Nhóm thuốc Ức chế thụ thể sglt2

Nhóm ức chế SGLT2 được khuyến cáo cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 có suy tim, đặcbiệt trên những bệnh nhân có suy tim phân suất tống máu giảm, nhằm giảm nhập viện do suytim, các biến

Nhóm thuốc ức chế thụ thể SGLT2 Nhóm thuốc ức chế thụ thể SGLT2 – Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, là

nhóm thuốc uống điều trị đái tháo đường type 2 mới

Thuốc có tác dụng tăng thải Glucose qua nước tiểu, giúp giảm đường trong máu, HbA1c và

cả huyết áp

Thuốc còn được chấp thuận trong điều trị suy tim, suy thận, bệnh động mạch xơ vữa ở ngườitiểu đường

Các thuốc ức chế thụ thể SGLT2

Dapagliflozin: tên thương mại Forxiga, được FDA chấp thuận 2014,

Empagliflozin: tên thương mại Jardiance, FDA chấp thuận 2014,

Canagliflozin, tên thương mại Invokana FDA chấp thuận năm 2013,

Ertugliflozin, tên thương mại Steglatro FDA chấp thuận năm 2017

Cơ chế hạ đường huyết của nhóm thuốc điều trị tiểu đường ức chế SGLT2

Sodium Glucose cotransporters – SGLT là gì?

Sodium Glucose Cotransporters là những protein có chức năng đồng vận chuyển Glucose và muối Natri ( Sodium), được tìm thấy trong niêm mạc ruột non và ở ống thận gần SGLT có 2loại chính: SGLT1 và SGLT2

Sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) là những protein có ái lực cao nhưng khả năng vậnchuyển Glucose lại thấp

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) là proteins mà chúng ta quan tâm trong bài viết này, hiện diện nhiều ở ống thận Giúp tái hấp thu 90% đường Glucose từ dịch lọc ở thận.Bình thường khả năng tái hấp thu Glucose ở thận ( còn gọi là ngưỡng thận ) tới 180 mg/dl Nếu đường Glucose máu > 180 mg/dl, vượt quá khả năng tái hấp thu của thận sẽ xuất hiện Glucose trong nước tiểu

Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, ngưỡng thận có thể tăng hơn 180 mg/dl và hoạt động của SGLT 2 cũng sẽ tăng cao hơn, Glucose được tái hấp thu nhiều hơn và điều đó làm cho lượng đường trong máu tăng cao

Những chất ức chế SGLT2 có thể giúp giảm ngưỡng thận tới 40 -120 mg/dl

Thuốc ức chế SGLT2 hoạt động như thế nào?

Các thuốc ức chế SGLT2 giảm đường Glucose trong máu bằng cách ngăn chặn hoạt động của các protein SGLT2 ở thận Qua đó giảm sự tái hấp thu Glucose và Natri ở thận Lượng Glucose sẽ được thải qua nước tiểu nhiều hơn, giúp giảm đường trong máu

Thuốc ức chế SGLT2 cũng ggiúp iảm huyết áp nhờ tăng thải muối Natri qua nước tiểu.

Vì Glucose và Natri tăng cao trong nước tiểu, do đó kéo theo lượng nước tiểu nhiều hơn, giúp giảm cân

Khuyến cáo của ADA đối với nhóm thuốc ức chế SGLT2

Khuyến cáo của ADA + EASD 2018

Khuyến cáo của ADA + EASD về SGLT2 2018, cập nhật 2019:

Những bệnh nhân không có bệnh động mạch xơ vữa nhưng có suy tim phân xuất tống máu giảm ( HFrEF – EF <45%) hay bệnh thận mạn (eGFR 30 tới ≤ 60 mL/min/1.73 m 2 hay UACR >30 mg/g, đặc biệt khi UACR >300 mg/g) mức độ bằng chứng là lớn nhất cho nhóm

ức chế SGLT2

Nhóm ức chế SGLT2 được khuyến cáo cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 có suy tim, đặcbiệt trên những bệnh nhân có suy tim phân suất tống máu giảm, nhằm giảm nhập viện do suytim, các biến cố tim mạch chính MACE và tử vong do tim mạch

Thuốc ức chế SGLT2 được khuyến cáo để ngăn chặn tiến triển của bệnh thận mạn, nhập viện do suy tim, các biến cố tim mạch chính MACE và tử vong do tim mạch ở bệnh nhân đáitháo đường type 2 có bệnh thận mạn.

