Thuốc chống viêm steroid

Thuốc chống viêm steroid và dược liệu chứa saponin steroid ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC Các đặc điểm về cấu trúc của nhóm: GC là một trong 2 nhóm hormon được tiết ra ở vỏ thượng thận, có vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa các chất. GC là nhóm hormon có liên quan trực tiếp đến các hoạt động có tính chất sinh mạng của cơ thể bởi sụ suy giảm của hormon hay của tuyến sẽ đe dọa sự sống Cấu trúc: Thuốc có cấu trúc chung là khung sterol : ol 21 dion – 3,20 prena 4 en

Thuốc chống viêm steroid và dược liệu chứa saponin steroid

ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC

Các đặc điểm về cấu trúc của nhóm: GC là một trong 2 nhóm hormon được tiết ra ở vỏ thượng thận, có

vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa các chất GC là nhóm hormon có liên quan trực tiếp đến các hoạt động có tính chất sinh mạng của cơ thể bởi sụ suy giảm của hormon hay của tuyến sẽ đe dọa sự sống

Cấu trúc: Thuốc có cấu trúc chung là khung sterol : ol 21- dion – 3,20 prena- 4- en-

Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng:

 Trong đó: nhóm a luôn có 17- OH, nhóm 17OH này có vai trò quan trọng đối với tác dụng chống viêm

 Nhóm b không có 17 – OH

 Khi thêm nối đôi ∆1 thì tác dụng chống viêm tăng đồng thời td giữ muối, nước giảm

 Khi có oxy ở (11) thì hoạt tính, thì hoạt tính chuyển hóa glucid tăng dẫn đến tác dụng chống viêm tăng Chất có 11-ceto có tác dụng yếu hơn chất có 11β- hydroxy ( khi cùng cấu trúc khác,) vì trong

cơ thể khi ở gan chúng phải chuyển thành dạng 11β- hydroxy mới có hoạt tính sinh học

 Sự có mặt của nhóm – OH hoặc – CH3 ở vị trí 16 tuy làm giảm chút ít tác dụng chuyển hóa glucid

và chống viêm nhưng làm giảm đáng kể tác dụng chuyển hóa muối khoáng

 Gắn halogen ( F) vào vị trí 9 làm tăng cả tác dụng chuyển hóa glucid và tác dụng chuyển hóa muối khoáng, nhưng gắn vào cả 2 vị trí 9 và 16 thì không nhất thiết tăng cả 2 tác dụng

 Các chất có 17- OH hoặc 9- F hoặc cả 2 thường làm giảm chuyển hóa tại chỗ tức là bền hơn khi vào cơ thể nên tác dụng toàn thân

 Các dẫn chất ester: sử dụng dang này do cần có một tính chất dược động học thích hợp

 Tạo vòng cetonid ở 16, 17 tăng tác dụng tại chỗ và hẫu như không tăng tác dụng toàn thân

Tính chất:

 ĐO IR so với chất chuẩn

 ĐO UV

 Phản ứng tạo màu (hoặc kèm theo tạo huỳnh quang khi soi dưới đèn UV): Thường dùng là H2SO4 đ, phản ứng tạo dẫn chất hydrazon VD: với phenylhyrazin trong môi trường acid cho phenylhydrazon có màu vàng

 Dùng H2SO4 đ có thể kèm theo loại nước

 Dùng tính khử: do có cấu trúc on – 20- ol- 21 hay α cetol nên trong điều kiện phản ứng khi ol –

21 được giải phóng ở dạng alcol chúng sẽ tạo thành dẫn chất 21- aldehyde và giải phòng hydro mới sinh có tính khử mạnh

 Phản ứng Fehling, AgNO3?NH4OH, Hg2+/H\K2HgI4 thành Hg0 trong môi trường kiền

 Khử một muối tetrazolium clotid không màu thành formezon có màu đỏ

 Dùng HPLC để định tính, đl

 Dùng TLC định tính,thử tạp chất

 Đo góc quay cực

Phân loại: Dựa vào thời gian tác dụng chia thành 3 nhóm:

- Td ngắn: 8- 12h: cortison, hydrocortison

- TD TB: 12- 36h: Prednison, prednisolon, methylprednisolon, triamcinolon Tác dụng chống viêm mạnh hơn hdrocortison 4- 5 lần, đồng thời ít giữ nước và Na hơn

- Td dài: 36- 72h: Dexamethason, betamethason là dẫn chất có chứa Flo của prednisolon, ít ảnh hưởng đến chuyển hóa muối nước, Tác dụng chống viêm mạnh hơn hdrocortison30 lần, thời gian tác dụng kéo dài SD trong điều trị các trường hợp cấp, sốc phản vệ hay phù não cấp Thuốc làm ức chế mạnh sự tăng trưởng, làm tăng tỷ lệ mất xương và ức chế trục vùng dưới đồi- tuyến yên – tuyến thượng thận

- Thuốc dùng ngoài:

Tác dụng của nhóm và cơ chế tác dụng: Ở nồng độ sinh lý các chất này cho cân bằng nội môi, tăng sức

chống đỡ của cơ thể với stress và duy trì chức năng khác của cơ thể

- Trên chuyển hóa:

CH glucid: tăng tạo glycogen ở gan kích thích enzym gan tăng tạo glucose từ pr và aa Làm tăng tổng

hợp glucagon, giảm tổng hợp insulin và đối kháng tác dụng insulin → tăng đường huyết

Chuyển hóa protid: Ức chế tổng hợp prtid, thúc đẩy quá trình dị hóa protid để chuyển aa từ cơ, xương

vào gan nhằm tạo glucose

Chuyển hóa lipid: làm thay đổi chuyển hóa lipid trong cơ thể: tăng tổng hợp mỡ ở thân, giảm tổng hợp

mỡ ở chi

Chuyển hóa muối nước:

tăng thải K qua nước tiểu gây giảm K máu

Tăng thải calci qua thận, giảm tái hấp thu calci ở ruột ( đối kháng td của vitamin D) làm nồng độ Ca máu giảm TD KMM: gây cường cận giáp, kích thích hủy cốt bào làm tiêu xương để rút calci

Tăng THT Na, gây phù

- Trên các cơ quan và tuyến:

TKTW: kích thích TKTW gây bồn chồn, mất ngủ, ảo giác

Tiêu hóa: tăng tiết dịch vị, giảm sinh chất nhầy

Máu: Giảm bạch cầu ưa acid, giảm lympho, mono, ưa kiềm Tăng tạo hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu trung tính, tăng qt đông máu

Tổ chức hạt: Ức chế tái tạo tổ chức hạt và nguyen bào sợi làm chậm lên sẹo và chậm lành vết thương Ngoài tác dụng thay thế hormon chúng có 3 td cơ bản ứng dụng trong điều trị:

- Chống viêm: Ức chế phospholipase A2 thông qua kích thích tổng hợp lipocortin, lamg giảm tổng

hợp cả leucotrien và prostaglandin Ngoài ra nó còn ức chế dòng BC đơn nhân, đa nhân, lympho bào đi vào mô để khởi phát quá trình viêm → Thuốc có tác dụng chống viêm do mọi nguyên nhân

- Chống dị ứng: Ức chế phospholipase C do dó làm giảm giải phòng histamin và các chất trung gian

hóa học gây dị ứng

- ức chế miễn dịch: Do làm giảm số lượng bạch cầu lympho ( thuốc làm teo tổ chức lympho), ức

chế chức năng thực bào, ức chế SX kháng thể, ức chế giải phóng và td của enzym tiêu thể, ức chế hướng động bạch cầu, ức chế sự di chuyển của bạch cầu

Tác dụng KMM

- Phù, tăng huyết áp do giữ muối, nước

- Loét dd- tt

- Chậm liền sẹo các vết thương Dễ nhiễm trùng

- Tăng đường huyết hoặc làm nặng thêm bệnh ĐTĐ

- Nhược cơ, teo cơ, mỏi cơ

- Loãng xương, xốp xương

- RL phân bố mỡ

- Suy thượng thận cấp khi ngừng thuốc đột ngột

- TD khác: đục thủy tinh thể, mất ngủ, RL tâm thần Tại chỗ: viêm da, teo da, rạn da

