Slide bài giảng thiết kế thuốc

Hóa dược bao gồm việc khám phá , phát minh , thiết kế , xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học , nghiên cứu sự chuyển hóa , giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân

Trang 1

Thành phốố Hốồ Chí

Minh

TS Thái Khắc Minh

Bộ Môn Hóa Dược

Rational Drug Design

https://sites.google.com/site/thaikhacminh/daihoc

www.facebook.com/thaikminh

thaikhacminh@gmail.comKen Thai (thaikminh)

Trang 2

Đ i h c Y D ạ ọ ược Thành phốố Hốồ Chí

MinhBan Giảng Huấn

PGS Lê Minh Trí - Chủ nhiệm Bộ Môn Hóa Dược

TS Huỳnh Thị Ngọc Phương – Phó chủ nhiệm BM Hóa Dược

Trang 3

Minh

Trang 4

Minh

Trang 5

Minh

Trang 6

Minh

Trang 7

Minh

Trang 8

Minh

(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Định nghĩa Hóa Dược

TS DS Thái Khắắc Minh

Trang 9

Hóa dược bao gồm việc khám phá , phát minh , thiết kế , xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học , nghiên cứu sự chuyển hóa , giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử , xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR).

(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Trang 10

Minh

Hóa dược là một ngành khoa học thể hiện cao sự kết hợp giữa hóa hữu cơ và sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học phân tử, toán thống kê và hóa lý

Một định nghĩa khác của Hóa dược là một ngành khoa học giao giữa hóa học

và dược học nghiên cứu các vấn đề thiết kế và phát triển dược phẩm Hóa dược bao gồm việc xác định, tổng hợp và phát triển các hóa chất mới phù hợp cho mục đích trị liệu Hóa dược cũng bao gồm cả việc nghiên cứu các thuốc đã sẵn có, các hoạt tính sinh học mới và các mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học (QSAR)

Chemistry based

disciplines

Organic Chemistry Life Sciences Medicinal Chemistry

Trang 11

Glossary – Pharmacology – Dược lý

Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về thuốc trên 2 lĩnh vực chính:

Dược lý cơ bản: nghiên cứu mối liên quan giữa thuốc và cơ thể, gồm có dược

động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics) và dược độc học (pharmacotoxicology)

Dược lý áp dụng hay dược lý lâm sàng (clinical pharmacology): nghiên cứu

cách vận dụng dược lý cơ bản trong điều trị, gồm có dược đồ (pharmacography)

và dược trị liệu (pharmacotherapeutics)

Dược động học (pharmacokinetic) Dược lực học (pharmacodynamic)

Dược lực học (pharmacodynamics) là

khoa học nghiên cứu các tác động sinh

hoá, sinh lý của thuốc lên cơ thể,

nghiên cứu cơ chế tác động của thuốc

và nghiên cứu mối liên quan giữa nồng

độ thuốc thuốc tới tác động dược lực

Dược động học (pharmacokinetics) là khoa

học nghiên cứu quá trình hấp thu của thuốc và số phận thuốc trong cơ thể bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ, nghĩa là phụ thuộc vào các đặc tính dược động học của thuốc

Trang 12

Minh

Thuốc là những hóa chất:

- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)

- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác dụng dược lý

Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ định  trở thành chất độc

Thuốc là gì?

Trang 13

Phân Loại Thuốc

1 Tác dụng dược lý:

Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau

 Giúp ích trong điều trị

Tuy nhiên có rất nhiều các mục tiêu tác động cũng như là cơ chế

khác nhau mà thuốc có thể mang lại hiệu quả mong muốn

 Không đáp ứng cho nghiên cứu hóa dược

tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hoàn toàn khác nhau và không có mối liên hệ nào về cấu trúc

Trang 14

2 Tác dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt:

Thuốc kích thích hay ức chế hệ cholinergic hay adrenergic, Thuốc kháng histamin

Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của tác nhân gây

dị ứng, gây viêm trong cơ thể là histamin

chuyên biệt hơn là cách phân loại thứ nhất

Nhưng không thể xác định được phần chung nhất giữa tất cả các thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác nhau để ức chế hoạt động của histamin

Trang 15

3 Cấu trúc hóa học:

Thuốc được phân loại bằng cách này thường có liên quan với nhau về khung cơ bản và thường có tác dụng dược lý giống nhau

Các thuốc thuộc nhóm penicillin đều chứa khung lactam và tác động lên vi khuẩn với cùng một cơ chế

ß-Cách phân loại này hữu ích trong hóa dược nhưng có thể đem lại sự nhầm lẫn

Sulfonamid: có cấu trúc tương tự nhau, phần lớn có tác dụng kháng khuẩn, nhưng một số được sử dụng

để điều trị bệnh đái tháo đường

Steroid: Tất cả các steroid đều có cấu trúc 4 vòng nhưng tác dụng sinh học của các steroid lại khác nhau tùy thuộc vào các nhóm thế trên khung cơ bản