Bệnh nhân có loét chân hay có nguy cơ cao bị đoạn chi chỉ nên được điều trị với thuốc ức chế SGLT2 sau khi quyết định đưa ra dựa trên rủi ro và lợi ích cùng với giáo dục kiến thức chăm sóc bàn chân và ngăn chặn đoạn chi

Chỉ định nhóm thuốc SGLT2

Thuốc ức chế SGLT2 được sử dụng như đơn trị liệu hay phối hợp với metformin hay các thuốc điều trị đái tháo đường khác cùng với tập thể dục và chế độ dinh dưỡng để giảm

glucose trong máu bệnh nhân đái tháo đường type 2

Lưu đồ điều trị đái tháo đường type 2 của AACE ( American Association of Clinical

Endocrinology)

Lợi ích hay tác dụng của thuốc ức chế SGLT2 trên bệnh nhân tiểu đườngHoạt động độc lập, không phụ thuộc tác động của insulin.

Giảm đường huyết trong máu

Giảm huyết áp

Giảm mỡ quanh bụng

Điều trị suy tim

Nhóm ức chế SGLT2 không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai và cho con bú, trẻ

em < 18 tuổi, người lớn tuổi > 80 tuổi

Liều thuốc và cách sử dụng thuốc

Liều thuốc khuyến cáo cho ức chế SGLT2:

Empagliflozin (Jardiance) Đái tháo đường type 2 10, 25 mg / ngày

Dapagliflozin ( Forxiga) Đái tháo đường type 2 5 – 10 mg /ngày

Canagliflozin ( Invokana) Đái tháo đường type 2 100 – 300 mg / ngàyErtugliflozin (Steglatro) Đái tháo đường type 2 5 – 15 mg / ngày

Liều thuốc cho nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Bệnh nhân suy thận: •Không nên dùng khởi đầu thuốc ức chế SGLT2 cho bệnh nhân có

eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 hoặc CrCl < 60 mL/phút

Với bệnh nhân dung nạp thuốc có eGFR liên tục rơi vào khoảng dưới 60 mL/phút/1,73

m2 hoặc CrCl dưới 60 mL/phút, nên điều chỉnh hoặc duy trì liều 10mg mỗi ngày

Nên dừng thuốc ức chế SGLT2 khi eGFR liên tục dưới 45 mL/phút/1,73 m 2  hoặc CrCl dưới 45 mL/phút.

Bệnh nhân suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan Kinh nghiệm điều trị trên

bệnh nhân suy gan nặng còn hạn chế, do đó không khuyến cáo dùng thuốc cho nhóm bệnh nhân này

Bệnh nhân cao tuổi: Không cần chỉnh liều theo tuổi.

Ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên xem xét đến khả năng tăng nguy cơ giảm thể tích

Kinh nghiệm điều trị trên những bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế do đó không khuyến cáo khởi đầu điều trị SGLT2 ở nhóm bệnh nhân này

Bệnh nhi: Chưa có dữ liệu thiết lập về tính an toàn và hiệu quả của thuốc trên trẻ em và

thiếu niên

Cách uống thuốc ức chế SGLT2:

Thuốc uống 1 lần vào buổi sáng, có thể uống khi bụng đói hay với thức ăn

Nếu quên uống thuốc, uống ngay khi nhớ ra

Nếu đã quên thuốc, không nên uống bù bằng cách nhập cả thuốc ngày hôm trước và ngày hôm sau uống cùng lúc Hãy bỏ qua liều thuốc của ngày hôm trước đã lỡ quên

