Chương 13 di truyền học ung thư

UNG THƯTĂNG NGUY CƠ MẮC UNG THƯ CÓ TÍNH GIA ĐÌNH Đột biến sẽ là bước đầu tiên trong các bước của quá trình sinh ung thư Phát hiện và can thiệp sớm... VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ MÔI TRƯỜNGYếu tố

DI TRUYỀN HỌC UNG THƯ

PGS TS Nguyễn Viết

Nhân

DI TRUYỀ

N

 NGUYÊN NHÂN

YẾU TỐ

MÔI TRƯỜÌNG

Sự phát triển không kiểm soát của tế bào

ÁC TÍNH

LÀNH TÍNH

 Xâm lấn vào các

mô lân cận

 Di căn

?

U HẢCH LAÌNH TÊNH

U VỤ ẠC TÊNH

UNG THƯ PHỔI

Biệt hóa

Chết

Tế bào phát triển

Tái tạo

Bất Thường

Di Truyền Của Hệ Thống Điều Hoà Tế Bào

Tế bào sinh dục

Tế bào

sinh

dưỡng

Di truyền cho thế hệ sau

Tác nhân gây đột biến

UNG THƯ

TẾ BÀO MẤÚT KHẢ NĂNG KIỂM SOÁT

KHÔNG CÓ TÍNH

GIA ĐÌNH

UNG THƯ

TĂNG NGUY CƠ MẮC UNG THƯ

CÓ TÍNH GIA

ĐÌNH

Đột biến sẽ là bước đầu tiên trong các bước của quá trình sinh ung thư

Phát hiện và can thiệp

sớm

VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ MÔI TRƯỜNG

Yếu tố môi

trường ĐỘT BIẾN GENE

UNG THƯ

Rối loạn hoạt động điều hoà sự phát triển của tế bào

Tấn số đột

biếnHậu quả đột

biến

p53 (protein 53 ; tumor protein 53):

•Một yếu tố phiên mã do gene TP53 mã hóa

•P53 điều hòa chu kỳ tế bào, đóng vai trò như một chất ức chế sinh ung thư.

 CÁC GENE UNG THƯ

Quá trình điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào

> 100 gene

KHỐI U

Quần thể tế bào đang phát triển bình

thườngTích tụ các đột

biến ở các gene

CÁC NHÓM GENE UNG THƯ CHÍNH

Các gene ức chế sinh ung thư: bình thường ức chế sự sinh sản tế bào

Các gene gây ung thư: hoạt hóa sự sinh sản tế bào

Các gene tham gia vào quá trình sửa chữa DNA

Các gene ung thư

Gene sinh ung thư

= Kẹt chân ga

Bắt cặp sai trong nhân đôi DNA

= Thợ máy tồi

Gene ức chế sinh ung thư

= Hỏng phanh

GIẢ THUYẾT TWO- HIT “ ”

Cú “hit” thứ hai (khối u)

GIẢ THUYẾT "TWO-HIT" A.G Knudson (1971)

Ung thư nguyên bào võng mạc (retinoblastoma)

Không làm tăng nguy

cơ cho con cái

Chỉ có một mắt bị ảnh hưởng

Dạng di truyền Dạng tản phát

(không di truyền)

Ung thỉ nguyãn baìo voỵng

mảc

Ung thỉ nguyãn baìo voỵng

mảc

Ít nhất phải có hai đột biến

ĐỘT BIẾN THỨ

NHẤT ĐỘT BIẾN THỨ HAI

Thay đổi gene gây ung thư

võng mạc

Đột biến ở tế bào sinh

dụcGene đột biến có mặt

trong tất cả các tế bào

của con nhận allele đột

biến

Đột biến ở tế bào

somaGene đột biến có mặt

trong tất cả các tế bào

con của tế bào đột

biến

Một sự cố di truyền không đặc hiệu

Xảy ra trên một tế bào trước đó đã bị biến đổi trên gene gây ung thư võng mạc

Adapted from Fearon ER Cell 61:759, 1990

Normal

epithelium

proliferative epithelium

Hyper-Early adenoma

Late adenoma Carcinoma Metastasis

Loss of

SMAD4(18q)

Tumor supressor

gene

Loss of

TP53 (17p)

Tumor supressor

gene

Other alterations

mediate adenoma

Mất gene

SMAD4 (18q) Gene ức chế sinh ung thư

Mất gene

TP53 (17p) Gene ức chế sinh ung thư

Các thay đổi khác

Biểu mơ

bình

thường

Tăng sinh biểu mơ

U tuyến giai đoạn sớm

U tuyến giai đoạn muộn

Ung thư Di căn

U tuyến giai doạn trung gian

QUẠ TRÇNH SINH UNG TH MULTI-STEPƯ “ ”