Trang 16

Môn học này: Phân loại chính dựa theo tác dụng dược lý

(hóa trị liệu)

và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm thuốc: cấu trúc hóa học, điểm tác động và tác dụng lên các quá trình

chuyển hóa chuyên biệt

Trang 17

Minh

•Lựa chọn bệnh lý

•Lựa chọn mục tiêu của thuốc

•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học

thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc

đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR

•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)

•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn

•Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR)

•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý

Các bước trong tìm ra một thuốc mới

Trang 18

Minh

•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)

•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu

•Cải tiến các tính chất dược động lực học

•Đăng ký bằng phát minh (patent)

•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc

•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp

•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc

•Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra

thị trường là pha IV)

•Tiếp thị thuốc

Trang 19

Minh

Trang 20

• Bước khám phá (phát hiện)

Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound)

• Bước tối ưu hoá

Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc tính Nghiên cứu SAR.

• Bước phát triển

– Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn (công nghiệp)

– Thay đổi các tính chất dược động học và bào chế của hoạt chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc Có thể bao gồm tối ưu hoá các tính chất liên quan đến:

• Công thức hoá học

• Độ tan

• Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng

• Giảm đau tại vị trí tiêm.

Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược

và khám phá thuốc mới

Trang 21

Minh

COMPOUND DISCOVERY SAFETY TESTING PREPARE IND SUBMISSION CLINICAL DEVELOPMENT:

- Metabolism & Pharmacokinetics

Ongoing 3-4 Years

Ooms, F Curr Med Chem 2000, 7, 141-158

Trang 22

Minh

Drug Discovery Process

Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)

Trang 23

Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh

Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch

Thụ thể (receptor)

Trung gian thần kinh và hormon Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần

Trang 24

HN

C OH

O

H2N CHC CH OH O

CH3

H2N CHC

CH2OH O

CHCH3

CH3

H2N CHC CH OH O

CH3

CH2

CH3Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V)

Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M)

H2N CHC

CH2OH

O

H2N CHC

CH2OH O

OH

H2N CHC

CH2OH O

HN

Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)

H2N CHC

CH2OH O

CH2

CH2NH C

NH2

H2N CHC

CH2OH O

N NH

H2N CHC

CH2OH O

OH

H2N CHC

CH

OH O

OH

CH3

H2N CHC

CH2OH O

SH

H2N CHC

CH2OH O

C

NH2O

H2N CHC

CH2OH O

CH2C

NH2O

Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H) Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)

H2N CHC

CH2OH O

CH2S

CH3

Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q)

H2N CHC

CH2OH O

C O O

H2N CHC

CH2OH O

CH2C O O

Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)

Nhóm R không phân cực và no Nhóm R vòng thơm

Nhóm R phân cực và không tích điện

Nhóm R tích điện âm Nhóm R tích điện dươngAcid amin

Trang 25

MinhCấu trúc protein

Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các

chuỗi polypeptid

Trang 26

Minh

Locks and Keys

Trang 27

Minh

Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động?!

Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu

Mô hình QSAR, 3D QSAR,

Năng lượng tự do

Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu

ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI

Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có

(Thiết kế de novo, sàng lọc trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp )

TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD)

Cấu trúc không gian mục tiêu?

Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết, Phân tích gắn kết, mô hình hồi qui tuyến tính

Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học

Làm việc trên phân tử có tác động

Trang 28

Minh

Is Protein Structure Known?

PHARMACOPHORE-BASED APPROACHES STRUCTURE-BASED APPROACHES

QSAR or 3D QSAR model,

Hydration Free Energy…

Generate Working Model of Protein

SAR Qualitative SAR Pharmacophore Characterize Active Site (grid-based electrostatic potential…)

EVALUATE NEW STRUCTURES

Propose New Lead or Optimize Existing Lead

(De Novo Design, Database Search, Combinatorial Chemistry…)

GENERATE NEW LEAD STRUCTURES

Is Protein Structure Known?

Docking, Free Energy Perturbation, Hydration Free Energy, Regression Methods…

Synthesize/Test Best Candidates

Generate Working Models of Ligands

Overview of Rational Drug Design

Trang 29

MR = 25.0

d = 1.057

1825, Michael Faraday

"bicarburet of hydrogen", Fp 42°F = 5.5°C

1879, Adolf v Baeyer, Indigblau reaction

1882, Victor Meyer and Traugott Sandmeyer

Discovery of thiophene

Khám phá ngẫu nhiên Thiophen

Trang 30

Minh

Hoàn toàn giống nhau, tương tự hay phân hoá?

Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York

Trang 32

Minh

3D StructureThiết kế thuốc dựa vào ligand

Trang 33

Minh

Bề mặt dựa vào khả năng thân nước

hydrophobic H-bond Mild polar

Trang 34

Minh

Bề mặt dựa vào khả năng tích tĩnh điện

Trang 35

Minh

Contact preference: hydrophobic

Bề mặt tiếp xúc dựa vào khả năng kỵ nước (hydrophobic)

Trang 36

Minh

Contact preference: hydrogen bond

Bề mặt tiếp xúc dựa vào khả năng tạo liên kết hydro

Trang 37

Minh

Electrostatic map: hydrogen bond acceptor

Khả năng tích tĩnh điện: nhóm nhận liên kết hydro

Trang 38

Minh

Electrostatic map: hydrogen bond donnor

Khả năng tích tĩnh điện: nhóm cho liên kết hydro

Trang 39

Minh

Có giống nhau giữa những động vật?

Trang 40

Minh

Giống nhau về mặt phân loại

Trang 41

Minh

Giống nhau cho thợ săn

Trang 42

Minh

Giống nhau về mức độ nguy hiểm

Trang 43

Minh

Giống nhau về động vật ăn thịt và ăn thực vật

Trang 44

Minh

Giống nhau về hình dáng

Trang 45

Minh

Giống nhau để đi xem trong sở thú

Trang 46

Minh

Giống nhau về thiết kế

Trang 47

Minh

Giống nhau trong ẩm thực

?

Trang 48

Minh

Giống nhau trong chuyên chở

Trang 49

MinhKhả năng nhận diện và gắn kết với Theophyllin của RNA

N

O Me

O

Me

R

A theophyllin-binding aptamer binds

theophylline (R = H)

10,000-times better than caffeine (R = Me)

G R Zimmermann et al., Nat Struct Biol 4, 644-649 (1997)

 IMB Jena

Trang 50

Minh

The Similarity Principle in Drug Design Lead Optimization is an Evolutionary

Procedure

Medicinal chemists, all the time, used

the similarity of chemical compounds

to design new analogs of active leads Whenever they discovered compounds with improved activity, selectivity,

pharmacokinetics, etc., they used these

further improved properties However,

Trang 51

Minh

Substituents: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2

Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, t.-Butyl,

-OH, -SH, -NH 2 , -OMe, -N(Me) 2

Linkers: -CH 2 -, -NH-,

-COCH 2 -, -CONH-,

>C=O, >C=S, >C=NH, >C=NOH, >C=NOAlkyl

O H

H H

N NH N

N

,

O N

N H

O

Isosteric Replacement of Atoms and Groups

Trang 52

Minh

Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR

(i) Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon

Cấu hình lập thể

Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý:

Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR:

Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống

vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống

Trang 53

Minh

Thiết kế thuốc hợp lý

các chất kháng histamin H2

Trang 54

Basic guanidin  thioure trung tính

hoạt tính tăng 100 lần so với

N-guanylhistamin Rất ion hoá  không PO

Thiết kế thuốc hợp lý

các chất kháng histamin H2

Trang 55

Minh

-4-methyl ở vòng imidazol

 tăng hoạt tính

-Nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên

Hoạt tính tăng 10 lần so với

Burimamide và kém ion hóa

 Dùng được PO

Nhóm thiourea: TDP trên thần kinh,

bạch cầu  không dùng trên lâm sàng

Trang 56

Thay thế bằng các vòng khác

Hoạt tính gia tăng

Trang 57

N -aminosulfonil guanidin

Trang 58

Minh

Different Modes of Action of Chemically

Similar Molecules

N S

N

CH3C

N S

antagonist)

a, R = CH3, imipramine

b, R = H, desipramine (uptake blocker)

Trang 59

taste: bitter sweet

Trang 60

Minh

Percentage

of achiral drugs, single enantiomers and

racemates

Chiral and Achiral Drugs, 1983-2002

H Caner et al., Drug Discov today 9, 105-110 (2004)

Trang 61

(+)-Butaclamol

Biological Activities of Enantiomers

Trang 62

MinhDẫn xuất của benzimidazol

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5

Trang 63

= benatoprazole Mitsubishi Pharma

Eisai Co - Janssen-Cilag

1994 - Altana - NycomedAstra-Zeneca

2000 - Astra-Zeneca

1991

Trang 64

Trang 65

Minh

Sulphenamid vịng

hoạt tính(pKa=4)

Sự ức chế do tác động vào nhóm -SH của enzym.

Trang 66

Trang 68

Trang 69

Thường sử dụng phối hợp antifolat methotrexat

Chuyển hóa: Thioamid

Trang 70

Minh

• Mục tiêu:

Tìm kiếm và xây dựng mối quan hệ định luợng giữa

của thông số mô tả phân tử.

(Mối quan hệ toán học liên kết giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học ở trạng thái định lượng của một dãy dẫn chất Phương pháp có thể sử dụng trong QSAR bao gồm các dạng hồi qui tuyến tính và kỹ

thuật nhận điện mô hình)

Phương pháp thống kê

Thông số mô tả phân tử

MEP MLP Volume log P …

Hoạt tính sinh học

IC50

KiMICKhả năng thấm

…

QSAR (Ligand-Based)

y = f(x)

Định dạng
Số trang	113
Dung lượng	19,96 MB