Bạn nên uống thật nhiều nước

Theo dõi các dấu hiệu nhiễm trùng tiểu: tiểu đau, buốt, tiểu lắt nhắt nhiều lần… Báo cho Bác

sĩ điều trị ngay để xử lý

Trong nước tiểu của bạn sẽ có đường Glucose dù đường trong máu không cao Đó là bình thường khi đang điều trị với thuốc ức chế SGLT2

Tác dụng phụ thường gặp

Các tác dụng phụ thường gặp của SGLT2 bao gồm:

Nhiễm nấm cơ quan sinh dục nam và nữ

Nhiễm trùng đường tiểu

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc ức chế SGLT2 bao gồm:

Hiếm gặp nhưng trường hợp nặng: hoại tử vùng hậu môn và cơ quan sinh dục – hoại tử Fournier

Thuốc ức chế SGLT2: Trụ cột mới trong phác đồ điều trị suy tim

Ngững chữ viết tắt:

-BN: bệnh nhân; ĐT: điều trị; GLUT: Glucose Transporter  ; ĐTĐ2: đái tháo đường type 2; MACE: biến cố tim mạch chính;  NC: nghiên cứu; SGLT2i: Sodium–glucose co-transporter 2 inhibitors; SGLT1: Sodium–glucose co-transporter 1; PXTM: phân xuất tống máu; ST: suy tim; TM: tim mạch; TN: Thử nghiệm; TV: tử vong

Nhóm thuốc SGLT2 ban đầu được dự định là một phương pháp ĐT hỗ trợ cho bệnh ĐTĐ2,nhưng đến thời điểm hiện tại nhóm thuốc này đã trở thành một trụ cột không ngờ của phác đồ

ĐT ST Trong vài năm gần đây, giới y học đã chứng kiến sự gia tăng chóng mặt của nhómthuốc này, bắt đầu với kết quả tình cờ của các TN đánh giá mức độ an toàn của liệu pháp ĐTtăng cường đường huyết ở những BN TM và đỉnh điểm là việc chứng minh giảm tỷ lệ nhập viện

vì ST và TM, và giảm tỷ lệ TV trong quần thể ST chuyên biệt Lợi ích trên ĐT ST tim củaSGLT2i không phụ thuộc vào tình trạng đường huyết của BN, nhưng các cơ chế bảo vệ TM nổibật vẫn là một chủ đề của các cuộc tranh luận và nghiên cứu khoa học đang diễn ra Các bác sĩ

TM cũng như các bác sĩ lâm sàng khác nên làm quen với các chỉ định, lợi ích của nhóm thuốcnày và việc cân nhắc sử dụng thuốc trên lâm sàng Trong bài viết này, chúng tôi sẽ thảo luận vềnhững lợi ích của SGLT2i trong ĐT ST rút ra từ các kết quả TN lâm sàng ngẫu nhiên lớn, đếncác cơ chế tác dụng tiềm tàng của nhóm thuốc này, và ứng dụng ĐT hiện nay (1)

Màng tế bào được cấu tạo phần lớn từ phospholipid và không cho phép thấm qua các phân tửlớn, phân cực như glucose Do đó, vận chuyển glucose qua màng tế bào cần có các protein vận

chuyển màng chuyên biệt Có hai loại chất vận chuyển glucose ở màng tế bào người: chất vận chuyển có điều kiện (GLUT), và chất vận chuyển tích cực (SGLT) Vận chuyển glucose qua

SGLT xảy ra bằng cách vận chuyển tích cực, quá trình bao gồm hấp thụ glucose dựa vào chênhlệch (gradien) nồng độ của nó bằng cách sử dụng năng lượng được cung cấp bởi gradien natriqua màng, được duy trì bởi Na + / K + ATPase Có 12 thành viên của họ SGLT ở người, với haithành viên tham gia vào quá trình hấp thụ glucose ở thận SGLT đầu tiên được phát hiện, đượcchỉ định là SGLT-1, được nhân bản từ các tế bào ruột của người vào năm 1987 và sau đó đượcphát hiện trong một số mô khác bao gồm thận, tim, khí quản và tuyến tiền liệt SGLT-2, hầunhư chỉ được tìm thấy trong thận, được đặc trưng hóa vài năm sau đó SGLT-2 là chất vậnchuyển dung lượng cao có ái lực thấp nằm trong biểu mô của đoạn 1 của ống lượn gần và chịu

