HEN PHẾ QUẢN - 1 pdf

Cơ chế bệnh sinh của HPQ Giải phẫu bệnh lý của HPQ - Thâm nhiễm nhiều tế bào viêm ở niêm mạc và dưới niêm mạc PQ, thành phế quản bị xắp xếp lại giải phẫu, t bào biểu mô phế quản bị tró

Hen phế quảnCâu hỏi:

1 Biện luận chẩn đoán: Hen phế quản ngoại lai cơn khó thở mức độ trung bình

2 Chẩn đoán phân biệt?

3 Cơ chế bệnh sinh của HPQ?

4 Biến chứng của HPQ

5 Các nguyên nhân tử vong của hen?

6 Các nhóm thuốc điều trị HPQ: cơ chế tác dụng, tác dụng phụ và một số biệt dược hay dùng trong lâm sàng?

7 Theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị HPQ?

8 Điều trị hen phế quản ác tính?

Câu 1 Biện luận chẩn đoán:

Ngoài cơn nghe phổi hoàn toàn bình thường

- Khám phổi có HC phế quản co thắt: ran rít, ran ngáy

- Trong cơn có HC giãn phổi cấp: lồng ngực căng giãn, giảm cử động thở, gõ vang

- Dày thành phế quản do có sự nhiễm khuẩn phế quản

- Mạch máu nhỏ thon nhỏ khắp 2 phổi

- Mất mạch máu ở vùng dưới màng phổi: vùng ngoại vi phế trương cách thành ngực 2-4 cm mạch máu thon nhỏ lại tạo nên hình ảnh mạch máu thưa thớt ở dưới màng phổi

Chức năng hô hấp:

- Rối loạn thông khí tắc nghẽn có hồi phục: Dung test hồi phục phế quản: Đo FEV1, sau đó xịt

2 nhát Salbutamol liều 200-300àg, sau 30phút đo lại nếu FEV1 tăng > 15% là test hồi phục phế quản (+)

- Đo cung lượng đỉnh(PEFR: Peak Expiratory Flow Rate): giao động giữa sáng và chiều >20% trong ngày và trong tuần lễ

FEV1(Forced Expiratory Volume in one second): thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây đầu tiên khi đo FVC(Foced Vital Capacity- Dung tích sống thở mạnh)

PEFR: Là lưu lượng thở ra tối đa đạt được khi đo FVC Nó giảm trong một số bệnh gây tắc nghẽn

đường thở như HPQ, COPD

2 Chẩn đoán thể: Hen ngoại lai( hoặc hen dị ứng, hen Atopi)

Các thể hen: hen ngoại lai, nội lai, hen hỗn hợp

2.1 Hen ngoại lai:

- Có thể địa dị ứng

- Liên quan đến dị nguyên

- Có tiền sử dị ứng của gia đình và bản thân: viêm mũi dị ứng, dị ứng thuốc, thức ăn

- Thường gặp ở tuổi trẻ < 30

- XN máu BC E tăng cao

- Tiến triển cấp tính, tiên lượng tốt

2.2 Hen nội lai(hen vô căn, không Atopi, hen nhiễm khuẩn)

- Không có thể địa dị ứng không liên quan đến dị nguyên

- Có tiền sử nhiễm khuẩn hô hấp: viêm xoang mũi, políp mũi nhưng không có tiền sử gia dình mắc bệnh dị ứng

- Cơn hen thường nặng khuynh hướng mạn tính đièu trị không hết hoàn toàn, tiên lượng tốt

- Hen muộn > 30 tuổi

Khi nghØ, ngåi chèng tay

ån µo ån µo th−êng

Th−êng xuyªn cã (>25mmHg)

Kh«ng cã (gîi ý suy c¬ h« hÊp)PEF (tèt nhÊt)

4 ChÈn ®o¸n giai ®o¹n:

Dùa vµo c¸c triÖu chøng tr−íc khi ®iÒu trÞ Chia c¸c giai ®o¹n:

