SINH LÝ HỌC CẦM MÁU

Quá trình cầm máu được thực hiện qua các giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục máu đông và hình thành mô xơ để cầm máu vĩnh viễn.. Trong thời gian này sẽ diễn ra

1

SINH LÝ HỌC CẦM MÁU

Cầm máu là ngăn cản sự chảy máu Khi mạch máu bị tổn thương, quá trình cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú tại vùng tổn thương và được kiểm soát hết sức chặt chẽ Quá trình cầm máu được thực hiện qua các giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục máu đông và hình thành mô xơ để cầm máu vĩnh viễn

I CO MẠCH

Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch sẽ co lại làm hạn chế chảy máu ra khỏi thành mạch Mạch máu bị tổn thương càng nhiều thì mức độ co mạch càng mạnh Sự

co mạch tai chỗ có thể kéo dài nhiều phút hoặc thậm chí đến vài giờ Trong thời gian này sẽ diễn ra sự hình thành nút tiểu cầu và đông máu

Sự co mạch do các cơ chế sau:

- Phản xạ thần kinh do đau

- Sự co cơ thành mạch tại chỗ được khởi phát trực tiếp bởi thương tổn thành mạch

- Do các yếu tố thể dịch từ tổ chức thương tổn và tiểu cầu tiết ra (thromboxan A2, serotonin, endothelin, angiotensin II .)

Điều kiện để mạch co tốt là thành mạch phải vững chắc và có tính đàn hồi tốt

II SỰ HÌNH THÀNH NÚT TIỂU CẦU

1 Sinh lý tiểu cầu

Tiểu cầu là những tế bào máu được sinh ra trong tuỷ xương, thực chất nó chỉ là một mảnh tế bào vỡ ra từ tế bào nhân khổng lồ (hình 1) Sau khi được phóng thích từ tuỷ xương vào máu ngoại vi, chỉ có khoảng 60 - 75% tiểu cầu lưu thông trong máu, phần còn lại được

dự trữ ở lách Số lượng bình thường của tiểu cầu trong máu khoảng 150.000 - 350.000/mm3 Đời sống thay đổi từ vài ngày đến 2 tuần Mỗi ngày có khoảng 10% tiểu cầu chết và được tuỷ xương bổ sung liên tục

Tiểu cầu có kích thước khoảng 2 - 4 m, thể tích 5 - 7 m3, không có nhân nhưng bào tương có nhiều hạt

Có 2 loại hạt là:

- Hạt  chứa yếu tố PDGF (platelet derived growth factor) có tác dụng giúp chóng liền vết thương thành mạch Nó còn chứa các yếu tố von-Willebrand, fibrinogen, fibronectin có vai trò quan trọng trong quá trình kết dính và kết tụ tiểu cầu

2

Hình 1: Quá trình biệt hoá của tiểu cầu và các tế bào máu khác trong tủy xương

3

- Hạt đậm đặc chứa ADP, ATP, Ca2+, serotonin

Ngoài ra, bên trong tiểu cầu còn chứa các enzym để tổng hợp thromboxan A2, yếu tố

ổn định fibrin, lysosom và các kho dự trữ Ca2+

.Đặc biệt, trong tiểu cầu còn có các phân tử actin, myosin, thrombosthenin giúp nó co rút

Trên màng tiểu cầu có lớp glycoprotein tích điện âm rất mạnh giúp tiểu cầu không dính vào nội mạc bình thường Màng tiểu cầu cũng rất giàu phospholipid tham gia vào quá trình đông máu Ngoài ra, trên màng tiểu cầu còn có các loại glycoprotein Ib, IIb và IIIa có vai trò quan trọng trong sự kết dính và kết tụ của tiểu cầu

2 Hình thành nút tiểu cầu

Diễn ra theo các giai đoạn như sau:

2.1 Kết dính tiểu cầu

Bình thường, tiểu cầu lưu thông trong lòng mạch và không bám dính vào tế bào nội mạc Nhưng khi thành mạch bị tổn thương, lớp collagen nằm bên dưới tế bào nội mạc mạch máu được lộ ra Tiểu cầu sẽ đến kết dính vào lớp collagen này Yếu tố von-Willebrand và glycoprotein Ib đóng vai trò quan trọng trong sự kết dính này