trách nhiệm cho khoảng 90% tái hấp thu glucose đã lọc. Khoảng 10% tải lượng lọc còn lại được tái hấp thu bởi SGLT-1, một chất vận chuyển có ái lực cao-năng suất thấp nằm ở đoạn 2 của ống lượn gần và đoạn 3 của ống thẳng gần Tuy nhiên, nếu phong tỏa hoàn toàn dược lực học của SGLT-2 sẽ chỉ dẫn đến bài tiết từ 50-60% glucose đã lọc do sự điều tiết ngược dòng của SGLT-1.

Sự vận chuyển Glucose từ dịch lọc cầu thận qua tế bào biểu mô ống thận và vào máu được

minh hoạ trong hình 1 Một khi có sự vận chuyển tích cực nhờ vào SGLT2 dẫn đến glucose hấp

thu qua màng vào tế bào biểu mô, glucose sau đó được vận chuyển đến các tiểu mao mạch cầu

thận nhờ vào chất vận chuyển glucose mặt dưới bên tế bào biểu mô ống thận – GLUT1, cùng cótrong tế bào có SGLT1; và GLUT2, có trong tế bào có SGLT2 (2,3).

Hình 1: Tái hấp thu glucose ở thận.Phần lớn (>90%) glucose được tái hấp thu nhờ chất đồng

vận chuyển natri – glucose 2 (SGLT2) trong đoạn 1 của ống lượn gần (OLG) trong khi phần còn lại (<10%) được tái hấp thu ở đoạn 2 của OLG và đoạn 3 của ống thẳng gần (OTG) Một khi sự vận chuyển tích cực qua SGLT dẫn đến sự hấp thu glucose qua màng đỉ vào tế bào biểu

mô, sau đó quá trình vận chuyển glucose đến tiểu mao mạch cầu thận xảy ra thông qua các chất vận chuyển glucose được tạo thuận lợi nhờ GLUT1, xảy ra cùng trong tế bào có SGLT1;

và GLUT2, trong tế bào có SGLT2 (3).

Empagliflozin đối với TM, TN đã bất ngờ chứng minh được giảm 14% biến cố TM chính(MACE: TV do mọi nguyên nhân, TV TM, nhồi máu cơ tim không TV và đột quị), giảm 38%

tỷ lệ TV do tim mạch, giảm 32% tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 32% nhập viện vì ST

Có được kết quả đáng chú ý này, các nhà NC đã tiến hành đánh giá sau khi ghi nhậnEmpagliflozin làm giảm các biến cố TM một cách đáng kể bất kể BN từng được chẩn đoán lâmsàng ST (bao gồm ST PXTM bảo tồn hay giảm), BN có nguy cơ ST, hoặc BN có yếu tố nguy

Một NC khác được công bố vào năm 2019, DECLARE – TIMI 58 (ảnh hưởng củaDapagliflozin đối với các biến cố TM– tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim) thu nhận 17.160

BN có ĐTĐ típ 2 và có yếu tố nguy cơ bệnh TM, nhưng kết quả cho thấy không giảm biến cố

TM chính, có thể do phần lớn BN trong NC không mắc bệnh TM

Tuy nhiên, một phân tích hậu kỳ đánh giá BN theo tình trạng ST ban đầu cho thấyDapagliflozin làm giảm nhập viện do ST dù cho BN có ST PXTM giảm, và giảm TV do TMcũng như TV do mọi nguyên nhân trên những BN ST PXTM giảm (7,8)

Một phân tích tổng hợp trên cả 3 NC trên về tác dụng của SGLT2 trên TM cho thấy SGLT2ilàm giảm nguy cơ TV do TM hoặc nhập viện vì ST lên đến 23% và mức giảm này không phụthuộc vào tiền sử ST trước đó (Bảng 1) Một NC tương tự cũng cho thấy sự giảm đáng kể nhậpviện do ST ở những BN có chức năng thận xấu Ghi nhận này hứa hẹn những kết quả khả quan

về kết cục ST trên các NC về nhóm SGLT2i ở quần thể BN ST mà chúng ta cần thiết phải NCsâu hơn (9)