- Giai ®o¹n 1: NhÑ c¸ch qu·ng

- Giai ®o¹n 2: nhÑ kÐo dµi

- Giai đoạn 3: hen dai dẳng trung bình

- Giai đoạn 4: Hen nặng dai dẳng

- Các triệu chứng xuất hiện hàng ngày

- Cơn hen ảnh hưởng đến hoạt động và giấc ngủ

- Cơn hen ban đêm > 1lần/tuần

- Triệu chứng lâm sàng dai dẳng phải sử dụng thuốc chẹn β2 hàng ngày

- FEV1 hoặc PEFR từ 60-80% lý thuyết

- PEFR giao động sáng chiều > 30%

Giai đoạn 4:

- Cơn hen dày xuất hiện thường xuyên

- Triệu chứng lâm sàng kéo dài

- Hay có cơn hen ban đêm

- Hạn chế hoạt động thể lực

- Tiền sử đã có cơn hen nặng đe doạ tính mạng

- FEV1 ≤ 60% lý thuyết

- PEFR giao động > 30%

Câu 2 Chẩn đoán phân biệt:

1 Tắc nghẽn đường thở trên do u chèn ép hoặc hẹp khí quản do u: thở vào rít( tiếng Tridor), ít

đáp ứng với thuốc giãn phế quản, soi phế quản hoặc chụp CT cho chẩn đoán xác định

2 Dị vật phế quản: hay gặp ở trẻ em chẩn đoán bằng soi phế quản

3 COPD: Rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục(test salbutamol âm tính)

4 Khí phế thũng đa tiểu thuỳ: Khó thở thường xuyên, môi hồng, phổi không có ran, RLTK tắc

nghẽn không hồi phục

5 U lành tính khí phế quản: XQ, soi phế quản và sinh thiết

6 Hen tim(phù phổi kẽ do suy tim): cơn khó thở ban đêm xuất hiện ở bệnh nhân hẹp khít van 2

lá hoặc suy tim trái

7 Nghẽn tắc đm phổi: khó thở, đau ngực dữ dội, xuất hiện đột ngột ở người viêm tĩnh mạch chi

dưới hoặc suy tim Nghe phỏi có ran phế quản Chẩn đoán xác định bằng chụp xạ nhấp nháy thông khí và dòng máu phổi và chụp động mạch phổi

8 HC tăng thông khí phổi: Hay gặp ở bệnh nhân có rối loạn phân ly(Hysteria), hít phải chất

kích thích như NH3,, clo

9 Tràn khí màng phổi: Đau ngực dữ dội, khó thở cả 2 thì, tam chứng Galliard, XQ hình ảnh

TKMP

1- 4 chẩn đoán phân biệt với hen thể khó thở liên tục

5- 9 chẩn đoán phân biệt với hen thể khó thở kịch phát

Câu 3 Cơ chế bệnh sinh của HPQ

Giải phẫu bệnh lý của HPQ

- Thâm nhiễm nhiều tế bào viêm ở niêm mạc và dưới niêm mạc PQ, thành phế quản bị xắp xếp lại giải phẫu, t bào biểu mô phế quản bị tróc vẩy

- Trong các PQ bị co thắt có các cục nhầy là ác chất nhầy có protein tạo nên gây tắc nghẽn các tiểu PQ tận cùng và xẹp phổi dưới phân thuỳ; Các tb Goblet tăng sản, màng nền dầy lên, niêm mạc PQ phù nề thâm nhiễm E

- Có 3 biến đổi chínhc ảu HPQ thấy rõ nhất ở các PQ đường kính 3-5mm:

+ Cục nhầy quánh

+ Dày màng nền

+ Thâm nhiễm E ở thành PQ

Bệnh sinh hen phế quản

* Tăng tính phản ứng phế quản không đặc hiệu: Dị nguyên đột nhập vào cơ thể bằng đường hô hấp làm cho phản ứng phế quản tăng lên