Đa polyp tuyến cĩ tính gia đình (FAP: Familial Adenomatous Polyposis(FAP)

ĐA POLYP TUYẾN CÓ TÍNH GIA ĐÌNH

Familial Adenomatous Polyposis(FAP)

 > 1% ung thư đại trực tràng

 Phát triển ưu thế phía bên trái với hàng trăm polyp

 100% có nguy cơ trở thành ung thư

 Cắt đại tràng dự phòng

Các đột biến trên gen APC (adenomatous polyposis coli) ở 5q21

Các đột biến ở các gen K ras, DCC, p53`

ĐA POLYP TUYẾN CÓ TÍNH GIA ĐÌNH (FAP)

á

Gene ức chế sinh ung thư (Tumor suppressor genes)Ức chế sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào

Các gene bị đột biến kiểu mất chức năng (loss of function mutation) làm mất khả năng điều hòa chu

kỳ tế bàoĐỘT BIẾN LẶN

Hầu hết các đột biến xảy ra ở các tế bào

dòng sinh dục

Gây ra những hội chứng ung thư di truyền

Gắn với phức hợp phiên mã

E2F và làm ngừng tế bào

trước khi vào pha S đóng vai trò

của một cái hãm “ ”

Phức hợp cyclin D-CDK4: bất hoạt pRb bằng cách phosphoryl hóa làm giải phóng phức hợp E2F và cho phép tế bào thực hiện việc tổng hợp DNA để chuẩn bị cho việc nguyên phân

Các gene ức chế sinh ung thư

Gene bình thường

( ngừa ung thư)

Đột biến thứ nhất

(cơ địa nhạy cảm)

Đột biến thứ hai hoặc mất đoạn

(gây ung thư)

Gene sinh ung thư (Oncogenes)

Gene tiền ung thư (proto-oncogene)

(1) yếu tố tăng trưởng ; (2) receptor của yếu tố tăng trưởng (3) các phân tử dẫn truyền tín hiệu; (4) yếu tố phiên mã ở

nhân

Gene sinh ung thư

Đột biến

Sản phẩm Hiện tượng chuyển dạng tế bào

(transform)

RECEPTOR (thụ thể)

1 VỊ TRÍ CỦA RECEPTOR ?

2 VAI TRÒ CỦA RECEPTOR ?

3 TÍNH ĐẶC HIỆU CỦA CÁC RECEPTOR ?

CÁC TÍN HIỆU NGO I BÀO VÀ NỘI BÀO Ạ

Cách thức tác động của tín hiệu ngoại bào

1 tín hiệu ngoại bào; 2: tín hiệu thứ nhất; 3: receptor trên màng; 4: thay đổi cấu hình receptor; 5: tín hiệu nội bào; 6: tín hiệu thứ hai; 7: khuếch đại tác động của tín hiệu ngoại bào; 8: thay đổi thuộc tính của tế

bào

TÍN HIỆU NỘI BÀO

Tín hiệu thứ hai

Phosphoryl hoá protein đặc hiệu

Protein kinase

Đáp ứng sinh lý tế

bào

Gene sinh ung thưKiểu đột biến tăng chức năng (gain of

function)

Đột biến trội

Chỉ cần một gene đột biến KHỐI U

 Đột biến hiếm

 Thường xảy ra ở tế bào sinh dưỡng gây các dạng ung thư tản phát

Các gene sinh ung thư

Các gene bình thường (điều chỉnh sự phát triển của tế bào)

Đột biến thứ nhất (làm gia tăng sự phân chia tế bào)

Chỉ 1 đột biến là đủ để gây ung thư

Gene sửa chữa DNA

Đảm bảo sao chép DNA

chính xác

Đột biến gene sửa chữa DNA

Mất ổn định của bộ gene trong các tế bào sinh

dưỡng

Rối loạn quá trình điều hòa hoạt động của tế bào

KHỐI UGia tăng tỷ lệ của nhiều loại ung

thư

Các hội chứng ung thư có tính di truyền ung thư vú gia đình và ung thư đại trực tràng không do polyp v.v

Sửa chữa lỗi bổ sung sai trên DNA

DNA không được sửa chữa gây

SỰ TỬ VONG CỦA CÁC TẾ BÀO UNG THƯ

Hoạt hóa gene mã hoá cho

enzyme telomerase

chế

NHẬN DẠNG CÁC GENE GÂY UNG THƯ DI TRUYỀN

Đột biến gene ức chế sinh ung thư

biểu hiện theo kiểu lặn

Phân tích sự liên kết

với các marker đa hình

Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể

Khó phát hiện

Lập bản đồ của gene ung thư

H Ã ÚT