TN SGLT2i lớn đầu tiên được thiết kế đặc biệt nhằm đánh giá những BN ST PXTM giảm làDAPA-HF (Dapagliflozin và phòng ngừa các kết cục có hại trong suy tim), TN này thu nhậntổng cộng 4744 BN ST có triệu chứng NYHA II – IV và PSTM ≤ 40% (bảng 2) NC này chothấy giảm 26% kết cục TV cộng dồn do TM, số lần nhập viện do ST và số lần khám cấp cứu vì

ST Điều quan trọng thu được từ NC này cho thấy lợi ích trên TM không phụ thuộc vào tìnhtrạng ĐTĐ2, trong đó dân số NC ĐTĐ2 chỉ chiếm 42% Ngoài ra, các phân tích hậu kiểm cũngcho thấy lợi ích nhất quán của Dapagliflozin bất kể việc ĐT cơ bản có hay không sử dụng thuốclợi tiểu, thuốc kháng aldosteron, hoặc valsartan/sacubitril Các phân tích này chứng minhDapagliflozin làm giảm tổng số lần nhập viện do ST (lần đầu và tái phát) và việc tăng cườngđiều trị ST cho BN ngoại trú Kết quả của DAPA-HF đã đưa đến một chỉ định mới của FDAvào tháng 5/2020 đối với Dapagliflozin để giảm nguy cơ TV do TM và nhập viện do ST ở BN

ST PSTM giảm (NYHA II – IV) (10,11)

NC tiếp theo sau đó là thử nghiệm EMPEROR-REDUCED (Thử nghiệm Empagliflozin trênbệnh nhân suy tim mạn tính có giảm PSTM), thu nhận 3730 BN ST có triệu chứng NYHA II-IV

và PSTM ≤ 40% Empagliflozin đã được chứng minh làm giảm 25% TV cộng dồn do TM vànhập viện do ST, mặc dù không cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê riêng lẻ với biến

cố TV do TM Tương tự DAPA-HF, kết quả từ TN EMPEROR-REDUCED không phụ thuộcvào tình trạng ĐTĐ2 của nhóm nghiên cứu Những BN trong NC được ĐT theo khuyến cáo vàkhông ghi nhận bất cứ tương tác thuốc nào khi sử dụng cùng với kháng Aldosteron.Empagliflozin cũng đã được chứng minh có cải thiện sớm và kéo dài chất lượng cuộc sống khikhảo sát bảng câu hỏi KCCQCSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires-ClinicalSummary Score), cũng như giảm tổng các biến cố ST trên BN nội và ngoại trú Tương tựDapagiflozin, FDA đã chấp thuận cho chỉ định của Empagliflozin trong định điều trị BN STPSTM giảm (12-14)

Một NC khác đã công bố kết quả là NC SOLOIST-WHF (Ảnh hưởng của Sotagliflozin đối vớicác biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có suy tim) nhằm kiểm tra hiệu quả củaSotagliflozin trên BN ĐTĐ2 và ST PSTM giảm hoặc bảo tồn đã ổn định sau khi nhập viện ĐT

ST gần đây (15) Mặc dù TN này phải kết thúc sớm do thiếu hụt kinh phí trong hoàn cảnh dịchCOVID-19, NC đã thu nhận 1222 BN (trong đó 79% dân số có PSTM < 50%) và đã chứngminh làm giảm 29% biến cố TV cộng dồn do TM, số lần nhập viện và cần khám sớm vì ST, kếtquả này có ý nghĩa thống kê đến 28 ngày theo dõi Hơn nữa, những dữ liệu tổng hợp từSOLOIST-WHF và SCORED (TN ảnh hưởng của Sotagliflozin đối với các biến cố TM và thận

