Chương 5 đột biến đơn gene NST thường

MỤC TIÊUHiểu được đặc điểm di truyền của các gene đột biến trên NST thường và các yếu tố ảnh hưởng... Người mang gene bệnh ở trạng thái dị hợp kết hôn với người bình thường sẽ truyền bện

ĐỘT BIẾN ĐƠN GENE

TRÊN NST THƯỜNG

PGS TS Nguyễn Viết

Nhân

MỤC TIÊU

Hiểu được đặc điểm di truyền của các gene đột biến trên NST thường và các yếu tố ảnh hưởng

 PHẢ HỆ (PEDIGREE)

Tần số bệnh di truyền gen trội trên NST thường

HÔN NHÂN PHỔ BIẾN

Aa x aa

1 Cả hai giới đều có tỷ lệ mắc xấp xỉ

2 Không có sự gián đoạn giữa các thế hệ; kiểu truyền dọc

3 Người mang gene bệnh ở trạng thái dị hợp kết hôn với người bình thường sẽ truyền bệnh cho khoảng một nửa số con của họ

4 Nếu bố mẹ không mắc bệnh thì con của họ sẽ không có ai mắc bệnh trừ khi xuất hiện đột biến mới

ĐẶC ĐIỂM

NGUY CƠ TÁI PHÁT (recurrence risk)

Nếu họ chưa có con

Nguy cơ xảy ra

Câu hỏi thường gặp của bố mẹ:

Khả năng mắc bệnh của con họ trong tương

lai ?

Nếu họ đã có một

hoặc hai đứa con

Tăng cholesterol máu có tính gia đình Familial hypercholesterolemia (FH)

Đột biến gen LDLR Di truyền kiểu trội NST thường, gen nằm trên nhánh ngắn của

•Giải thích cho khoảng <5% bệnh nhân tăng cholesterol máu

tử(Arcus senilis)

Các cục gân ở bàn tay, khuỷu tay, đầu gối, mắt cá, bàn chân, đặt biệt ở gân

gót Achilles

Ứ đọng cholesterol ở thành các động mạch dẫn đến tình trạng xơ vữa động mạch , nguyên nhân chính gây ra bệnh tim mạch, đặc biệt bệnh mạch vành

1 ĐỘT BIẾN MỚI

Trẻ được sinh ra với một bệnh di truyền và trong gia đình của trẻ chưa hề có tiền sử

về bệnh

Kết quả của một đột biến mới

Bệnh di truyền do gen trội trên NST thường

Nguy cơ tái phát

Không cao hơn mức chung của quần thể

Một tỷ lệ lớn của các bệnh di truyền gene trội trên NST thường là kết quả của một

đột biến mới

2 TÌNH TRẠNG KHẢM Ở CÁC TẾ

BÀO DÒNG SINH DỤC

Bố mẹ có tới 2 con hoặc nhìều hơn mắc cùng một

loại bệnh di truyền trội NST thường nhưng tiền sử

Hiện tượng khảm của các tế

bào soma

Hiện tượng khảm của các tế bào dòng sinh dục

Phả hệ bệnh u xơ thần kinh

type I

3 KHỞÍI BỆNH MUỘN (Delayed Age of

Onset)

Nhiều bệnh di truyền biểu hiện ở giai đoạn

trưởng thành

Phân bố tuổi khởi bệnh của bệnh Huntington

Triệu chứng của bệnh thường không biểu hiện

trước tuổi 30 hoặc muộn hơn

Có con trước khi họ biết tình trạng mang gene bệnh của mình

Giảm vai trò của hịên tượng chọn lọc tự nhiên

Khó khăn trong việc suy đoán kiểu di truyền của bệnh

Hậu quả

Bệnh Alzheimer

Năm 1901 bác sĩ tâm thần học Dr Alois Alzheimer người Đức trình bày trường hợp của bệnh nhân tên Auguste

D, 50 tuổi, bị mất trí

Bệnh Alzheimer

< 10% (0,01% trường hợp) xảy ra trước

60 tuổi, do đột biến gen trội (có tính gia đình).

Hầu hết AD không di truyền có tính gia đình nhưng gen đột biến có thể đóng vai trò của các yếu tố nguy cơ trong các trường hợp khởi bệnh muộn.

