Hiệu quả ức chế tiểu cầu của thuốc ức chế thụ thể p2y12 ở bệnh nhân hội chứng vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH oOo NGUYỄN LÊ HOÀNG PHỤNG HIỆU QUẢ ỨC CHẾ TIỂU CẦU CỦA THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12 Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP Chuyên ngành NỘI TỔ[.]

NGUYỄN LÊ HOÀNG PHỤNG

HIỆU QUẢ ỨC CHẾ TIỂU CẦU CỦA THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ

P2Y12 Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP

Chuyên ngành: NỘI TỔNG QUÁT

Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS HOÀNG VĂN SỸ

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017

TIỂU CẦU CỦA THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12 Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP” là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi Các

số liệu trong luận văn là số liệu trung thực và chưa được ai công bố trong bất

kỳ công trình nào khác

TP Hồ Chí Minh, tháng … năm 2016

NGUYỄN LÊ HOÀNG PHỤNG

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT 3

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 3

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG VÀNH CẤP 4

1.1.1 Đại cương về hội chứng vành cấp 4

1.1.2 Nhồi máu cơ tim cấp 4

1.1.3 Sinh lý bệnh hội chứng vành cấp [11]: 8

1.1.4 Phân tầng nguy cơ trong hội chứng vành cấp[81] 10

Thang điểm đánh giá nguy cơ biến cố tim mạch trong HCVC 10

1.1.5 Điều trị 12

1.2 Vai trò của thuốc chống kết tập tiểu cầu trong hội chứng vành cấp 15

1.2.1 Đặc điểm và chức năng tiểu cầu 15

1.2.2 Thuốc chống kết tập tiểu cầu trong hội chứng vành cấp 17

1.2.3 Đề kháng chống kết tập tiểu cầu trong hội chứng vành cấp 22

1.3 Các phương pháp đánh giá chức năng tiểu cầu[4] 29

1.4 Các nghiên cứu gần đây 37

1.4.1 Nghiên cứu nước ngoài 37

1.4.2 Nghiên cứu trong nước 38

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 39

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 40

2.4 CỠ MẪU 40

2.5 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH 42

2.6 QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 42

2.6.1 Quy trình lấy máu xét nghiệm PFA P2Y 43

2.7 Liệt kê và định nghĩa các biến số: 44

2.8 XỬ LÝ SỐ LIỆU 48

2.9 Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 49

Chương 3 KẾT QUẢ 50

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu: 51

3.1.1 Đặc điểm giới, tuổi, và các chỉ só nhân trắc học ở bệnh nhân hội chứng vành cấp 51

3.2 TỈ LỆ KHÔNG ĐÁP ỨNG VỚI THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12: 57

3.2.1 Giá trị của xét nghiệm PFA P2Y: 57

3.2.2 Tần suất không đáp ứng với thuốc ức chế thụ thể P2Y12: 63

3.3 MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA XÉT NGHIỆM PFA P2Y VỚI CÁC XÉT NGHIỆM KHÁC: 67

3.4 CÁC YẾU TÔ LIÊN QUAN ĐẾN KHÔNG ĐÁP ỨNG THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12 68

Chương 4 BÀN LUẬN 72

4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 72

4.1.1 Các đặc điểm tuổi , giới tính và các chỉ số nhân trắc: 72

4.2.1 GIÁ TRỊ XÉT NGHIỆM PFA P2Y 75

4.2.2 TẦN SUẤT KHÔNG ĐÁP ỨNG TIỂU CẦU VỚI ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12 78

4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA XÉT NGHIỆM PFA P2Y VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG QUA SO SÁNH 2 NHÓM ĐÁP ỨNG VÀ KÉM ĐÁP ỨNG VỚI THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12: 81

4.3.1 Tuổi: 81

4.3.2 Giới: 81

4.3.3 Tình trạng béo phì và hút thuốc lá: 82

4.3.4 Các bệnh đồng mắc: 83

4.3.5 Tình trạng huyết động học: 85

4.3.6 Các thuốc điều trị: 87

4.4 GIỚI HẠN VÀ TRIỄN VỌNG CỦA ĐỀ TÀI 88

KIẾN NGHỊ 90

TÀI LIỆU THAM KHẢO 91

Tài liệu tham khảo tiếng việt: 91

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cũ 6

Bảng 1.3: Các biểu hiện trên điện tâm đồ của thiếu máu cục bộ cơ tim (không kèm dày thất trái hoặc blốc nhánh trái) 7

Bảng 1.4: Các thay đổi điện tâm đồ liên quan tới nhồi máu cơ tim cũ 7

Bảng 1.5: Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp khi có blốc nhánh trái 7

Bảng 1.6: Các thang điểm phân tầng nguy cơ trong hội chứng vành cấp 11

Bảng 1.7: Những phương pháp được sử dụng để đánh giá hiệu quả của các thuốc kháng tiểu cầu 27

Bảng 1.8: Liều và điểm cắt để đánh giá đáp ứng và không đáp ứng với điều trị bằng clopidogrel 32

Bảng 2.9 : Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim theo Châu Âu 41