ở BN ĐTĐ típ 2 và BN suy thận trung bình có yếu tố nguy cơ TM) đã được chứng minh giảm27% tổng TV do TM, số lần nhập viện và khám sớm vì ST, mối liên quan có ý nghĩa thống kêbất kể PSTM giảm hay bảo tồn (16) Một phân tích khác tập trung vào kết quả chung cuộc cũngcho thấy rằng Sotagliflozin làm tăng số ngày sống và tăng tỷ lệ xuất viện (17) Ngoài ra, một sốthử nghiệm bổ sung cho SGLT2i trên ST đang được tiến hành được trình bày ở bảng 3 (3)

Trong phân tích gộp của NC SOLOIST-WHF và SCORED, Sotagliflozin trở thành thuốc đầutiên cho thấy lợi ích rõ ràng trên những BN suy tim có PSTM bảo tồn Tuy nhiên, NCSOLOIST không được thiết kế để đánh giá ST PSTM bảo tồn như là giả thiết ban đầu, và nhóm

BN ST PSTM bảo tồn chỉ chiếm 21% Như vậy việc cần thiết hiện nay là tiến hành một thửnghiệm cho SGLT2i trên nhóm đối tượng ST PSTM bảo tồn (3)

Được công bố vào tháng 8/2021, NC EMPEROR-PRESERVED (Empagliflozin – đánh giá kếtquả thử nghiệm trên BN ST mạn với PSTM bảo tồn) thu nhận 5988 BN có PSTM > 40%,NYHA II – IV, và có một đợt nhập viện vì ST trong vòng 12 tháng trước đó Các điểm cắt củaPSTM dao động từ > 40% đến < 50%, ≥ 50% đến < 60%, và ≥ 60% Sau quá trình theo dõitrung bình 26,2 tháng Empagliflozin chứng minh giảm đáng kể tiêu chí cộng gộp của TV TM

và nhập viện vì ST (HR 0,79; KTC 95% 0,69 – 0,90), và giảm tiêu chí nhập viện vì ST đơnthuần  (HR 0,71; KTC 95% 0,60 – 0,83) Tuy nhiên Empagliflozin không làm giảm đáng kểnguy cơ TV TM (HR 0,91; KTC 95% 0,76 – 1,09) Những lợi ích của Empagliflozin đã đượcchứng minh cho thấy không phụ thuộc vào tình trạng đường huyết và PSTM, mặc dù cần lưu ýkhả năng mang lại lợi ích rất ít ở những người có PSTM ≥ 60% (18)

NC phân tích gộp EMPEROR – POOLED dựa trên NC EMPEROR-REDUCED vàEMPEROR-PRESERVED đánh giá ảnh hưởng của Empagliflozin trên các biến cố chính củathận trong ST, được định nghĩa là sự giảm nặng và không hồi phục của eGFR hoặc cần phải ĐTthay thế thận NC này đã chứng minh Empagliflozin làm giảm các biến cố chính của thận (2,8%

so với 3,5% của giả dược) Tuy nhiên giữa hai thử nghiệm có sự không đồng nhất đáng kể đãđược ghi nhận (p= 0,016 đối với tương tác) Cụ thể, tỷ số nguy cơ đối với các biến cố thậnchính trong NC EMPEROR-REDUCED là 0,51 (KTC 95% 0,33 – 0,79) so với trong NCEMPEROR-PRESERVED là 0,95 (KTC 95% 0,73 – 1,24), cho thấy lợi ích trên thận chủ yếuxảy ra ở những BN ST PSTM giảm Vì sinh lý bệnh học của ST PSTM giảm và bảo tồn có khánhiều điểm khác nhau nên không có gì ngạc nhiên khi tác động qua lại giữa tim và thận giữa haikiểu hình ST này cũng khác nhau Cuối cùng, thực tế là nghiên cứu EMPEROR-PRESERVED

đã chứng minh có sự chậm lại đáng kể trong mức độ giảm eGFR trung bình hàng năm (-1,25 sovới 2,62, với p < 0,001), cho thấy rằng chỉ số eGFR không phải là một đại diện vững chắc trongđánh giá kết cục thận trong dân số BN ST nói chung (19)