I- Cơ chế thể dịch:

Trong bệnh sinh của HPQ có sự tham gia của nhiều yếu tố mà quan trọng là các tế bào viêm:

Mastocyt, E, đại thực bào, lympho T, té bào biểu mô phế quản, N, nguyên bào sợi, neuron, giải phóng các trung gian hoá học viêm; các chất dẫn truyền thần kinh peptid, các mối tương tác trong

đáp ứng viêm dưới sự kiểm soát và điều phối bởi: cytokin, các phân tử kết dính

Hậu quả là xuất hiện co thắt cơ trơn phế quản nói lên sự mất cân bằng điều chỉnh thần kinh tự động

và sự hoạt động dị thường của cơ trơn phế quản

1 Tế bào viêm và trung gian hoá học viêm

Tế bào viêm hoạt hoá giải phóng ra các trung gian hoá học viêm Tế bào viêm quan trọng nhất là E,

tế bào Mast, lympho T, đại thực bào Các tế bào viêm tác dụng trực tiếp lên cơ trơn phế quản, gây phản ứng viêm, co thắt phế quản, phù nề và hẹp phế quản

* Bạch cầu ái toan: E là một tế bào chủ chốt của viêm đường thở ở HPQ alf hen dị ứng hay

không dị ứng có độc tính đối với biểu mô PQ góp phần làm tăng đáp ứng PQ không đặc hiệu

- E biệt hoá dưới sự kiểm soát của các yếu tố tăng trưởng như GM-CSF rồi được hoạt hoá dưới tác dụng của cytokin mà quan trọng nhất là IL-5

- E sản sinh ra các dẫn xuất của acid arachidonic như PAF, LCB4, LTC4 bởi vậy nó tham gia vào hiện tượng co thắt phế quản làm tăng tính thấm mạch máu, nó còn tiết ra nhiều cytokin như IL-1, IL-

3, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNFα, IL-4 Tất cả các trung gian hoá học này đều có độc tính riêng

đối với biểu mô, gây co thắt và phù nề phế quản và có khả năng thu hút hóa học đối với các quần thể

tế bào khác, cuối cùng làm cho PQ tắc nghẽn và tăng phản ứng

- E cũng sản xuất các yếu tố gây hoạt hoá tiểu cầu đặc biệt khi nó và đại thực bào cùng hoạt hoá thì

sẽ sản xuất ra một lượng lớn PAF(platelet activating factor)

- E chứa protein cơ bản chính(MBP) độc tính đối với tế bào biểu mô, tỷ lệ MBP ở đờm song song với với E tăng và mức độ nặng của hen Trong hen PQ đại thực bào giải phóng ra PAF kích thíhc và làm

vỡ hạt E do đó E tiết ra MBP(major basic protein) và ECP(eosinophil cationic protein-protein cation bạch cầu ái toan) vào trong đường thở Các protein độc tính này làm cho rung mao ngừng đập và niêm mạc phế quản tróc vẩy, gây nên tổn thương biểu mô phế quản để duy trì hen dai dẳng mạn tính

* Lympho T hoạt hoá có tác dụng thu hút hoá học đối với E thông qua IL-2 làm tăng biểu thị Mac 1

và VLA-4 trên E Bởi cơ chế phụ thuộc vào IL_4 nên nó làm tăng biểu htị VCAM-1 trên tế bào nội mô; VCAM-1 gắn với VLA-4 có mặt của E rồi dẫn đến kết dính và di chuyển riêng đố với E vào mô phế quản

* Tế bào Mast:

- Tế bào Mast là tế bào khởi xướng phản ứng dị ứng có mặt ở khắp đường hô hấp nhưng chiếm ưu thế

ở dưới niêm mạc phế quản và dưới màng nền Đa số tế bào Mast của phổi là ở niêm mạc ở người hen