Bảng 2.10: Phân độ của Killip 42

Bảng 3.11: Tuổi và các chỉ số nhân trắc học của đối tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.12: Phân bố bệnh nhân theo thể trạng BMI, và hút thuốc lá 49

Bảng 3.13: Đăc điểm bệnh lý đi kèm 49

Bảng 3.14: Đặc điểm huyết động học và chẩn đoán lâm sàng: 50

Bảng 3.15: Phân suất tống máu thất trái phân chia theo mức độ bất thường 51

Bảng 3.16: Tần suất các thuốc điều trị trong hội chứng vành cấp 51

Bảng 3.17: Giá trị xét nghiệm PFA-P2Y phân theo nhóm tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc lá, và béo phì 55

Bảng 3.20: Giá trị xét nghiệm PFA P2Y theo tình trạng huyết động và chẩnđoán lâm sàng 58Bảng 3.21: Tần suất không đáp ứng phân theo phân nhóm tuổi, giới, hút thuốc

lá, thể trạng 59Bảng 3.22: Tần suất không đáp ứng phân theo các bệnh đồng mắc: 60Bảng 3.23: Tần suất không đáp ứng tiểu cầu với điều trị thuốc ức chế P2Y12

ở hai nhóm về măt huyết động và chẩn đoán lâm sàng 61Bảng 3.24: So sánh về tuổi, BMI, và các xét nghiệm khác gữa 2 nhóm đápứng và kém đáp ứng 62Bảng 3.25: Liên quan giữa nhóm đáp ứng và kém đáp ứng với các yếu tố tuổi,giới, thể trạng, và hút thuốc lá 63Bảng 3.26: Liên quan giữa không đáp ứng thuốc ức chế thụ thể P2Y12 vớicác bệnh lý phối hợp 64Bảng 3.27: Liên quan giữa không đáp ứng thuốc ức chế P2Y12 với tình trạnghuyết động học và chẩn đoán lâm sàng 64Bảng 3.28: Liên quan giữa không đáp ứng với thuốc ức chế thụ thể P2Y12với các thuốc trong điều trị hội chứng vành cấp 65Bảng 4.29: Phân bố giới tính trong các nghiên cứu 67Bảng 4.30: Tần suất các bệnh động mắc trong các nghiên cứu 68Bảng 4.31: So sánh đặc điểm huyết động học trên bệnh nhân hội chứng vànhcấp với các nghiên cứu khác 69Bảng 4.32 : So sánh tần suât kém đáp ứng với thuốc ức chế thụ thể P2Y12 .73Bảng 4.33 : So sánh đặc điểm về tuổi 76Bảng 4.34 : So sánh các bệnh đồng mắc 78Bảng 4.35 : So sánh tình trạng huyết động học killip ≥ II 80

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ:

Bi u đ 4 1 ể ồ : Phân bố giới tính 51

Bi u đ 4 2 ể ồ : Phân bố nơi cư trú 52

Bi u đ 4 3 ể ồ : Phân phối Closure time (giây) của xét nghiệm PFA-P2Y 57

Bi u đ 4 4 ể ồ : Giá trị xét nghiệ PFA-P2Y phân loại chẩn đoán lâm sàng 58

Bi u đ 4 5 ể ồ : Tần suát không đáp ứng với thuốc ức chế thụ thể P2Y12 63

Bi u đ 4 6 ể ồ : Tần suất không đáp ứng thuốc ức chế thụ thể P2Y12 theo từng bệnh lý 65

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ: S đ 2 1 ơ ồ : Qui trình tiến hành nghiên cứu 42

S đ 3 1:S đ k t qu nghiên c u ơ ồ ơ ồ ế ả ứ 50

BMV Bệnh Mạch Vành

NMCTKSTC Nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lênNMCTSTC Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên

TIẾNG NƯỚC NGOÀI

Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ

Hội Tim Hoa kỳ

Hội Tim Mạch Canada

Đi n tâm đ ệ ồ

Hội Tim Châu Âu

Nghiên c u s b toàn c u v H i ch ng m ch vành ứ ổ ộ ầ ề ộ ứ ạ

c p ấ

Can thi p m ch vành qua da ệ ạ

C n thi u máu não thoáng qua ơ ế

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim cấp (NMCT) là bệnh phổ biến nhất trong cấp cứu bệnh lýtim mạch NMCT cấp ngày càng tăng ở các nước phát triển, kể cả các nướcđang phát triển, do liên quan tới xơ vữa động mạch vành [83]

Khoảng 2 thập kỷ trước đây, tỉ lệ tử vong trong 30 ngày đầu của NMCT cấpước tính khoảng 30% trong đó hơn phân nửa tử vong trước nhập viện Hiệnnay, nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị mà bệnh NMCT cấp đãgiảm tỉ lệ tử vong đáng kể (<30%), tuy nhiên vẫn còn có khoảng 1/25 số bệnhnhân sống sót sau biến cố NMCT cấp lần đầu tiên sẽ bị chết trong vòng 1 nămsau đó [14]