2.2 Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động

Sau khi kết dính với collagen, tiểu cầu sẽ được hoạt hoá Nó phình to ra, thò các chân giả và giải phóng một lượng lớn ADP, thromboxan A2 , serotonin (hình 2)

Hình 2: Hiện tượng giải phóng của tiểu cầu

2.3 Kết tụ tiểu cầu

ADP và thromboxan A2 vừa được giải phóng ra sẽ hoạt hoá các tiểu cầu ở gần và làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi là kết tụ tiểu cầu Rồi lớp tiểu cầu đến sau này lại

4

giải phóng các chất hoạt động làm hoạt hoá và dính thêm lớp tiểu cầu khác Cứ như vậy, các lớp tiểu cầu kế tiếp nhau dính vào tổn thương càng lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu (hình 3)

Tuy nhiên, nút tiểu cầu là một nút cầm máu lỏng lẻo, nó chỉ hiệu quả đối với các thương tổn nhỏ của thành mạch Nếu tổn thương mạch máu lớn hơn, cần phải có cục máu đông phối hợp để cầm máu

Hình 3: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu

Quá trình kết tụ tiểu cầu có vai trò quan trọng của các glycoprotein IIb, IIIa và các yếu

tố fibrinogen, fibronectin

III QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

Bình thường, máu trong lòng mạch luôn ở dạng lỏng Tuy nhiên, khi mạch máu bị tổn thương hoặc máu chảy ra khỏi cơ thể, máu sẽ chuyển sang dạng đặc Quá trình máu chuyển

từ dạng lỏng sang dạng đặc được gọi là quá trình đông máu Quá trình này cần có sự tham gia của các yếu tố đông máu

Các yếu tố đông máu kinh điển được ký hiệu theo thứ tự bằng chữ số La Mã như sau:

Yếu tố I : Fibrinogen

Yếu tố II : Prothrombin

Yếu tố III : Thromboplastin tổ chức

Yếu tố IV : Ca2+

Yếu tố V : Proaccelerin

5

Yếu tố VII : Proconvertin

Yếu tố VIII : Yếu tố chống chảy máu A

Yếu tố IX : Yếu tố chống chảy máu B (yếu tố Christmas)

Yếu tố X : Yếu tố Stuart

Yếu tố XI : Tiền thromboplastin huyết tương (yếu tố chống chảy máu C)

Yếu tố XII : Yếu tố Hageman

Yếu tố XIII : Yếu tố ổn định fibrin

Ngoài ra, còn có một số yếu tố khác như prekallikrein, kininogen cao phân tử và một số yếu tố được giải phóng từ tiểu cầu

1 Các giai đoạn của quá trình đông máu

Quá trình đông máu là một chuỗi các phản ứng xảy ra liên tiếp theo kiểu bậc thang mà sản phẩm của phản ứng trước là chất xúc tác cho phản ứng sau

Đông máu được chia thành 3 giai đoạn như sau:

1.1 Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase

Prothrombinase được hình thành theo 2 con đường: ngoại sinh và nội sinh

1.1.1 Con đường ngoại sinh

Con đường này được khởi phát bởi yếu tố III (là thromboplastin tổ chức, thành phần gồm có phospholipid và lipoprotein) được giải phóng từ bề mặt các tế bào tổ chức tổn thương ngoài thành mạch Yếu tố III sẽ hoạt hoá yếu tố VII Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa: activate) cùng với thromboplastin tổ chức và Ca2+ hoạt hoá tiếp yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu) và yếu tố Va cùng với sự có mặt Ca2+

tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 1)

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinh xảy ra rất nhanh, khoảng 15 giây

6

Tổ chức tổn thương

THROMBOPLASTIN TỔ CHỨC

(lipoprotein + phospholipid)

VII VIIa

Ca 2+ X Xa

Va V

Ca 2+ Ca 2+ Thrombin

PHỨC HỢP PROTHROMBINASE

Sơ đồ 1: Thành lập phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinh 1.1.2 Con đường nội sinh