PQ tế bào mast tăng, đặc điểm chính là ở bề mặt té bào mast có các thự cảm thể của IgE, mỗi tế bào

có th cố định hàng ngàn phân tử IgE Sau khi mẫn cảm và hoạt hoá do gắn kháng nguyên thì giải phóng ra các trung gian hoá học như histamin và mới hình thành các cytokin

- Tế bào mast là bể chứa trung gian hoá học tích luỹ và bài tiết ra cytoin như IL-3, 4, 5, 6, 8, GM-CSF

và TNFα, IL-3, IL-4 làm cho bạch cầu ưu kiềm(B) dễ tăng sản và trưởng thành

IL-5: dẫn đến sự biệt hoá và trưởng thành của E, cộng tác với IL-4 làm tăng biểu thị VCAM-1 trên tế bào nội mô tạo điều kiện cho E từ tuần hoàn đi vào niêm mạc phế quản dễ dàng

- Sự mất hạt của tế bào Mast là hiện tượng liên tục trong đường thở ở người hen mà giải phóng histamin lại rất quan rtọng vì tương quan với phản ứng phế quản tăng quá mức

- Yếu tố tế bào mầm(Stem cell factor, SCF) điều hoà sự hoạt hoá của tế bào Mast

- Sau khi tế bào mast và bạch cầu ưa kiềm(thể lưu hành của tế bào mast) hoạt hoá thì acid archidonic

sẽ giải phóng ra từ lipid màng do tác động của phospholipase A2 Sau đó acid arachidonic được chuyển hoá theo 2 con đường

+ Đường lipooxygenase tạo các leucotren C4, D4, E4

+ Đường cyclooxygenase tạo ra các PG

Có 2 týp trung gian hoá học:

+ Con đường chủ yếu: Tiền hình thành ở trong các hạt bài tiết tế bào: histamin, ECF-A, NCF-A, các gốc tự do, Calci đi vào tế bào để giải phóng các trung gian hoá học tiền hình thành vào môi trường ngoại bào

+ Thứ yếu: LTC4, D4, E4, các PG

ở giai đoạn cấp tính sự giải phóng histamin, PGD2 và LTC4 gây ra co thắt phế quản, phù nền và tăng tiết nhầy đường thở

- Một số trung gian hoá học của tế bào mast như histamin, PAF, LTB4 đều là hoá ứng động đối với E

* Bạch cầu ưa kiềm

B chỉ sản xuất ra LTC4, có thể tham gia vào đáp ứng henmuộn, nhưng cũng có thể giải phóng men giống như Kallikrein men này tạo ra kinin(bradykinin)

- Lympho T có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của HPQ vì tham gia điều hoà tổng hợp IgE

và phát triển phản ứng viêm trong HPQ đặc biệt là hen dị ứng, giữ vai trò chủ chốt trong thâm nhiễm viêm ở niêm mạc PQ

- Các tế bào lypho B dưới tác động của các interleukin 4 và 5 sẽ chuyển thành plasmocyt rồi tế bào này sản xuất ra IgE

- Trong bệnh dị ứng lymphokin do tế bào Th2 giải phóng như IL-4 làm tăng biểu thị VCAM-1 ở trên

tế bào nội mô Các tế bào lympho B dưới tác động của các IL-4 và 5 sẽ chuyển thành tương bào rồi tế bào này sản xuất ra IgE

- Đối với viêm dị ứng 2 tiểu quẩn thể Th1 và Th2 ức chế lẫn nhau:

Các tế bào TCD4 chia ra 2 lớp theo chức năng đó là các tế bào Th1 sản xuất ra IL-2, TNFα và tỷ lệ ít hơn I:-4, IL-5 và lymphotoxin liên đới đến phản ứung tăng cảm muộn còn Th2 sản xuất ra Il-4, Il-5, IL-6, IL-10 và ít hơn IL-2, INF-γ Cả 2 týp Th1 và Th2 đều bài tiết ra IL-3 và GM-CSF(granulocyte macrophage colony stimulatin factor) Lympho Th2 hỗ trợ viêm dị ứng, tăng cường tế bào mast và E Chính lympho lớp Th2 tạo nên tiểu quần th chiếm ưu th trong hen dị ứng