Ở Việt Nam, theo thống kê của một số tác giả thì bệnh NMCT cấp cũngđang có xu hướng tăng Theo nghiên cứu của Nguyễn Lân Việt, tỷ lệ hộichứng vành cấp nhập viện tim quốc gia chiếm 4,6 % [13]

Hiện nay, ở nước ta, các bệnh viện lớn đã trang bị máy chụp mạch máu xóanền (DSA) có thể tiến hành chụp mạch vành can thiệp đặt giá đỡ (stent), giúptái lưu thông mạch máu có hiệu quả ở động mạch bị thuyên tắc Phương phápnày đã giúp điều trị có hiệu quả và giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân NMCT cấpđược nhập viện

Dù có nhiều phương tiện tiến bộ, nhưng điều trị nội khoa vẫn là nền tảngtrong điều trị bệnh nhân có hội chứng vành cấp Trong đó, liệu pháp khángkết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng vành cấp vàtrong thủ thuật can thiệp mạch vành qua da Ở Việt Nam, chống kết tập tiểucầu kép bao gồm Aspirin và Clopidogrel thường được sử dụng trong hộichứng vành cấp và những bệnh nhân trong và sau can thiệp mạch vành qua

da Nhưng thời gian gần đây, càng nhiều tác giả quan tâm đến đề khángClopidogrel, do mức độ đáp ứng của thuốc này thay đổi trên bệnh nhân dùng

thuốc Hơn nữa, đề kháng Clopidogrel liên hệ chặt chẽ với các biến cố timmach, trong đó có biến cố huyết khối gây tắc stent [50]

Do đó các nhà lâm sàng tim mạch rất quan tâm đến khả năng đáp ứng củatiểu cầu đối với thuốc chống kết tập tiểu cầu nhằm giảm nguy cơ tử vong dotim mạch trong điều trị bệnh mạch vành (BMV) nói chung và hội chứng vànhcấp (HCVC) được can thiệp mạch vành qua da nói riêng Hiện nay đã có rấtnhiều xét nghiêm đánh giá chức năng tiểu cầu như: đo thời gian chảy máu; kếttập tiểu cầu bằng độ truyền quang; phân tích chức năng tiểu cầu (PFA-100system); Verify now aspirin; plaletes work; định lượng 11-dehfrothromboxane trong nước tiểu được xem là công cụ triển vọng tối ưu hóahướng dẫn liệu pháp chống kết tập tiểu cầu Trong đó, hệ thống xét nghiêmPFA-100 System đang được sử dụng ở một số trung tâm tim mạch lớn ở Tp

Hồ Chi Minh Trong thực hành lâm sàng, việc đo đáp ứng tiểu cầu với thuốc

ức chế kết tập tiểu cầu rất cần thiết để có thể tiên lượng được khả năng đápứng với thuốc ức chế kết tập tiểu cầu trên mỗi bệnh nhân đặc biệt trên bệnhnhân hội chứng vành cấp có đặt stent mạch vành Từ đó có hướng điều trịkháng tiểu cầu tối ưu hơn trong hội chứng vành cấp, vừa giảm được mức thấpnhất những biến cố tử vong đo nguyên nhân tim mạch/NMCT/tắc stent, vừakhông tăng bất cứ loại chảy máu nặng nào cũng như giảm thiểu tối đa nhữngảnh hưởng ngoại ý trong quá trình gắn kết với điều trị Trên thế giới đã cónhiều công trình nghiên cứu về lĩnh vực này, nhưng ở Việt Nam hiện còn rất

ít nghiên cứu, đặc biệt trên bệnh nhân hội chứng vành cấp có đặt stent mạchvành Từ những thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “ Hiệu quả ứcchế tiểu cầu của thuốc ức chế thụ thể P2Y12 ở bệnh nhân hội chứng vànhcấp” để có sơ sở phù hợp hơn trong chiến lược dùng thuốc chống kết tập tiểucầu ở bệnh nhân hội chứng vành cấp

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Khảo sát hiệu quả ức chế tiểu cầu của nhóm thuốc ức chế thụ thể P2Y12trên bệnh nhân hội chứng vành cấp có can thiệp có đặt stent động mạch vànhtại Bệnh viện Chợ Rẫy

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

Mục tiêu 1 Khảo sát đặc điểm chung ở bệnh nhân hội chứng vành cấp cócan thiệp đặt stent mạch vành

Mục tiêu 2 Mô tả hiệu quả ức chế tiểu cầu của nhóm thuốc ức chế thụ thểP2Y12 bằng xét nghiệm PFA-P2Y trên bệnh nhân hội chứng vành cấp

có can thiệp đặt stent động mạch vành

Mục tiêu 3 Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng không đáp ứng thuốc

ức chế thụ thể P2Y12 với các yếu tố lâm sàng như: tuổi, giới, tình trạnghút thuốc lá, béo phì, tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu,phân độ Killip và các thuốc điều trị trong hội chứng vành cấp

