ức chế sinh tổng hợp prostaglandin: - Năm 1971, Sir-J.Vane cho rằng aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác phát huy tác dụng thông qua việc ức chế quá trình sinh tổng hợp cá
Trang 1Sử dụng các thuốc chống viêm không Steroid
(Kỳ 3)
TS Đoàn Văn Đệ (Bệnh học nội khoa HVQY)
3.2 ức chế sinh tổng hợp prostaglandin:
- Năm 1971, Sir-J.Vane cho rằng aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác phát huy tác dụng thông qua việc ức chế quá trình sinh tổng hợp các prostaglandin, cụ thể là ức chế men cyclooxygenase (COX) xúc tác quá trình tổng hợp prostagalandin từ axit arachidonic Hiệu quả của thuốc liên quan với mức độ ức chế men COX
Người ta đã chứng minh được rằng khi sốt và khi dùng các chất gây sốt thấy nồng độ prostaglandin trong dịch não tủy tăng Ngoài ra, khi tiêm prostaglandin vào não thất III gây
được sốt, khi tiêm prostaglandin vào chân chuột gây được hiện tượng viêm Khi truyền
prostaglandin dưới da gây cảm giác đau Do vậy tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt là
Trang 2do ức chế sự tổng hợp prostaglandin Lý thuyết này được công nhận và năm 1982 J.Vane
được giải thưởng Nobel về y học về phát minh này
Mặt khác prostaglandin có tác dụng sinh lý, bảo vệ niêm mạc dạ dày thông qua việc ức chế bài tiết dịch vị, tăng dòng máu đến lớp dưới niêm mạc Khi ức chế tổng hợp prostaglandin sẽ làm giảm khả năng thích ứng bảo
vệ, mất cân bằng so với yếu tố tấn công dẫn đến viêm-loét hoặc chảy máu dạ dày, tá tràng Ngoài ra, tác dụng giảm dòng máu đến thận và ức chế ngưng kết tiểu cầu cũng có liên quan đến cơ chế ức chế tổng hợp prostaglandin
Giả thiết cho rằng: cơ chế tác dụng và cơ chế tác dụng phụ có thể cùng chung một con
đường ức chế tổng hợp prostaglandin Tuy nhiên người ta chưa tìm được
cơ sở chứng minh
3.3 Phát hiện men COX2 vai trò của COX1 và COX2:
Từ năm 1990 cho rằng có các đồng phân khác nhau của COX trong từng
tổ chức và có tính nhậy cảm khác nhau với thuốc chống viêm Phát hiện men COX mới có gen mã hoá khác với khác với gen mã hoá men COX trước đây được đặt tên là COX2 để phân biệt với COX1 đã biết từ trước
Trang 3- Vai trò của COX1 - COX2
COX1 được giải phóng do các kích thích sinh lý, nó có mặt trong hầu hết các tế bào và tổ chức Bình thường COX1 xúc tác quá trình tổng hợp prostaglandin E2, I2, thomboxan A2 từ axit arachidonic ở nội mạc mạch máu, niêm mạc dạ dày, tiểu cầu Nồng độ COX1 tương
đối ổn định và nó chức năng “giữ nhà”
COX2 không có mặt thường xuyên mà nó xuất hiện khi các tế bào trình diện với các yếu tố kích thích tiền viêm (các cytokines, endotoxin, mitogen) dẫn đến làm tăng tổng hợp trong tổ chức viêm Do vậy, tác dụng chống viêm của thuốc thông qua việc ức chế men COX2, còn tác dụng phụ và tai biến thông qua việc ức chế men COX1
Vai trò của COX1 trong phản ứng viêm, và vai trò sinh lí của COX2 đang được tiếp tục nghiên cứu
3.4 Tác dụng ức chế chọn lọc COX2 hoặc COX1
- Các thuốc chống viêm không steroid tuy có cùng cơ chế tác dụng nhưng hiệu quả
điều trị và biến chứng của các thuốc rất khác nhau
Trang 4- Phát hiện men COX2 đã làm thay đổi quan niệm và cơ chế tác dụng của thuốc Sự hiểu biết về cơ chế tác dụng chia làm 2 giai đoạn
Giai đoạn 1971-1991 hiểu biết vai trò men COX và prostaglandin
Giai đoạn từ 1991 trở lại đây hiểu biết vai trò men COX1, COX2, giải thích cơ chế tác dụng và cơ chế tác dụng phụ của các thuốc
Sơ đồ cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm
Trang 5(theo quan niệm mới) từ 1991 đến nay
- Các đại thực bào
- Các tế bào hoạt dịch
- Phản ứng viêm
- PGE2
- Thuốc có tác dụng ức chế chọn lọc COX2 có tác dụng chống viêm cao nhưng ít có tai
biến, ngược lại thuốc ức chế COX1 là chủ yếu thì tỉ lệ, mức độ biến chứng nặng hơn
- Đánh giá mức độ chọn lọc của thuốc chống viêm trong phòng thí nghiệm dựa vào tỉ lệ IC50 COX2/IC50 COX1 (IC50 là nồng độ cần để ức chế 50% tác dụng của men COX) Khi tỉ lệ càng thấp chứng tỏ thuốc ức chế COX2 nhiều hơn, sẽ ít gây biến chứng hơn
- Tuy nhiên từ 1999 đến nay thấy rằng hoạt tính chống viêm cần phải
có tỉ lệ ức chế
COX1 và COX2 ở mức thích hợp nào đó Tính chất chọn lọc COX2 không chỉ dựa vào tỉ lệ IC50AX2/IC50 C0X mà còn phải chú ý đến tác dụng tại
Trang 6cơ quan đích và cuối cùng là tác dụng trên lâm sàng: đảm bảo tác dụng chống viêm- đồng thời hạn chế tác dụng phụ đến mức thấp nhất
- Hiện nay, COX2 còn có thể có vai trò trong việc điều hoà muối, thể tích và huyết áp qua việc kích thích hệ thống renin-angiotensin Men này còn tham gia vào qúa trình làm liền vết loét ở niêm mạc dạ dày, điều hoà chức năng tiểu cầu, làm trung gian cho sự phóng noãn và rụng trứng
- Ngoài ra còn thấy nồng độ cao của COX2 ở não người bị bệnh Alzheimer và ở tổ chức polip đại tràng, nên liệu thuốc ức chế chọn lọc COX2 còn có vai trò gì với các bệnh trên hiện đang được nghiên cứu
- Hiện nay người ta hay dùng tỉ lệ % ức chế COX1 ở mức độ ức chế 80% COX2 để đánh giá mức độ tác dụng chọn lọc trên COX2 của một thuốc chống viêm nào đó