Chỉ đinh điều trị:

- Điều trị thay thế khi tuyến thượng thận không tiết đủ hormon

- Điều trị bệnh tự miễn

- Điều trị dị ứng, sốc phản vệ và các phản ứng liên quan đến dị ứng như hen PQ, viêm mũi dị ứng, mày đay

- Điều trị viêm cơ, viêm khớp, viêm da

- Chẩn đoán hội chứng Cushinf

a CÁC THUỐC CỤ THỂ

i Các thuốc có nguồn gốc hóa dược HYDROCORTISON ACTEAT

Tên quốc tế, tên khoa học: 11β, 17, 21 trihydroxy pregn – 4- en – 3, 20- dion – 21- acetat

Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: Bán tổng hợp từ diosgenin, cholesterol, hoặc 1 sterol thực

vật

Tính chất lý hóa- PP kiểm nghiệm

Dạng bột tinh thể trắng hoặc hầu như trắng, không tan trong nước

Trong điều kiện phản ứng sẽ thể hiện tính khử của alpha ceton, cho phản ứng tạo hydrazon

Đo IR so với phổ chuẩn

Dùng TLC

Phản ứng màu với H2SO4đ/EtOH cho màu đỏ nâu đậm dần và huỳnh quang xanh

Thử gốc acetyl: thủy phân bằng H3PO4 rồi thử theo chỉ dẫn

ĐL: ĐO UV

Dược động học

Hydrocortison hấp thu nhanh chóng từ đường dạ dày - ruột và đạt nồng độ đỉnh sau một giờ Nửa đời sinh học khoảng 100 phút Hơn 90% lượng thuốc liên kết với protein huyết tương Sau khi tiêm bắp, các ester natri phosphat và natri succinat tan trong nước hấp thu nhanh và hoàn toàn, còn hydrocortison còn chức năng rượu tự do và các ester tan trong lipid hấp thu chậm

Hydrocortison cũng hấp thu tốt qua da, đặc biệt khi da bị tổn thương

Sau khi hấp thu, hydrocortison chuyển hóa ở gan và ở hầu hết các mô trong cơ thể thành dạng hydro hóa

và giáng hóa như tetrahydrocortison và tetrahydrocortisol Các chất này được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng liên hợp glucuronic và một lượng nhỏ dưới dạng không biến đổi

Chỉ định điều trị: Liệu pháp thay thế: Hydrocortison (hoặc cortison) thường là corticosteroid được lựa

chọn để điều trị thay thế cho người bị suy vỏ thượng thận (suy vỏ thượng thận tiên phát và thứ phát, tăng sản thượng thận bẩm sinh hoặc hội chứng thượng thận sinh dục) Liệu pháp tiêm bắp hoặc tĩnh mạch thường dành cho người bệnh không uống được thuốc hoặc trong tình huống cấp cứu, khi cần phải có tác dụng nhanh, như ở người bị suy thượng thận cấp (do cơn Addison hoặc sau cắt bỏ tuyến thượng thận, do ngừng thuốc đột ngột liệu pháp corticosteroid hoặc do tuyến thượng thận không đáp ứng được với stress gia tăng ở các người bệnh đó) và ở một số trường hợp cấp cứu do dị ứng: trạng thái hen và sốc, đặc biệt sốc phản vệ

Ðể sử dụng tác dụng chống viêm hoặc ức chế miễn dịch (thí dụ trong điều trị lupus ban đỏ toàn thân, bệnh bạch cầu, u lympho bào ác tính ), các glucocorticoid tổng hợp có tác dụng mineralocorticoid tối thiểu được ưa chọn hơn

Tác dụng không mong muốn: Trong điều trị glucocorticoid dài ngày, ADR phổ biến nhất là trạng thái

dạng Cushing và chứng loãng xương ở một mức độ nào đó Ngược lại, ADR rất hiếm xảy ra với liệu pháp tiêm liều cao ngắn ngày