* Bạch cầu trung tính N: biểu mô phế quản giải phóng ra yếu tố hoá ứng động lipid có tác dụng

chiêu mộ và hoạt hoá N để bài tiết ra trugn gian hoá học

* Đại thực bào:

- Trong HPQ số lượng ĐTB lưu hành và M trong nước rửa PQ tăng lên ở PQ M là một nguồn

cytokin, có một tỷ lệ cao các gốc oxy tự do đại thực bào giảiphóng tương quan với mức độ nặng của hen và số lượng trong nước rửa phế nang

- Có các TCT màng gắn với IgE, khi dị nguyên gắn vào IgE thì kích thích đại thực bào giải phóng ra nhiều trugn gian hoá hcọ như leucotrien, PG, PAF Các kích thích không đặc hiệu cũng có thể làm cho đại thực bào giải phóng các trung gian hoá học viêm như PAF chẳng hạn

- Phải có sự cộngtác của lympho T và đại thực bào thì lympho B mới chuyển thành plasmocyte để tiết IgE

* Chuỗi đơn nhân/ đại thực bào và tế bào sợi nhánh(dendritis cell)

- Một tế bào gọi là tế bào trình diện kháng nguyên là monocyte, đại thực bào hoặc lympho B, chủ yếu làm bùng nổ cơn HPQ là cơ chế mẫn cảm trung ương với sự hện diện của IgE c đinh lên c tế bào khác nhau ở vị trí ái tính cao ới IgE( vịt rí Fc epsilon R1) đó là t bào mast và bạch cầu ưa kiềm nhưng IgE còn c định lên cảm thục ái tính thâp của monocyte đại thực bào bạch cầu ái toan và ác tiểu cầu

- Đại thực bào là một tế bào điều hoà thông qua khả năng tiết ra yếu tố hoá ứng động ảnh hưởng đến hoạt hoá của lympho T(PAF-acether và LTB4),đại thực bào có th chiêu mộ E và N vào niêm mạc

đường thở Và chuỗi đơn nhân/ đại thực bào điều hoà đáp ứng của lympho T

* Tế bào biểu mô:

- Tế bào biểu mô phế quản trong HPQ bị tổn thương sớm và sự tróc vẩy và phơi trần ra tương quan với phản ứng PQ tăng quá mức Nó giải phóng ra acid 15-hydroxyeicosatetranoic(15-HêT), PGE2, LTC4, LTB4 gây viêm và làm đứt đoạn niểu mô PQ nhưng tổn thương chủ yếu là do độc tính của MBP, ECP mà E tiết ra

- ở người HPQ biểu thị NO syntherase gia tăng do tế bào biểu mô gây nen với đậm độ cao thì NO gây

độc tế bào biểu mô đường thở

- Tế bào biểu mô biểu thị một số phân tử bề mặt như HLA-DR, ICAM-1, CD23 làm gia tăng hen, nó còn có vai trò tham gia trình diện kháng nguyên(HLA-DR)

- Tế bào biểu mô có nhiều GM-CSF và là 1 nguồn quan trọng của yếu tố tăng trưởng(GF) ở phế quản

* Tiểu cầu và yếu tố hoạt hoá tiểu cầu(PAF) là một phospholipid giải phóng ra từ tế bào mast, bạch

cầu ưa kiềm, đại thực bào, tiểu cầu, N, E, có tác dụng làm kết vón tiểu cầu và gây co thắt PQ đồng thời làm cho các men lysosom và các gốc oxy giải phóng ra từ N và đại thực bào PAF kết hợp với một loạt hoạt tính sinh học khác là vấn đề quan trọng trong bệnh sinh của hen vì có thể phát triển tính tăng phản ứng phế quản không đặc hiệu