Con đường này được khởi phát khi bản thân máu bị tổn thương hoặc máu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ ra do tế bào nội mạc tổn thương) Điều này dẫn đến sự hoạt hoá yếu

tố XII và tiểu cầu hoạt hóa giải phóng phospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa sẽ hoạt hoá yếu tố

XI, phản ứng này cần có kininogen và kallikrein Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố VIIa trong con đường ngoại sinh cũng tham gia hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXa cùng với yếu tố VIIIa (được hoạt hoá bởi thrombin) và phospholipid tiểu cầu sẽ hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu) và yếu tố Va cùng sự có mặt

Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 2)

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh xảy ra chậm hơn, khoảng 1 - 6 phút

1.2 Giai đoạn thành lập thrombin

Sau khi hình thành, prothrombinase sẽ cùng với một lượng lớn Ca2+

chuyển prothrombin thành thrombin chỉ sau vài giây Tiểu cầu cũng đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển prothrombin thành thrombin

Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa là một enzym phân giải protein thực sự,

nó chuyển prothrombin thành thrombin Một khi thrombin được hình thành, nó sẽ hoạt hoá yếu tố V và yếu tố VIII Hai yếu tố này càng thúc đẩy tác dụng của yếu tố Xa tạo nên sự điều hoà ngược dương tính

Thrombin cũng là một enzym phân giải protein, nó cũng có thể tác động lên chính prothrombin để tăng tạo thrombin Ngoài ra, nó còn thúc đẩy quá trình hoạt hoá các yếu tố

IX, X, XI, XII và sự kết tụ tiểu cầu

Như vậy, một khi thrombin đã hình thành, nó sẽ khởi phát quá trình điều hoà ngược dương tính làm nhiều thrombin được tạo ra hơn nữa và quá trình đông máu tiếp tục phát triển rất mạnh cho đến khi có một cơ chế ngăn chặn lại

7

MÁU TỔN THƯƠNG HOẶC TIẾP XÚC COLLAGEN

XII XIIa

Kininogen, Kallikrein

XI XIa

VIIa Ca 2+

IX IXa

VIII

Thrombin

VIIIa Ca 2+

X Xa

Phospholipid tiểu cầu Ca 2+

V Va

Thrombin

PHỨC HỢP PROTHROMBINASE

Sơ đồ 2: Thành lập phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh

1.3 Giai đoạn thành lập fibrin và cục máu đông

Thrombin vừa hình thành sẽ cùng với Ca2+

nhanh chóng chuyển fibrinogen thành các phân tử fibrin đơn phân Các fibrin đơn phân này nối với nhau tạo thành các sợi fibrin để từ

đó hình thành mạng lưới của cục máu đông Lúc đầu, các cầu nối giữa các fibrin là cầu nối hydro lỏng lẻo nên cục máu đông yếu, dễ tan rã Sau vài phút, nhờ sự có mặt của yếu tố ổn định fibrin, các cầu nối đồng hoá trị thay thế cầu nối hydro, đồng thời có thêm các dây nối chéo giữa các sợi fibrin kế cận tạo nên mạng lưới fibrin bền vững Mạng lưới này giam giữ các hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông

Sau khi hình thành được khoảng 20 - 60 phút, cục máu đông sẽ co lại và tiết ra một chất dịch gọi là huyết thanh

Tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đông đóng vai trò quan trọng trong việc co cục máu này nhờ vào các protein co rút như thrombosthenin, actin và myosin Các tiểu cầu này còn tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cường các cầu nối giữa các sợi fibrin kế cận Ngoài ra, sự co cục máu này còn được thúc đẩy bởi thrombin và Ca2+

được tiết ra từ các kho dự trữ trong tiểu cầu Cuối cùng, cục máu đông trở thành một khối nhỏ và đặc hơn

IV GIAI ĐOẠN TAN CỤC MÁU ĐÔNG - HÌNH THÀNH MÔ XƠ

Sau khi cục máu đông hình thành, quá trình sau đó sẽ diễn tiến theo 2 cách sau:

