Bài giảng Di truyền học ung thư pot

Bất Thường Di Truyền Của Hệ Thống Điều Hoà Tế Bào Tế bào sinh dục Tế bào sinh dưỡng Di truyền cho thế hệ Tác nhân gây đột biến... KHỐI UQuần thể tế bào đang phát triển bình thường Tíc

DI TRUYỀN HỌC UNG THƯ

CÁC TYPE UNG THƯ CHÍNH

1 K biểu mô: carcinoma

2 K mô liên kết: sarcoma

3 K mô lympho: lymphoma

4 K của cơ quan tạo máu: leukemia

5 K của tế bào thần kinh đệm: glioma

CÁC TYPE UNG THƯ CHÍNH

1 K biểu mô: carcinoma

2 K mô liên kết: sarcoma

3 K mô lympho: lymphoma

4 K của cơ quan tạo máu: leukemia

5 K của tế bào thần kinh đệm: glioma

U HẠCH LÀNH TÍNH

U VÚ ÁC TÍNH

UNG THƯ PHỔI

Bất Thường

Di Truyền Của Hệ Thống Điều Hoà Tế Bào

Tế bào sinh dục

Tế bào sinh

dưỡng

Di truyền cho thế hệ

Tác nhân gây đột

biến

UNG THƯ

TẾ BÀO MẤÚT KHẢ NĂNG KIỂM SOÁT

KHÔNG CÓ TÍNH GIA ĐÌNH

Phát hiện và can thiệp sớm

VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ MÔI TRƯỜNG

Yếu tố môi trường ĐỘT BIẾN

GENE

UNG THƯ

Rối loạn hoạt động điều hoà sự phát triển của tế bào

Tấn số đột biến

Hậu quả đột biến

Yếu tố môi trường

Thúc đẩy

sự phát triển của các

tế bào đã bị biến đổi về di truyền

UNG THƯ

 CÁC GENE UNG THƯ

Quá trình điều hòa tăng trưởng

và biệt hóa tế bào

> 100 gene

KHỐI U

Quần thể tế bào đang phát triển bình thường

Tích tụ các đột biến ở các

gene điều hòa

Một tế bào ung thư

Tiếp tục phân chia

Không đáp ứng với tín hiệu biệt hóa

GIẢ THUYẾT “TWO- HIT”

Cú “hit” thứ hai (khối u)

GIẢ THUYẾT "TWO-HIT" A.G Knudson (1971)

Ung thư nguyên bào võng mạc (retinoblastoma)

Không làm tăng nguy cơ cho con cái

Chỉ có một mắt bị ảnh hưởng

Dạng di truyền Dạng tản phát

(không di truyền)

Ung thư nguyên bào võng mạc

Ung thư nguyên bào võng mạc

Ít nhất phải có hai đột biếnĐỘT BIẾN THỨ NHẤT ĐỘT BIẾN THỨ HAI

Thay đổi gene gây ung thư

võng mạc

Đột biến ở tế bào sinh dục

Gene đột biến có mặt trong tất

cả các tế bào của con nhận

Xảy ra trên một tế bào trước đó

đã bị biến đổi trên gene gây ung thư võng mạc

QUÁ TRÌNH SINH UNG THƯ “MULTI-STEP”

(vd: ung thư đại tràng)

á

Hình ảnh

nội soi ung thư đại tràng

Adapted from Fearon ER Cell 61:759, 1990

Normal

epithelium

proliferative epithelium

Hyper-Early adenoma adenoma Carcinoma Metastasis Late

Loss of

SMAD4(18q)

Tumor supressor

gene

Loss of

TP53 (17p)

Tumor supressor

gene

Other alterations

mediate adenoma

U tuyến giai đoạn sớm

U tuyến giai đoạn muộn Ung thư Di căn

U tuyến giai doạn trung gian

CÁC NHÓM GENE UNG THƯ CHÍNH

Các gene ức chế sinh ung thư: bình thường ức chế sự sinh sản tế bào

Các gene gây ung thư: hoạt hóa sự sinh sản tế bào Các gene tham gia vào quá trình sửa chữa DNA