- Tiểu cầu ít có vai trò trong HPQ, nó giải phóng yếu tố tiểu cầu4(PF-4) có tác dụng thu hút hoá học mạnh đới với E Nó cũng có th sản xuất ra PAF và yếu tố giải phóng histamin và làm cho E tăng cương giải phóng LTC4, MBP

2 Cơ chế chiêu mộ tế bào viêm trong hen

- Các tế bào tích luỹ ở đường thở người hen liên quan đến cơ chế tương tác giữa các phân tử kết dính khác nhau và sự nhận dạng các yếu tố hoá ứng động Tế baomst sản xuất ra nhiều cytokin để duy trì

đáp ứng viêm Nhưng nhiều tý tế bào viêm ở hen cũng hoạt hoá giải phóng ra nhiều cytokin để duy trì trạng thái viêm bằng cách chiêu mộ các tế bào viêm từ tuần hoàn đến đường thở

* Tế bào nội mô và phân tử kết dính

- Tế bào nội mô có thể sản xuất ra các tác nhanh vận mạch và tiền viêm, tham gia vào hoạt hoá tế bào viêm liên quan đến chiêu mộ BC qua trung gian các phân tử kết dính Tế bào nội mô giải phóng ra PAF, một số cytokin và sản xuất LTC4, LTD4 gây nên co thắt phế quản và giãn mạch, nó cũng có thể giải phóng GM-CSF, GCSF, IL-1, IL-6, chemokin như IL-8, MCP(monocyte chemotactic protein, protein hoạt hoá ứng động bạch cầu đơn nhân) và RANTES(yếu tố điều hoà hạot hoá của tế bào T bình thường biểu thị và bài tiết) Nhưng IL-8 và RANTES vừa là hoá ứng động của lympho T và của

E

- Tế bào nội mô tham gia phần lớn vào hiện tương chiêu mộ BC trong phản ứng dị ứng biểu thị ở bề mặt phân tử kết dính như ICM-1 hoặc E-selectin, VCAM-1(vascular cell adhesion molecular1- phân

tử kết dính tế bào mạch máu-1) do sau khi cảm ứng

- Các phân tử kết dính này liên đới đến di chuyển BC từ dòng máu đến niêm mạc của VLA-4 là chỗ dính nối cảu VCAM-1, điều này cho thấy thâm nhiễm niêm mạc phế quản bởi E có tính đặc hiệu mà

+ ICAM-1, 2, 3 là các thành phần của siêu họ gen của globulin miễn dịch Biểu htị ICAM-1 gia tăng

ở nội mô mạch máu, chỗ vị trí viêm có thể do IL-1, TNFα và INFγ gây ra

3 Các trung gian hoá học viêm:

Có rất nhiều như histamin, leucotrien, PG, thromboxan, PAF, bradykinin, tachykinin, các gốc

oxy(peroxyd, hydrogen, H2O2), anaphylatoxin, endothelin, cytokin, yếu tố tăng trưởng… tác dụng là: gây co thắt phế quản, làm xuất tiết huyết tương, tăng tiết nhầy, tăng phản ứng đường thở và làm cho cấu trúc của phế quản thay đổi

- Gây hoạt hoá tế bào viêm: các cytokin, PAF, LTB4

- Gây co thắt phế quản: histamin, PGD2, PGF2, Thromboxan, bradykinin, endothelin

- Gây thoát vi mạch: PAF, bradykinin

đó mỗi cytokin là một phần tử của mạng cytokin phức tạp thực hiện cơ chế giao lưu các tế bào viêm Cytokin giữ vai trò chủ chốt trong viêm mạn tính đường thở ở hen các cytokin Il-4, 5,1,3,8, interferon gâmm hoạt hoá tăng sản xuất tế bào viêm