Thường gặp, ADR > 1/100

Cơ xương: Loãng xương, teo cơ

Nội tiết: Hội chứng dạng Cushing ở một mức độ nào đó, chậm lớn ở trẻ em; không đáp ứng thứ phát của

vỏ thượng thận và tuyến yên, đặc biệt trong thời gian stress, như khi bị chấn thương, phẫu thuật hoặc bị bệnh, tăng cân

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Rối loạn tiêu hóa: Loét dạ dày tá tràng, chảy máu vết loét, loét ruột non

Rối loạn tâm thần: Hưng phấn quá độ, lú lẫn, trầm cảm khi ngừng thuốc

Chống chỉ định: Người bệnh nhiễm khuẩn (đặc biệt trong lao tiến triển), nhiễm virus (thủy đậu, zona,

herpes giác mạc), nhiễm nấm bệnh hay kí sinh trùng chỉ được dùng glucocorticoid sau khi đã được điều trị bằng các thuốc chống nhiễm các bệnh kể trên

Tương tác thuốc:

Dùng đồng thời corticoid với các thuốc barbiturat, carbamazepin, phenytoin, primidon, rifampicin, thì corticoid bị tăng chuyển hóa và giảm tác dụng

Khi dùng đồng thời corticoid với các thuốc lợi tiểu làm giảm kali, như các thiazid, furosemid thì càng tăng

sự thiếu hụt kali

Dùng đồng thời corticoid và các thuốc chống viêm không steroid sẽ làm tăng tỷ lệ chảy máu và loét dạ dày

- tá tràng

Corticosteroid cũng làm thay đổi đáp ứng của người bệnh với các thuốc chống đông máu

Corticosteroid làm tăng nhu cầu thuốc chống đái tháo đường và thuốc chống tăng huyết áp

Corticosteroid có thể làm giảm nồng độ salicylat trong huyết thanh và làm giảm tác dụng của thuốc chống muscarin trong bệnh nhược cơ

Dạng bào chế và biệt dược thường gặp: Viên nén 5, 10, 20 mg Hỗn dịch hydrocortison acetat để

tiêm: 25 mg/ml và 50mg/ml (tính theo dẫn chất acetat)

+ Đặc điểm công thức

+ Vai trò các thành phần trong công thức

+ Phương pháp bào chế

- Các quy chế liên quan + Quy chế nhãn

+ Quy chế gây nghiện

PREDNISOLON Tên quốc tế, tên khoa học: 11β, 17, 21 trihydroxy pregn – 1,4 dien- 3,20 dion

Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: Dùng Corynebacterium simplex để loại hydro của

hydrocortison ở vị trí 1 và 2

Phương pháp kiểm nghiệm:

ĐT: Dùng phổ IR, TLC

Phản ứng màu với H2SO4đ: sau 5 phút có màu đỏ đậm và huỳnh quang đỏ nâu

Đo góc quay cực

ĐL: ĐO UV

Tác dụng và cơ chế: Tác dụng mạnh hơn hydrocortison 4- 5 lần

Dược động học

Khả dụng sinh học theo đường uống của prednisolon xấp xỉ 82% Nồng độ đỉnh huyết tương đạt từ 1 - 2 giờ sau khi dùng thuốc Prednisolon liên kết với protein khoảng 90 - 95% Ðộ thanh thải của prednisolon là 8,7 + 1,6 ml/phút/kg Thể tích phân bố của thuốc là 1,5+ 0,2 lít/kg

Prednisolon được chuyển hóa ở gan và những chất chuyển hóa là dạng este sulfat và glucuronid được bài tiết vào nước tiểu Nửa đời của prednisolon xấp xỉ 1,7 - 2,7 giờ

Chỉ định điều trị:

Prednisolon được chỉ định khi cần đến tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch:

Viêm khớp dạng thấp, lupút ban đỏ toàn thân, một số thể viêm mạch; viêm động mạch thái dương và viêm quanh động mạch nút, bệnh sarcoid, hen phế quản, viêm loét đại tràng, thiếu máu tan huyết, giảm bạch cầu hạt, và những bệnh dị ứng nặng gồm cả phản vệ