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG VÀNH CẤP

1.1.1 Đại cương về hội chứng vành cấp

Hội chứng vành cấp (HCVC) là thuật ngữ để chỉ những biểu hiện lâm sàngsau cùng của tình trạng thiếu máu cơ tim cục bộ cấp tính Nó bao gồm: nhồimáu cơ tim cấp với ST chênh lên, nhồi máu cơ tim cấp với ST không chênhlên, và đau thắt ngực không ổn định Trong đó, người ta thường gom lại thành

2 nhóm là HCVC không ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định vàNMCT cấp không ST chênh lên) và NMCT cấp ST chênh lên [14]

Đau thắt ngực không ổn định được chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng.Đau thắt ngực không ổn định được định nghĩa là đau thắt ngực hay dạngtương đương có 1 trong 3 đặc điểm sau:

- Cơn đau xảy ra lúc nghỉ tĩnh, thường kéo dài >20 phút

- Cơn đau thắt ngực mới khởi phát (trong vòng 1 tháng) với mức độ nặng(xảy ra khi sinh hoạt bình thường- độ III của đau thắt ngực ổn định củaCanada)

- Cơn đau thắt ngực tăng đần (về thời gian, cường độ…)

1.1.2 Nhồi máu cơ tim cấp:

Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp:

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp:

Từ đầu thập niên 1970, Tổ chức Y Tế Thế Giới (WHO) đã công bố địnhnghĩa tiêu chuẩn nhồi máu cơ tim cấp (NMCTC) lần đầu tiên Định nghĩa này

đã được sửa đổi thêm trong một báo cáo chung với Hiệp Hội Tim Mạch Quốc

Tế vào năm 1979 [26]

Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCTC ST chênh lên (STCL) của WHO gồm tốithiểu 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:

- Bệnh sử đau ngực kiểu mạch vành điển hình

- Động học các thay đổi điện tim: ST chênh lên ≥1 mm ở 2 chuyển đạongoại biên, hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước ngực liên tiếp và/hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện

- Men tim tăng có động học.

Năm 2012 Liên hiệp các tổ chức chuyên môn - Ủy ban liên kết HộiTim Châu Âu/ Trường môn Tim và Hội Tim Hoa Kỳ/ Liên đoàn Tim thế giới/

Tổ chức Y tế thế giới (ESC/ACC/AHA/WHF/WHO) đã đưa ra bảng tiêuchuẩn chẩn đoán NMCTC mới (Bảng 1.1) [86]

Bảng 1.1: Định nghĩa nhồi máu cơ tim cấp [86]

Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCTC

Chẩn đoán NMCTC khi phát hiện có sự tăng lên và/ hoặc giảm xuốngcủa chất chỉ điểm sinh học tim (troponin được ưa chuộng hơn) với ít nhất 1giá trị cao hơn bách phân vị 99th, kèm với ít nhất 1 trong các tiêu chuẩnsau:

1 Triệu chứng cơ năng của TMCBCT

2 Biến đổi ST-T rõ mới xuất hiện (hoặc xem như mới),

hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện

3 Xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ.

4 Bằng chứng về sự mới mất hình ảnh cơ tim còn sống

hoặc mới rối loạn vận động vùng

5 Xác định có huyết khối trong lòng ĐMV bằng chụp

ĐMV hoặc mổ tử thi

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cũ [86]

Nhồi máu cơ tim cũ được chẩn đoán khi có một trong các tiêu chuẩn sau:

1 Sóng Q bệnh lý có hoặc không kèm triệu chứng TMCBCT và cầnloại trừ các nguyên nhân có sóng Q không do TMCBCT

2 Bằng chứng hình ảnh học về một vùng cơ tim không còn sống(mỏng hơn và không co bóp), cần loại trừ các nguyên nhân khácgây tổn thương cơ tim không do thiếu máu cục bộ cơ tim

3 Giải phẫu bệnh cho thấy đã có NMCT trước đó

Bảng 1.3: Các biểu hiện trên điện tâm đồ của thiếu máu cục bộ cơ tim (không

kèm dày thất trái hoặc blốc nhánh trái) [86]

ST chênh lên ST chênh lên mới trên điểm J ở hai chuyển đạo kề

nhau với các điểm cắt: ≥0,1 mV ở tất cả các chuyểnđạo ngoại trừ ở chuyển đạo V2–V3 Ở chuyển đạoV2, V3 thì điểm cắt là: ≥0,2 mV ở nam ≥40 tuổi;

≥0,25 mV ở nam <40 tuổi; hoặc ≥0,15 mV ở nữ

ST chênh xuống và

thay đổi sóng T

ST chênh xuống mới dạng nằm ngang hoặc dốcxuống ≥0,05 mV ở hai chuyển đạo kề nhau và/hoặcsóng T đảo ≥0,1 mV ở hai chuyển đạo kề nhau vớisóng R nổi trội hoặc tỷ lệ R/S >1

Bảng 1.4: Các thay đổi điện tâm đồ liên quan tới nhồi máu cơ tim cũ [86]

Các đặc điểm

- Bất kỳ sóng Q ở các chuyển đạo V2–V3 ≥0,02 giây hoặc phức bộ QS ởchuyển đạo V2 và V3