Các kết quả từ TN EMPEROR-PRESERVED rất quan trọng đối với các ĐT ít ỏi của ST PSTMbảo tồn TN lớn tiếp theo đối với SGLT2i trên đối tượng ST PSTM bảo tồn là DELIVER (Đánhgiá Dapagliflozin trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống của BN ST có PSTM bảo tồn) dựkiến sẽ hoàn thành vào tháng 1/2022 và sẽ công bố trong thời gian tới (3)

Nếu không có những TN tiến cứu so sánh đối đầu, thật khó để các nhà lâm sàng có thể ngoạisuy những điểm tương đồng cũng như khác biệt giữa các thuốc riêng lẻ trong nhóm SGLT2i đểxác định tính ưu việt Các dữ liệu sẵn có cho thấy sự không nhất quán trong hiệu quả giữa cácthuốc thuộc cùng nhóm SGLT2i đối với kết cục lâm sàng “khó nhằn” như MACE hay TV do

TM, cũng như trên từng tình trạng bệnh, và độ nặng của bệnh Những khác biệt trong dân số

BN NC, thiết kế NC hoặc dược động học của các thuốc có thể là nguyên nhân dẫn đến sự khôngđồng nhất này Tuy nhiên, lợi ích nhất quán trên sự giảm nhập viện do ST được chứng minh ởtất cả các NC cũng như các phân tích dưới nhóm Một phân tích tổng hợp từ 6 TN lâm sàng đãminh chứng cho sự không đồng nhất trên hiệu quả đối với TV TM; và lợi ích nhất quán tronggiảm nhập viện do ST giữa 4 thuốc thuộc nhóm SGLT2i (18)

Nghiên cứu DAPA-HF là thử nghiệm lâm sàng duy nhất đến thời điểm này cho thấy lợi ích trên

TV trong quần thể ST có PSTM giảm Những lý do lý giải việc thiếu dữ liệu để đánh giá lợi íchtrên TV của NC EMPEROR-REDUCED đã được đề cập Trong đó, các nhà NC nhấn mạnhrằng, mặc dù cả hai nghiên cứu đều không đủ mạnh để đánh giá TV TM, tỷ lệ TV trong NCEMPEROR-REDUCED thấp hơn một cách đáng kể so với NC DAPA-HF (500 trường hợp TV

TM trong DAPA-HF so với 389 trường hợp TV trong EMPEROR-REDUCED) NCEMPEROR-REDUCED thu nhận những BN có PSTM thấp hơn và NT-proBNP cao hơn khi sosánh với TN DAPA-HF (các chỉ số lần lượt là 27,7% với 31,2% và 1887 so với 1428pg/mL).Như vậy, có vẻ đáng ngạc nhiên là một dân số “bệnh nhiều hơn” lại ít bị TV do TM nói chunghơn Tuy nhiên sự khác biệt này có thể lý giải là do tỷ lệ biến số NC về kết cục lâm sàng củaEMPEROR-REDUCED cao hơn, dẫn tới thời gian theo dõi ngắn hơn (16 tháng so với 18,2tháng), và tỷ lệ TV do TM thấp hơn Hơn nữa, một phân tích tổng hợp của cả hai NC trên cho

thấy sự giảm 14% trong TV TM (HR 0,86; KTC 95% 0,76 – 0,98, p = 0,027) và một kết luậnkhác có lẽ cũng quan trọng không kém là không chứng minh được sự khác biệt có ý nghĩa trênhiệu quả của hai thuốc sử dụng trong 2 NC trên (18,20).