Ung thư, như bệnh bạch cầu cấp, u lympho, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt ở giai đoạn cuối

Dạng bào chế và biệt dược thường gặp:

Viên nén hoặc viên nén bao tan trong ruột 2,5; 5; 10; 20; 50 mg prednisolon

Dung dịch tiêm: Prednisolon natri phosphat 20 mg/ml

Hỗn dịch trong nước để tiêm: Prednisolon acetat 25 mg/ml

Viên đặt trực tràng: 5; 20 mg prednisolon (dạng muối natri phosphat)

Dịch treo để thụt: Prednisolon 20 mg/100 ml (dạng prednisolon natri metasulfobenzoat)

Dung dịch nhỏ mắt prednisolon natri phosphat 0,5%

Siro prednisolon 15 mg/5 ml

+ Đặc điểm công thức

+ Vai trò các thành phần trong công thức

+ Phương pháp bào chế

- Các quy chế liên quan + Quy chế nhãn

+ Quy chế gây nghiện

DEXAMETHASON

Tên quốc tế, tên khoa học: 9 – flo- 11β, 17, 21 trihydroxy – 16 α methyl pregn- 1,4 dien – 3, 20 dion Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: Tổng hợp hóa học từ diosgenin

Phương pháp kiểm nghiệm

ĐT: IR, TLC

Tạo dẫn chất phenyl hydrazon có màu và đo UV

Thử F

ĐO góc quay cực

ĐL: Đo UV

Tác dụng và cơ chế:

Các glucocorticoid tác dụng bằng cách gắn kết vào thụ thể ở tế bào, chuyển vị vào nhân tế bào và ở đó đã tác động đến 1 số gen được dịch mã Các glucocorticoid cũng còn có một số tác dụng trực tiếp, có thể không qua trung gian gắn kết vào thụ thể Dexamethason có các tác dụng chính của glucocorticoid là chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch, còn tác dụng đến cân bằng điện giải thì rất ít Về hoạt lực chống viêm, dexamethason mạnh hơn hydrocortison 30 lần, mạnh hơn prednisolon 7 lần

Dược động học

Nhìn chung, các corticoid được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa, và cũng được hấp thu tốt ở ngay vị trí dùng thuốc và sau đó được phân bố vào tất cả các mô trong cơ thể Thuốc qua nhau thai và một lượng nhỏ qua sữa Sau khi tiêm, dexamethason natri photphat thủy phân nhanh thành dexamethason Khi tiêm tĩnh mạch liều 20 mg, nồng độ đỉnh xuất hiện trong huyết tương sau 5 phút Thuốc cũng liên kết với protein huyết tương (tới 77%) và chủ yếu là albumin Thuốc được hấp thu cao ở gan, thận và các tuyến thượng thận Chuyển hóa ở gan chậm và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, hầu hết ở dạng steroid không liên hợp Nửa đời huyết tương là 3,5 - 4,5 giờ, nhưng khi nói đến tác dụng, thường dùng nửa đời sinh học Nửa đời sinh học của dexamethason là 36 - 54 giờ, do vậy thuốc đặc biệt thích hợp với các bệnh cần có glucocorticoid tác dụng liên tục

Chỉ định

Liệu pháp không đặc hiệu bằng steroid, khi cần điều trị tích cực, như điều trị trạng thái hen, bệnh dị ứng nặng, phản ứng sau truyền máu, viêm thanh quản rít

Dùng phối hợp với các cách điều trị khác trong phù não, trong sốc do nhiều nguyên nhân khác nhau Phòng ngừa bằng steroid trong phẫu thuật khi dự trữ glucocorticoid được coi là không đủ, trừ suy vỏ tuyến thượng thận tiên phát (bệnh Addison)

Dùng dexamethason trước khi sinh trong chuyển dạ trước kỳ hạn (giữa 24 và 34 tuần) để thúc đẩy quá trình trưởng thành thai (ví dụ phổi, mạch máu não)