* Chemokin: TNF alpha và IL-1beta là chất kích thích mạnh biểu thị gien IL-8 ở tế bào biểu mô

phế quản, đều có tác dụng thu hút hoá học nên gọi là chemokin beta, chia ra chemokin alpha(IL-8) và các chemokin β(VD: RANTES= relased by activated normal cell expressed and secreted= điều hoà hoạt hoá của tế bào T bình thường biểu thị và bài tiết)

- GM-CSF(yếu tố kích thích cụm đại thực bào bạch cầu hạt): do đại thực bào, E, lympho T, tế bào biểu mô sản xuất

- TNF alpha: do đại thực bào sản xuất, tế bào mast, bạch cầu ái toan, tế bào biểu mô sản xuất

- TNF -β: gọi là lymphokin do lympho sản xuất là một trung gian hoá học khởi phát viêm mạn tính bằng hoạt hoá bài tiết cytokin từ một loạt tế bào ở phế quản

- IFN-γ do lympho Th1 sản xuất có tác dụng điều hoà miễn dịch đối với nhiều tế bào và ức chế tế bào Th2 nhưng IFN-γ có thể có tác dụng tiền viêm, làm cho biểu mô phế quản hoạt hoá để giải phóng cytokin và biểu thị các phân tử kết dính

- Các yếu tố tăng trưởng GF(growth factor) do đại thực bào, E, tế bào nội mô và tế bào biểu mô, nguyên bào sợi giải phóng GF làm tăng sản xuất tế bào Goblet và mạch máu ở niêm mạc phế quản

đây là đặc điểm của viêm mạn tính ửo PQ người hen

Mạng cytokin ở hen

Các cytokin có vai trò toàn diện trong điều phối và duy trì viêm ở hen, kích thích lympho B tăng sản xuất ra IgE đặc hiệu và cũng có vai trò trình diện kháng nguyên

- Đại thực bào ở phế quản là một nguồn của đợt sóng cytokin thứ nhất như IL-1, TNF -α, IL-6 giải phóng ra khi tiếp xúc với dị nguyên đường hô hấp thông qua các TCT Fc epsilon Rll Các cytokin này tác dụng lên tế bào biểu mô để tiếp tục giải phóng đợt cytokin thứ 2 như GM-CSF, IL-8, RANTES để khuyếch đại đáp ứng viêm rồi dẫn tới một giòng E để lại giải phóng ra nhiều cytokin tiếp theo

- Các cytokin như TNF -α, IL-1 làm tăng biểu thị phân tử kết dính như ICAM-1 ở biểu mô phế quản góp phần làm kết dính bạch cầu ở bề mặt phế quản

Cytokin có tác dụng điều hoà đối với biểu thị phân tử kết dính

* Các trung gian hoá học khác:

- Các gốc oxy tự do(do đại thực bào sản xuất có độc tính đối với tế bào lông), Adenosin(co thắt phế quản mạnh), endothelin-1(ET-1)(co thắt cơ trơn phế quản kéo dài), oxyd nitric(1 trugn gian hoá học viêm, là chất dẫn truyền thần kinh ở phế quản); các men gây viêm (tryptase, chymase của tế bào mast; elastase của bạch cầu đa nhân trung tính); trung gian hoá học thần kinh)chất P, các peptid thần kinh)

4 Tác dụng của viêm lên các tế bào đích:

- Cơ trơn phế quản: co thắt, phì đại, tăng sản

- Biểu mô phế quản tróc vảy

- Phế quản tăng tiết nhầy

- Xơ hoá PQ

- Giải phóng trung gian hoá học và trung gian hoá học bị giáng cấp men

- Mất yếu tố thư giãn biểu mô

- Phát triển mạch máu

- Thần kinh cảm giác bị phơi trần

- Tế bào mast, đại thực bào, tế bào biểu mô, E, N, tiểu cầu giải phóng các trung gian hoá học viêm tương tác với nhau và kích thích các đầu thần kinh hướng tâm để tạo nên phản xạ axon tại ch và phản xạ cholinergic, nhiều trung gian hoá học thu hút các tế bào viêm khác như N, E vào đường thở Các trung gian hoá học viêm kích thích các TCT -α hoặc trực tiếp gây co thắt