8

1 Tổ chức sẹo hình thành ngay trong cục máu đông

Các cục máu đông hình thành tại vết thương nhỏ của thành mạch sẽ bị xâm lấn bởi các nguyên bào xơ, hình thành nên tổ chức liên kết giúp liền sẹo vết thương để cầm máu vĩnh viễn

2 Tan cục máu đông

Các cục máu đông lớn hơn sẽ bị tan ra dưới tác dụng của hệ thống tan máu, sau đó tổ chức sẹo mới hình thành Quá trình tan máu liên quan đến yếu tố plasminogen

Plasminogen là một yếu tố tan máu chưa hoạt động có mặt trong huyết tương, do gan sản xuất, có trọng lượng phân tử khoảng 92.000

Hiện tượng tan cục máu đông diễn ra như sau: khi cục máu đông hình thành, plasminogen cũng bị giam giữ bên trong nó Dưới tác dụng của yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t-PA), plasminogen sẽ chuyển thành plasmin có tác dụng tiêu protein Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một số yếu tố đông máu khác (I, II, V, VIII, XII) và làm cục máu đông tan ra Yếu tố t-PA được tổ chức tổn thương hoặc tế bào nội mạc tiết ra khoảng 1 ngày (hoặc muộn hơn) sau khi cục máu đông hình thành Ngoài ra, thrombin và yếu tố XIIa cũng đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hoá plasminogen thành plasmin

V ĐIỀU HÒA QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

1 Điều hòa khi bình thường

Bình thường, sự đông máu trong lòng mạch không xảy ra là nhờ:

- Máu luôn luôn lưu thông trong hệ thống tuần hoàn

- Sự trơn láng của nội mạc

- Lớp glycocalyx, một chất mucopolysaccharide có ở mặt trong nội mạc, có tác dụng đẩy các yếu tố đông máu và tiểu cầu bám vào nội mạc

- Không có các yếu tố khởi phát đông máu

Quá trình đông máu sẽ xảy ra trong các trường hợp bệnh lý sau đây:

- Nội mạc bị tổn thương, mất sự trơn láng

- Sự lưu thông của máu trong hệ thống tuần hoàn bị trở ngại

- Xuất hiện các yếu tố khởi phát đông máu

2 Điều hòa khi đông máu xảy ra

Đông máu là một cơ chế tự bảo vệ của cơ thể Tuy nhiên, một khi đã phát động thì đông máu có nguy cơ lan rộng và sẽ trở nên nguy hiểm Vì vậy, bên cạnh cơ chế đông máu, trong cơ thể còn có cơ chế chống đông để hạn chế quá trình đông máu lan rộng Cơ chế điều hòa này thông qua việc khống chế các chất đông máu đã được hoạt hóa bằng cách hòa loãng chúng trong tuần hoàn rồi bất hoạt chúng bằng những chất ức chế trong huyết tương hay trong tế bào Các chất ức chế này là các protein và đa số do gan sản xuất

2.1 Fibrin

9

Sau khi hình thành, fibrin sẽ hấp thụ một phần thrombin

2.2 Antithrombin III

Antithrombin III bất hoạt được nhiều yếu tố đông máu: thrombin, IXa, Xa, XIa, XIIa

do tạo với các chất này một phúc hợp làm mất tác dụng của chúng Tác dụng của antithrombin III tăng lên vài ngàn lần khi có mặt của heparin

2.3 Heparin

Bản thân heparin không có tác dụng chống đông hoặc chỉ có rất ít, nhưng khi kết hợp với antithrombin III nó sẽ làm tăng tác dụng chống thrombin của antithrombin III lên vài ngàn lần

2.4 Protein C

Bình thường lưu hành trong máu dưới dạng tiền chất không hoạt động Nhưng khi thrombin xuất hiện trong máu, protein C sẽ được hoạt hóa và bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa

2.5 Protein S

Phối hợp với protein C để bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa

2.6 Thrombomodulin

Do tế bào nội mô sản xuất, có tác dụng hoạt hoá protein C với sự hỗ trợ của thrombin, gián tiếp bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa

2.7 2 -macroglobulin

2-macroglobulin ức chế tác dụng của thrombin và kallikrein

VI MỘT SỐ RỐI LOẠN CẦM MÁU - ĐÔNG MÁU

1 Suy giảm quá trình cầm máu

1.1 Bất thường về thành mạch

- Tổn thương thành mạch do miễn dịch

- Tổn thương thành mạch do nhiễm trùng

- Thiếu vitamin C

1.2 Do bất thường về tiểu cầu

- Giảm số lượng tiểu cầu

- Giảm chất lượng tiểu cầu: hội chứng Bernard-Soulier, bệnh Glanzmann

- Bệnh von-Willebrand

1.3 Do thiếu các yếu tố đông máu

1.3.1 Thiếu vitamin K

10

Vitamin K rất cần cho sự tổng hợp các yếu tố đông máu II, VII, IX, X tại gan Một nguyên nhân thường gặp của thiếu vitamin K là do tắc mật

1.3.2 Bệnh Hemophilia (bệnh ưa chảy máu)

Do thiếu các yếu tố đông máu VIII hoặc IX Bệnh nhân bị xuất huyết sau chấn thương, có khi là chấn thương rất nhẹ không nhận biết được

1.3.3 Thiếu các yếu tố đông máu vì tiêu thụ quá mức do đông máu rải rác trong lòng mạch

Do sự hiện diện của các mô chết hoặc tổn thương trong cơ thể, hoặc có thể gặp trong sốc nhiễm khuẩn (do vi khuẩn hoặc nội độc tố của nó) Đặc trưng của bệnh là triệu chứng chảy máu do các yếu tố đông máu đã bị sử dụng trong quá trình đông máu rải rác, không còn đủ để duy trì cầm máu

2 Huyết khối

Thường gặp trong xơ mỡ mạch máu, nhiễm trùng, chấn thương hoặc máu chảy chậm Huyết khối có thể gây thuyên tắc mạch

VII MỘT SỐ XÉT NGHIỆM THĂM DÒ CHỨC NĂNG CẦM MÁU - ĐÔNG MÁU

1 Thăm dò chức năng thành mạch và tiểu cầu

1.1 Đo sức bền mao mạch

Sức bền mao mạch được biểu thị bằng số nốt xuất huyết xuất hiện ở một số vùng da nhất định sau một thời gian làm giảm áp bên ngoài mao mạch hoặc làm tăng áp bên trong mao mạch Có 2 phương pháp đo sức bền mao mạch:

1.1.1 Phương pháp tăng áp bên trong mao mạch

Quấn dải cao su bao quanh cánh tay bệnh nhân như khi đo huyết áp Đo huyết áp bệnh nhân, duy trì áp lực bằng trung bình cộng giữa huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trong vòng 5 phút Sau đó, tháo hơi nhanh và đếm số nốt xuất huyết ở vùng da nếp gấp khuỷu tay cho đến 5 phút sau khi tháo Nếu có trên 7 nốt xuất huyết là sức bền mao mạch giảm, xét nghiệm (+), mức độ có thể chia từ (+) cho đến (++++) Phương pháp này thường được sử dụng trong lâm sàng vì dễ thực hiện

1.1.2 Phương pháp giảm áp bên ngoài mao mạch

Dùng máy đo Lavollay gây giảm áp (- 30 cm H2O) ở da vùng dưới xương đòn hoặc mặt trước cẳng tay trong vòng 1 phút Bình thường, không bao giờ xuất hiện quá 5 nốt xuất huyết bên trong diện tích bầu giác Nếu có quá nhiều nốt xuất huyết, phải làm lại xét nghiệm ở chỗ khác bên cạnh chỗ cũ và mỗi lần như vậy, mức độ giảm áp được bớt đi 5 cm

H2O Tiếp tục như vậy cho đến khi chỉ làm xuất hiện nhiều nhất 5 nốt xuất huyết, nếu trị số giảm áp tương ứng lúc này  - 15 cm H2O là giảm sức bền mao mạch

1.2 Định thời gian máu chảy

Thời gian máu chảy là thời gian từ khi máu chảy ra khỏi thành mạch cho đến khi máu ngừng chảy Có nhiều phương pháp định thời gian máu chảy

1.2.1 Phương pháp Duke