- Sóng Q ≥0,03 giây và sâu ≥0,1 mV hoặc phức bộ QS ở các chuyển đạo

I, II, aVL, aVF, hoặc V4–V6 trong bất kỳ hai chuyển đạo của nhómchuyển đạo kề nhau (I, aVL; V1–V6; II, III, aVF)*

- Sóng R ≥0,04 giây ở V1–V2 và R/S ≥1 với sóng T dương cùng chiềutrong trường hợp không có bệnh lý hệ dẫn truyền

*Tiêu chuẩn tương tự được dùng cho các chuyển đạo V7-V9

Bảng 1.5: Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp khi có blốc nhánh trái

[78]

Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp khi có blốc nhánh trái cũ

ST chênh xuống ≥1 mm ở các chuyển đạo V1, V2, V3 3

ST chênh lên ≥5 mm ngược chiều với QRS 2

Nếu ≥3 điểm thì chẩn đoán với độ đặc hiệu ≥90% và giá trị tiên đoán dươngtính 88%

Biến đổi ECG ở chuyển đạo V4R có thể có ích trong nhận biết NMCT thấtphải STCL 1 mm ở V4R thì có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để phát hiệnNMCTC thất phải và xác định bệnh nhân có nguy cơ cao diễn tiến blốc nhĩthất Đoạn ST chênh lên (STCL) cao ở chuyển đạo V4R thường biến mấttrong vòng 10 giờ sau khởi phát cơn đau ngực của NMCTC [41]

1.1.3 Sinh lý bệnh hội chứng vành cấp [11]:

S hình thành và ti n tri n m ng x v a ự ế ể ả ơ ữ

Có nhiều nguyên nhân bệnh lý tác động lên ĐMV gây thiếu máu cục bộ cơtim, trong đó, 90% là do xơ vữa ĐMV với mảng xơ vữa làm bít hẹp lòngĐMV, 10% còn lại là do một số bệnh lý hiếm gặp không gây xơ vữa ĐMVnhư do viêm ĐMV, thuyên tắc ĐMV, dị dạng ĐMV, bóc tách ĐM chủ, bệnhvan ĐM chủ, chấn thương ngực hay co thắt mạch vành

Xơ vữa động mạch là kết quả của sự tương tác đa yếu tố và phức tạp củamôi trường và gen Sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ của bệnh tim thiếumáu cục bộ như : tăng cholesterol máu, tăng huyết áp, hút thuốc lá, đái tháođường, cao tuổi, gây ra tình trạng rối loạn chức năng nội mạc Khi lớp nộimạc bị tổn thương thì dễ dàng cho các lipoprotein có tính gây xơ vữa (LDL)

đi qua để vào lớp nội mạc và sẽ bị đại thực bào ăn vào Khi đại thực bào ănnhiều LDL sẽ phình to và tạo thành các tế bào bọt Nhiều tế bào bọt tích giữdưới lớp nội mạc tạo nên 1 vệt vàng gọi là vệt mỡ Sự tiến triển vượt quá giaiđoạn vệt mỡ không chỉ tích lũy lipid mà còn có các mô liên kết tạo ra sang

thương xơ vữa không đồng nhất, gọi là mảng xơ vữa Một số sang thương tiếntriển rất nguy hiểm, các sang thương dễ bị tổn thương có thể gây ra biếnchứng tắc mạch.

S n t và v m ng x v aự ứ ỡ ả ơ ữ

Các mảng xơ vữa dễ bị tổn thương thường bị vỡ, bề mặt mảng xơ vữathường là chỗ bao nang mỏng nhất vì thâm nhiễm các đại thực bào nặng nềnhất và có thể là chỗ yếu nhất của bao nang, điểm mà các lực cơ hóa học vàhuyết động học tác động lên mảng xơ vữa tập trung nhiều nhất Như vậy, sự

vỡ các mảng xơ vữa có thể là sự tương tác giữa thay đổi nội tại ( tính dễ bị đảkích) với ngoại lực tác động lên mảng xơ vữa

S hình thành huy t kh i và h i ch ng vành c p: ự ế ố ộ ứ ấ

Hậu quả đáng sợ nhất vỡ mảng xơ vữa là tắc nghẽn mạch vành do huyếtkhối, khoảng 75% huyết khối gây ra HCVC là thúc đẩy bởi sự vỡ mảng xơvữa, nơi mà các chất tạo ra huyết khối tiếp xúc với dòng máu Trong số 25%còn lại, có sự bào mòn bề mặt nông của mảng xơ vữa mà không có sự vỡ rõràng Có 3 yếu tố chính đáp ứng tạo huyết khối nhỏ, chỉ thỉnh thoảng là có tạo

ra huyết khối lớn trong lòng mạch vành Có 3 yếu tố xác định chính đáp ứngtạo huyết khối đối với sự vỡ/ bào mòn mảng xơ vữa:

 Các chất gây tạo huyết khối tại chỗ

 Sự rối loạn dòng máu tại chỗ

 Khuynh hướng tạo huyết khối hệ thống

Cơ chế chung của HCVC là sự hình thành huyết khối mới trên nền tổnthương xơ vữa mạch vành Tùy mức độ gây hẹp của huyết khối mà cho biểuhiện lâm sàng khác nhau