PQ, tăng tiết nhầy, phù nền niêm mạc, thoát huyết tương mạch, gây viêm niêm mạc PQ và làm tăng phản ứng của PQ

+ ở giai đoạn đầu: giải phóng các trung gian học học leucotrien D4, E4, C4 và histamin gây co thắt cơ trơn nhưng leucotrien D4 quan rọng hơn histamin.Leucotrien B4 tạo nên hóa ứng động N vì có thể thu hút N và E tới tại chỗ nó giải phóng Leucotrien là một trugn gian hóa học quan trọng trong bệnh sinh của hen

+ ở giai đoạn sau: giải phóng ra yếu tố hoá ứng động E, yếu t hoá ứng động bạch cầu trung tính, yếu

tố hoạt háo tiểu cầu(PAF) để gây viêm

Serotonin do các tế abò thần kinh nội tiết dạ dày ruột và đường hô hấp sản xuất ra; trong hội chứng Cacxinoid, serôtnin được giải phóng để gây co thắt phế quản nặng

II- Cơ chế thần kinh

Thần kinh tự động có 3 thành phần tham gia vào điềuchỉnh đường thở và tiết dịch PQ

- Hệ phó giao cảm thông qua dây thần kinh phó giao cảm(dây X)

- hệ thần kinh giao cảm thông qua điều chỉnh hormon của AMPc

- Hệ NANC(hệ thần kinh không adrenergic, không cholinergic) hay còn gọi là hệ NAIS(hệ ức chế không adrenergic)

1 Cơ chế cholinergic

Thần kinh hướng tâm ở biểu mô phế quản có 2 típ cảm thụ hướng tâm, sợi C không có myelin đáp ứng với bradykinin; sợi A δ có myelin đáp ứng với các kích thích cơ học Sự hoạt hoá của 2 típ cảm thụ này dẫn đến ho và co thắt PQ phản xạn; sợi C ở đường thở có chứa tachykinin

Dây X có các sợi thần kinh đi vào các TCT ở biểu mô PQ Ki trung gian hoá học viêm kích thích các TCT này thì xuất hiện phản xạ xung động dọc theo dây X đi ra, làm gia tăng giải phóng

achetylcholin và co thắt phế quản phản xạ Kích thích phó giao cảm làm tiết chất nhầy tăng lên vì các tuyến PQ cũng do phó gaio cảm điều chỉnh Khi biểu mô PQ bị tổn thương hoặc đầu mút cảm giác bị mẫn cảm do trung gian hoá học viêm(cytokin, các PG) thì các TCT này rất dễ khởi động cơn hen Co thắt PQ phạn xạ có thể khởi đỉem từ các TCT cảm giác ở mũi, thanh quản, thực quản

Trương lực phó giao cảm tăng cường: xuất hiện sau khi các TCT kích thích ở phế quản và các TCT J ở như mô phổi bị kích thích gây nên co thắt PQ

2 Cơ chế chlinergic(trội cholinergic hoặc trội adrenergic) là một trong các cơ chế cổ điển

cua rhen PQ nhưng các thuốc kháng cholinergic lại ít hiệu quả cắt cơn hơn do đó phản xạ phó gaio cảm không phải là yếu tố quan trọng duy nhất

4 Cơ chế ức chế NANC :

Các sợi thần kinh của hệ này đi cùng với dây X cung cấp các sội thần kính au hạch cho cơ phế quản, tuyến phế qảun và mạch máu Chất dẫn truyền thần kinh đa peptid ruột vận mạch(VIP) tác