Gia tăng đoạn lặp CAG ( bình thường < 28, > 40 : Bệnh lí)

trên gen HTT(Huntingtin gene)

ở nhánh ngắn NST số 4 (4p16.3)

4 TÍNH THẤM GIẢM (Reduced

5 BIỂU HIỆN ĐA DẠNG (Variable

Bệnh u xơ thần kinh type I: ( Neurofibromatosis type I (NF-1),

bệnh Von Recklinghausen) do đột biến gen mê hóa cho protein

neurofibromin trín nhânh dăi của NST 17

T n s 1/3500 ầ ố

50% lă đột biến ngẫu nhiín

6 TÍNH ĐA HIỆU (Pleiotropy)

Một gene có thể gây ra các hiệu quả khác nhau trên cơ thể được gọi là gene đa hiệu

(pleiotropy)

Hội chứng Marfan

Đột biến gen FBN1 trên NST 15

Di truyền kiểu trội trên NST 15

•Tần suất 1 : 10,000

•Mã hóa cho fibrillin 1, một loại glycoprotein của dịch ngoại bào

•Khoảng 25% - 35% do đột biến mới

Hội chúng Marfan ở

trẻ sơ sinh

Dấu hiệu cổ tayDấu hiệu ngón tay

cái

Lệch thủy tinh thể (Lens subluxation)

7 TÍNH DỊ NGUYÊN (Heterogeneity)

Một bệnh giống nhau có thể gây ra bởi các

đột biến trên các locus khác nhau ở các gia

đình khác nhau

Bệnh thận đa nang ở ngừơi trưởng thành

(adult polycystic kidney disease: APKD)

Đột biến gene xảy ratrên NST 16 (PKD 1) hoặc trên NST 4 (PKD2)

Bệnh di truyền gene trội trên NST thường gây ra sự tích lũy dần các nang thận Bệnh nhân có thể phát triển nang ở gan, cao huyết áp, khuyết tật của các van tim, phình mạch máu não

Thận đa nang Thận bình thường

8 SỰ XUẤT HIỆN BỆNH SỚM VÀ SỰ GIA TĂNG ĐOẠN LẶP

(Anticipation & Repeat Expansion)

• Gene gây bệnh mã hóa cho enzym protein myosin kinase nằm trên NST 19

• Đột biến gây bệnh xảy ra do sự gia tăng đoạn lặp trinucleotide CTG nằm ở trong vùng 3' không giải mã của gene

• Số lượng các đoạn lặp này liên quan chặt chẽ đến mức độ nặng nhẹ trong biểu hiện bệnh

Bệnh loạn dưỡng cơ (DM1)

(myotonic dystrophy)

50 - 100 đoạn lặp

Người bị loạn dưỡng cơ:

đoạn lặp

Nhẹ - có thể chỉ có đục thủy tinh thể và yếu cơ nhẹ, tuổi thọ bình thường

Kinh điển - yếu và teo cơ, đục thủy tinh thể, khiếm khuyết dẫn truyền của tim, khởi bệnh lúc vị thành niên, có thề bị giảm tuổi thọ

Bẩm sinh - giảm trương lực nặng và yếu khi sinh, thường có chậm phát triển trí tuệ

 BỆNH DI TRUYỀN GENE LẶN

Bệnh di truyền gene lặn trên NST thường

HIẾM

Những người mang gene bệnh chủ yếu

ở trạng thái dị hợp tử (Aa)

HÔN NHÂN PHỔ BIẾN

Aa x Aa

AR

1.Được thấy ở anh chị em ruột

2.Nam và nữ đều có khả năng mắc bệnh

3.Trung bình một phần tư con sẽ biểu hiện bệnh (Aa x Aa)

4.Tình trạng hôn nhân đồng huyết

ĐẶC ĐIỂM

NGUY CÅ TẠI PHẠT (recurrence risk)

47 thạng, 2700g, 70cm

Hội chứng Seckel (SCKL1)

Đột biến gen mã hĩa cho một protein liên quan đến RAD3 và chứng giãn mạch - thất điều (ataxia-

telangiectasia and RAD3-related

protein), nằm trên nhánh dài NST số

3 [3q22.1-q24 (SCKL1)]

Một vị trí đột biến khác gây hội chứng Seckel trên nhánh dài NST 18

[18p11-q11 (SCKL2)] và ngánh dài NST 14 [14q (SCKL3)]

tinh hoàn ẩn, mũi to, tăng động, 11 đôi xương

sườn

 KIÊøU DI TRUYỀN GIẢ TRỘI

Bệnh di truyền gene lặn trên NST thường nhưng kiểu

di truyền tương tự di truyền kiểu trội

I1, I2 và II4: Aa

II1 và II3: aa

3

2 1

2 1

I

II

III

Gần như tất cả các bệnh di truyền "trội" thật ra có biểu hiện nặng nề hơn ở những người đồng hợp

tử so với người dị hợp

 KHÁI NIỆM " TRỘI " VÀ “LẶN"

Tật loạn sản sụn bẩm sinh (Achondrosia)

Hậu quả của gene lặn đột biến thường có thể phát hiện ở người dị hợp tử do làm giảm hoạt

tính của các enzyme

BIỂU HIỆN TRÊN LÂM SÀNG CỦA NGƯỜI DỊ

HỢP TỬ

Bệnh di truyền trội hầu như luôn luôn biểu hiệnBệnh di truyền lặn luôn luôn bình thường

H Ã ÚT