 Một huyết khối mới không gây tắc nghẽn hay chỉ tắc nghẽn thoáng qua

là nguyên nhân thường nhất gây cơn đau thắt ngực không ổn định.Thường là huyết khối trắng ( tiểu cầu, fibrin)

 Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên: khi huyết khối gây tắc nghẽnkhông hoàn toàn mức độ vừa, thường là huyết khối trắng (tiểu cầu vàfibrin) Các kích thích yếu có thể là do nứt mảng xơ vữa hoặc do sự hoạthóa viêm nhiễm thành mạch

 Nhồi máu cơ tim ST chênh lên: khi huyết khối được hình thành nhanhchóng với tính chất có nhiều hồng cầu trong lưới fibrin hay còn gọihuyết khối đỏ (tiểu cầu, fibrin, hồng cầu) gây bít hẳn lòng mạch vành.Kích thích mạnh tạo huyết khối thế này có thể là do vỡ mảng xơ vữagiàu lipid

1.1.4 Phân tầng nguy cơ trong hội chứng vành cấp [83]

Thang điểm đánh giá nguy cơ biến cố tim mạch trong HCVC

Vấn đề phân tầng nguy cơ đã được đề cập đến trong vòng hai thập kỷ qua

từ thực hành lâm sàng có liên quan đến việc đánh giá thiếu máu tồn tại haysuy chức năng thất trái sau NMCT Tuy nhiên hiện nay phân tầng nguy cơđược mở rộng hơn bao gồm cả việc đánh giá nguy cơ biến cố tim mạch trongtương lai Có thể tiên lượng được nguy cơ dựa vào đặc điểm lâm sàng tại thờiđiểm thăm khám ban đầu [82]

Tương tự như vậy, phân tầng nguy cơ cần được thực hiện ngay khi bệnhnhân vào viện, để hỗ trợ cho việc chọn lựa biện pháp điều trị Khuyến cáođánh giá nguy cơ ngay lập tức được đề xuất lần đầu tiên vào năm 1994, tronghướng dẫn điều trị đau thắt ngực không ổn định [44]

Phân tầng nguy cơ đã trở nên quan trọng trong điều trị hội chứng vành cấp(HCVC), ở bệnh nhân NMCTC STCL việc phân tầng nguy cơ không ảnh

hưởng đến chiến lược điều trị tái tưới máu ban đầu, nhưng phân tầng nguy cơ

có ưu điểm trong hỗ trợ điều trị tích cực Kết quả nghiên cứu của tác giảBrodie và cộng sự cho thấy ở nhóm bệnh nhân NMCTC STCL có nguy cơcao và nhập viện sớm sau khi khởi phát triệu chứng, việc trì hoãn thời giancửa – bóng có liên quan đến kết cục xấu, ngược lại nhóm bệnh nhân nguy cơthấp và đến muộn thì không có mối liên quan [51]

Phân tầng nguy cơ giúp cho nhân viên y tế lên kế hoạch chăm sóc tốt hơn,

ở những bệnh nhân nguy cơ thấp có thể xuất viện sớm, bệnh nhân có nguy cơcao thì nên thận trọng sử dụng ức chế beta sớm vì có xu hướng huyết độngkhông ổn định Việc đánh giá tiên lượng bệnh nhân NMCTC cũng là cơ sở đểgiải thích tình trạng bệnh cho thân nhân và gia đình Hiện nay, có 2 thangđiểm thường được sử dụng tiên đoán nguy cơ tử vong trong 14 ngày ( TIMI)

[71], 6 tháng ( GRACE)[69]

Bảng 1.6: Các thang điểm phân tầng nguy cơ trong hội chứng vành cấp

Nhồi máu cơ tim

Biến đổi đoạn ST

Tăng men tim

Sử dụng aspirin ≥ 7 ngày gần đây

Tăng men tim

Nguy cơ thấp: ≤ 108

Nguy cơ trung bình: 109- 140

Nguy cơ cao: >140

Nguy cơ thấp: ≤ 2 Nguy cơ trung bình: 3-4Nguy cơ cao: > 4

1.1.5 Điều trị

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, nhưng nhồi máu cơtim vẫn là một loại bệnh nặng, diễn tiến phức tạp, có nhiều biến chứng nguyhiểm luôn đe dọa tính mạng người bệnh, vì thế tỉ lệ tử vong vẫn còn cao

Ở Việt Nam, theo thống kê của Tổng hội y dược năm 2001,tỷ lệ tử vong donguyên nhân tim mạch nói chung là 7,7% trong đó 1,02% chết vì ngồi máu

 Phát hiện sớm các biến chứng như rối loan nhịp, suy tim, sốc tim, vỡtim để xử trí kịp thời

Với các mục đích trên, hiện nay có ba phương pháp điều trị được chấpnhận rộng rãi:

 Điều trị nội khoa: sử dụng thuốc chống thiếu máu cục bộ (như chẹnbêta, nitrate, ức chế canxi), thuốc chống kết tập tiểu cầu (như Aspirin+ Clopidogrel / Prasugrel/ Ticagrelor), thuốc chống đông (nhưHeparin/ Enoxaparin/ Fondaparinux/ Bivalirudin), hạ lipid máu và