        NC SOLOIST-WHF mở rộng thêm những phát hiện từ hai NC trước là DAPA-HF vàEMPEROR-REDUCDE TN SOLOIST-WHF là NC đầu tiên có thiết lập khảo sát tính an toàn

và hiệu quả của việc khởi đầu SGLT2i trên những BN ST cấp đã được ĐT ổn định, hoặc trước

đó đã xuất viện, hay vừa xuất viện một thời gian ngắn Kết cục TV do TM không ghi nhận được

từ NC này trong bối cảnh NC bị kết thúc sớm (bởi thiếu hụt kinh phí) với thời gian theo dõi

trung bình bị rút ngắn là 9 tháng. Gần đây, TN EMPULS gồm 530 BN với chẩn đoán chính là

ST cấp mới hoặc ST mạn mất bù cấp bất kể PXTM được chỉ định ngẫu nhiên dùngEmpagliflozin 10 mg 1 lần/ngày hoặc giả dược Các BN được phân nhóm ngẫu nhiên trong thờigian nằm viện với lâm sàng ổn định (thời gian trung bình từ lúc nhập viện đến khi phân nhóm là

3 ngày) và được ĐT cho đến 90 ngày Kết cục chính của TN là các lợi ích lâm sàng, được địnhnghĩa gồm TV do mọi nguyên nhân, số lần ST và thời gian từ lúc ĐT đến biến cố ST đầu tiên,hoặc sự thay đổi với khác biệt từ 5 điểm trở lên so với ban đầu bằng thang điểm “Tổng điểmtriệu chứng bệnh cơ tim của thành phố Kansas” tại thời điểm sau 90 ngày Có nhiều BN đượcđiều trị bằng Empagliflozin cho thấy có lợi ích lâm sàng hơn khi so sánh với nhóm dùng giảđược (tỷ số chênh 1.36; KTC 95%, 1.09–1.68; P= 0.0054), điều này đáp ứng với tiêu chí chínhcủa nghiên cứu Các lợi ích lâm sàng được ghi nhận ở cả hai nhóm ST cấp mới và ST mạn mất

bù cấp bất kể PXTM, và có hay không có ĐTĐ Empagliflozin được dung nạp khá tốt; các tácdụng ngoại ý nghiêm trọng được báo cáo ở nhóm dùng Empagliflozin và dùng giả dược lần lượt

là 32.3% và 43.6% Những phát hiện từ NC này chỉ ra rằng việc bắt đầu khởi trị Empagliflozintrên những BN nhập viện vì STcấp được dung nạp khá tốt và mang lại nhiều lợi ích lâm sàng

đáng kể sau 90 ngày ĐT (21).

Mặc dù SOLOIST-WHF cung cấp bằng chứng cho thấp SGLT2i có thể làm giảm nhập viện dosuy tim ở những bệnh nhân suy tim có PSTM bảo tồn, EMPEROR-PRESERVED lại là thửnghiệm trên đối tượng suy tim PSTM bảo tồn với quy mô lớn cho thấy lợi ích của nhóm thuốcSGLT2i Chúng ta vẫn còn chờ đợi kết quả từ một nghiên cứu khác, thử nghiệm DELIVER, để

có thể đối chiếu và so sánh

Điều cuối cùng, tính chọn lọc tương đối trên thụ thể SGLT2 của các thuốc trong nhóm khôngđược biểu hiện bằng sự khác biệt về mặt lâm sàng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đốichứng với quy mô lớn Empagliflozin cho thấy tỷ lệ chọn lọc giữa SGLT2 so với SGLT1 là

2700, so với Dapagliflozin là 1200, và Sotagliflozin là 20 (22) Tuy nhiên kết quả từ các nghiêncứu DAPA-HF, EMPEROR-REDUCED và SOLOIST-WHF có vẻ tương đối khá giống nhau

5 ƯỚC ĐOÁN CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

Các kết quả không được dự đoán trước chứng minh lợi ích TM của SGLT2i trong các TN lâmsàng đầu tiên của nhóm thuốc này cũng như trong các NC tiếp theo đó đã xác nhận kết quả khảquan trên quần thể BN ST, điều này thúc đẩy một loạt các nghiên cứu về cơ chế tác động củacác thuốc này Nhóm SGLT2i dường như có tác động toàn thân trên nhiều phân tử và hệ thốngsinh lý qua trung gian độc lập với hoạt động chống tăng đường huyết (23) Phần này chúng ta sẽcùng nhìn lại toàn cảnh các ước đoán cơ chế tác động của thuốc, được phân chia dựa trên có lợiích trực tiếp hay gián tiếp lên cơ tim (hình 2)