Liệu pháp bổ trợ bằng dexamethason trong điều trị viêm màng não phế cầu

Ðiều trị tại chỗ: Tiêm trong và quanh khớp ở người bệnh viêm khớp dạng thấp, thoái hóa xương khớp,

viêm quanh khớp, viêm mỏm lồi cầu Còn được dùng tại chỗ trong một số trường hợp bệnh lý tai mũi họng, nhãn khoa, ngoài da

Tác dụng không mong muốn: Rối loạn điện giải: Hạ kali huyết, giữ natri và nước gây tăng huyết áp và

phù nề

Nội tiết và chuyển hóa: Hội chứng dạng Cushing, giảm bài tiết ACTH, teo tuyến thượng thận, giảm dung nạp glucid, rối loạn kinh nguyệt

Cơ xương: Teo cơ hồi phục, loãng xương, gãy xương bệnh lý, nứt đốt sống, hoại tử xương vô khuẩn

Tiêu hóa: Loét dạ dày tá tràng, loét chảy máu, loét thủng, viêm tụy cấp

Da: Teo da, ban đỏ, bầm máu, rậm lông

Thần kinh: Mất ngủ, sảng khoái

Chống chỉ định:

Quá mẫn với dexamethason hoặc các hợp phần khác của chế phẩm; nhiễm nấm toàn thân, nhiễm virus tại chỗ hoặc nhiễm khuẩn lao, lậu chưa kiểm soát được bằng thuốc kháng khuẩn và khớp bị hủy hoại nặng

Tương tác thuốc: Các barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, ephedrin,

aminoglutethimid có thể làm tăng thanh thải corticosteroid nên làm giảm tác dụng điều trị

Corticoid đối kháng tác dụng của các tác nhân gây hạ đường huyết (kể cả insulin), thuốc hạ huyết áp và thuốc lợi tiểu Corticosteroid làm tăng tác dụng hạ kali huyết của acetazolamid, các thiazid lợi tiểu quai, carbenoxolon

Hiệu lực của các dẫn chất cumarin chống đông máu có thể tăng khi dùng đồng thời với corticoid, nên cần kiểm tra chặt chẽ thời gian prothrombin để tránh chảy máu tự phát

Sự thanh thải salicylat tăng khi dùng đồng thời với corticoid, vì vậy khi ngừng corticoid dễ bị ngộ độc salicylat

Các thuốc lợi tiểu làm giảm kali huyết (ví dụ thiazid, furosemid) và amphotericin B có thể làm tăng tác dụng giảm kali huyết của glucocorticoid

Dạng bào chế và biệt dược thường gặp:

Viên nén: 0,5 mg, 0,75 mg, 4 mg

Dung dịch tiêm dexamethason natri phosphat: 4 mg/ml tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm vào khớp, tiêm vào thương tổn, tiêm vào mô mềm

Dung dịch tiêm dexamethason natri phosphat 24 mg/ml, chỉ dùng tiêm tĩnh mạch

Hỗn dịch tiêm dexamethason acetat 8 mg/ml, chỉ dùng tiêm bắp, tiêm vào khớp, tiêm vào thương tổn, tiêm vào mô mềm Tuyệt đối không tiêm tĩnh mạch

Thuốc tra mắt: Dung dịch dexamethason natri phosphat 0,1% Thuốc mỡ 0,05%

Thuốc tai - mũi - họng: Dung dịch nhỏ tai 0,1%, dung dịch phun mũi 0,25%

Thuốc dùng ngoài da: Kem dexamethason natri phosphat 1 mg/1 g

Thuốc phun 10 mg/25 g

+ Đặc điểm công thức

+ Vai trò các thành phần trong công thức

+ Phương pháp bào chế

- Các quy chế liên quan + Quy chế nhãn

+ Quy chế gây nghiện

+ Quy chế thuốc hướng thần

ii Các thuốc có nguồn gốc dược liệu

- Tên thuốc

- Bộ phận dùng

- Kể tên các hoạt chất chính

- Phương pháp chế biến bảo quản

Công dụng, cách dùng, liều dùng