Gene ức chế sinh ung thư (Tumor suppressor genes)

Ức chế sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào

Các gene bị đột biến kiểu mất chức năng (loss of function mutation) làm mất khả năng điều hòa chu kỳ tế bào

ĐỘT BIẾN LẶN

Hầu hết các đột biến xảy ra ở các tế bào dòng sinh dục

Gây ra những hội chứng ung thư di truyền

Gắn với phức hợp phiên mã E2F và làm

ngừng tế bào trước khi vào pha S đóng

vai trò của một cái “hãm”

Phức hợp cyclin CDK4: bất hoạt pRb bằng cách phosphoryl hóa làm giải phóng phức hợp E2F và cho phép tế bào thực hiện việc tổng hợp DNA để chuẩn bị cho việc nguyên phân

D-p53 tác động thông qua

p21 làm ngừng chu kỳ tế

bào hoặc gây nên sự chết

của tế bào theo chương

trình (apop-tosis) khi đáp

ứng với thương tổn của

DNA.

Các yếu tố ức chế CDK: Vd: p16,ì p21… đóng vai trò của những bộ phận hãm khác trong chu kỳ sinh sản tế bào

Các gene ức chế sinh ung thư

Gene bình thường

( ngừa ung thư)

Đột biến thứ nhất

(cơ địa nhạy cảm)

Đột biến thứ hai hoặc mất đoạn

(gây ung thư)

Gene sinh ung thư (Oncogenes)

Gene tiền ung thư (proto-oncogene)

(1) yếu tố tăng trưởng ; (2) receptor của yếu tố tăng trưởng (3) các phân tử dẫn truyền tín hiệu; (4) yếu tố phiên mã ở nhân

Gene sinh ung thư

Đột biến

Sản phẩm Hiện tượng chuyển dạng tế bào (transform)

Gene sinh ung thư

Kiểu đột biến tăng chức năng (gain of function)

Đột biến trội

Chỉ cần một gene đột biến

KHỐI U

 Đột biến hiếm

 Thường xảy ra ở tế bào sinh

dưỡng gây các dạng ung thư tản phát

Các gene sinh ung thư

Các gene bình thường

(điều chỉnh sự phát triển của tế

bào)

Đột biến thứ nhất

(làm gia tăng sự phân chia tế bào)

Chỉ 1 đột biến là đủ để gây ung thư

Gene sửa chữa DNA Đảm bảo sao chép DNA chính xác

Đột biến gene sửa chữa DNA

Mất ổn định của bộ gene trong các tế bào sinh dưỡng.

Rối loạn quá trình điều hòa hoạt động của tế bào.

KHỐI U

Gia tăng tỷ lệ của nhiều loại ung thư

Các hội chứng ung thư có tính di truyền ung thư vú gia đình và ung thư đại trực tràng không do polyp v.v

Sửa chữa lỗi bổ sung sai trên DNA

DNA không được sửa chữa

SỰ TỬ VONG CỦA CÁC TẾ BÀO UNG THƯ

Hoạt hóa gene

mã hoá cho enzyme

NHẬN DẠNG CÁC GENE GÂY UNG THƯ DI TRUYỀN

Đột biến gene ức chế sinh ung thư biểu hiện

theo kiểu lặn

Phân tích sự liên kết với các

marker đa hình

Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể

Khó phát hiện

Lập bản đồ của gene ung thư

Thư Giãn

Loại bệnh nào dưới đây gây ra do hư hỏng hệ thống sửa chữa DNA?

A Bệnh u xơ thần kinh type I (neurofibromatosis type I)

B Ung thư nguyên bào võng mạc (retinoblastoma)

C Bệnh khô da nhiễm sắc tố ( xeroderma

Các đột biến xảy ra ở các gene ức chế sinh ung

thư

A Gây ra tình trạng mất chức năng sản phẩm

của gene

B Được thấy ở cả trường hợp ung thư tản phát

và dạng ung thư có tính gia đình

C Thường có biểu hiện lặn ở mức tế bào

D Ung thư nguyên bào võng mạc thuộc dạng này

E Tất cả các dữ kiện trên đều đúng

HẾT