ổn định mãng xơ vữa (statin tích cực), giảm tải thất và tái cấu trúcthất (ức chế men chuyển)

 Điều trị bắc cầu nối ĐMV (CABG): Dùng các đoạn mạch máu khácbắc cầu qua chỗ hẹp để làm giảm hậu quả do hẹp lòng động mạchgây ra

 Điều trị tái tưới máu bằng can thiệp mạch vành qua da và thuốc tiêusợi huyết Trong đó can thiệp động mạch vành: dùng bóng nong làmrộng chỗ động mạch vành bị hẹp, dùng dụng cụ khoan cắt mảng vữa

xơ, dùng khung giá đỡ (stent) để ép mảng xơ vữa, tái tại lòng độngmạch vành

Trong các phương pháp điều trị bệnh động mạch vành thì điều trị nội khoabảo tồn là phương pháp được áp dụng từ lâu đời nhất Vào đầu thập kỷ 80,việc điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết đã thu được những hiệu quả nhất địnhtrong việc phục hồi dòng chảy đối với động mạch vành bị tắc, bảo tồn chứcnăng thất trái và kéo dài tuổi thọ ở các bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp.Mặc dù có những lợi ích như vậy, song đáng tiếc là chỉ có khoảng 33 % sốbệnh nhân phù hợp với điều trị tiêu sợi huyết, trong đó có khoản 50% cácnhánh động mạch gây nhồi máu phục hồi được dòng chảy ở mức độ TIMI-3.Sau đó, khoản hơn 1/3 số động mạch này dần dần cũng bị tắc lại do đó lại cần

phải có các biện pháp điều trị can thiệp tiếp theo để duy trì sự lưu thông lâudài của chúng.

Năm 1960 phương pháp phẩu thuật bắc cầu động mạch vành ra đời, đượcphổ biến bởi các tác giả Favoloro, Johnson, Garet thực hiện cầu nối độngmạch chủ với động mạch vành bằng tĩnh mạch hiển, sau đó bằng động mạch

vú trong và các đường dẫn động mạch khác được sử dụng Hiện nay, phẩuthuật làm cầu nối mạch vành là một trong những phẩu thuật thường được thựchiện trên thế giới

Việc phát hiện ra cách tiếp cận vào tim và các mạch máu của tim qua mộtống thông (catheter) được đưa từ bên ngoài, qua da và đi vào tim theo đườngcác mạch máu lớn đã có từ năm 1920 nhưng việc thực hiện can thiệp độngmạch vành phải chờ 50 năm sau

Vào năm 1977, tại San Fransisco (Mỹ), Gruentzig đã thực hiện ca can thiệpđộng mạch vành đầu tiên Trong khoảng thời gian từ 1929 đến 1977 đã có rấtnhiều cải tiến trong phương pháp tiếp cận vào tim từ việc đưa ống thông qua

da và luôn đi trong lòng các mạch máu

Thập niên 80 chứng kiến sự cải tiến các loại catheter dẫn đường (guidingcatheter) và các sợi dây dẫn đường (guide wire) Năm 1987, lần đầu tiênngười ta thực hiện việc cắt mãng xơ vữa động mạch trực tiếp qua catheter.Vào những năm đầu thập niên 90 kỹ thuật khoang lòng động mạch vành đểlàm rộng lòng mạch vành được công nhận như một kỹ thuật điều trị bệnhđộng mạch vành Năm 1991, kết quả của phương pháp đặt khung giá đỡ(stent) trong lòng động mạch vành lần đầu tiên được công bố dù việc đặt stent

đã được Charles Dotter thực hiện ở thú vật vào những năm 1960

Việc cải tiến các loại stent và các biện pháp điều trị hổ trợ cho việc đặtstent đã trở thành bước ngoặt lớn trong điều trị can thiệp động mạch vành

Những năm 1990, chỉ có vài trường hợp đặt stent động mạch vành nhưng đếnnăm 1998 đã có nữa triệu người được đặt stent ở Hoa Kỳ Ngày nay, stentđược sử dụng đến 80% các trường hợp can thiệp mạch vành [48] Tuy nhiên,qua các giai đoạn, ta thấy tỉ lệ tử vong trong hội chứng vành cấp vần còn khácao

1.2 Vai trò của thuốc chống kết tập tiểu cầu trong hội chứng vành cấp 1.2.1 Đặc điểm và chức năng tiểu cầu

Đặc điểm

Tiểu cầu được sinh ra từ trong mẫu tiểu cầu ở tủy xương, sau đó vỡ thànhtừng hat nhỏ hình trò hay hình bầu dục, có kích thước 2-7µm, lưu thông trongmáu với số lượng 150000- 300000/m3 Thời gian bán hủy trong máu từ 8-12ngày

Mặc dù không có nhân nhưng tiểu cầu có đầy đủ chức năng của một tế bàonguyên vẹn Trong bào tương chứa các thành phần sau đây:

 Actin, myosin và thrombosthenin giúp tiểu cầu co thắt

 Các mảnh của hệ lưới nội bào và bộ máy golgi: tổng hợp các enzym vàchứa calcium

 Ty thể và hệ thống enzym: tổng hợp adenosin triphosphat (ATP) vàadenosin diphosphate (ADP)

 Hệ thống các enzym tổng hợp prostaglandine: vai trò trong các phảnứng tại chỗ xơ vữa mô và mạch máu

 Yếu tố bền vững fibrin

 Yếu tố tăng trưởng : giúp tăng sinh tế bào nội mô mạch máu, tế bào cơtrơn mạch máu và fibroblast để sửa chữa các tổn thương thành mạch

Màng tiểu cầu cũng có vai trò quan trọng Trên bề mặt tiểu cầu là một lớpglycoprotein khiến nó không thể bám vào lớp nội mạc bình thường nhưng laibám chặc vào mạch máu khi lớp nội mạc bị tổn thương và nhất là khi có sựphô bày của collagen từ các lớp sâu hơn của mạch máu Ngoài ra, màng tiểucầu có lớp phospholipid có vai trò trong cơ chế hình thành cục máu đông.

Các enzym tổng hợp Thomboxan A2 (TXA2), sau đó chất này được tiếtvào máu đồng thời Thomboxan A2 và ADP hoạt hóa các tế bào lân cận làmchúng tăng kết dính để bám vào tiểu cầu đã được các tiểu cầu hoạt hóa banđầu

Sự hoạt hóa của tiểu cầu đã thay đổi cấu hình của các thụ thể glycoprotein

ở bề mặt tiểu cầu vốn liên quan đến sự kết tập tiểu và tính bám dính của tiểucầu vào lớp dưới nội mạc

Như vậy, khi thành mạch bị tổn thương, nó kích hoạt tiểu cầu theo kiểu dâychuyền khiến ngày càng có nhiều tiểu cầu bị kích hoạt và càng nhiều tiểu cầuđến bám vào chỗ tổn thương để hình thành một nút chặn tiểu cầu, nút chặn

này thường lỏng lẻo nhưng cũng đủ cầm máu trong trường hợp thành mạch bịtổn thương nhỏ Sau đó, tiểu cầu kích thích dòng thác đông cầm máu qua cơchế tăng sản xuất thrombin Thrombin biến fibrinogen thành fibrin giúp chocục máu đông trở nên bền vững hơn, ngoài ra thrombin còn tham gia sự kíchhoạt của tiểu cầu.

1.2.2 Thuốc chống kết tập tiểu cầu trong hội chứng vành cấp

Tiểu cấu đóng vai trò quan trọng trong hình thành cục máu đông trong lòngmạch vành trên nền tảng một mảng xơ vữa bị nứt hay loét vì vậy cần ngănchặng hiện tượng này bằng các thuốc chống kết tập tiểu cầu Vai trò của thuốcchống kết tập tiểu cầu trải dài từ phòng ngừa tiên phát đến thứ phát, từ BMVmạn tính đến HCVC, vì vậy chúng ta cần mắn rõ vai trò của nó trong thựchành lâm sàng để có những lựa chọn phù hợp trong chiến lược điều trị

Có nhiều loại thuốc chống kết tập tiểu cầu dựa trên cơ chế tác động khác nhaulên các thụ thể trên bề mặt tiểu cầu

1 Tác động lên các thụ thể ở màng tiểu cầu: kháng tiếp nhân GPIIb/IIIa và nhóm thienopyridine

2 Tác động lên chuyển hóa acid arachidonic: ức chế tiếp men oxygenase (COX) cản trở hình thành Thromboxan A2(TXA2) nhưaspirin, sulfinyrazon, flurbiprofen…

cyclo-3 Làm tăng AMP vòng của tiểu cầu: dipyridamol

Dưới đây là các nhóm thuốc thường được sử dụng trên lâm sàng

Aspirin

Tác dụng ức chế tiểu cầu thông qua con đường thomboxane Tác dụng củaaspirin là giảm sản xuất Thromboxane A2 và TXA2 là chất co mạch và kíchthích gây kết tập tiểu cầu

Nhóm thuốc ức chế thụ thể P2Y12

Thuộc nhóm thienopyridin bao gồm ticlopidine, clopidogrel và gần đây làprasugrel có nhiều tác dụng chống kết tập tiểu cầu thông qua một con đườngkhác là tác động lên thụ thể của ADP cụ thể là ức chế thụ thể P2Y12 trên bềmặt tiểu cầu Ticlopidine có một số tác dụng phụ quan trọng như giảm bạchcầu hạt (có thể gây tử vong), suy tủy và tắc mật nên hiện nay thuốc này gầnnhư đã biến mất trên thị trường [36]

Clopidogrel

Trong thực hành lâm sàng clopidogrel là thuốc chống kết tập tiểu cầu lựachọ thứ hai sau aspirin Về dược động học của clopidogrel, thuốc được hấpthụ qua đường tiêu hóa, đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1giờ Bản thân clopidogrel không có chức năng chống kết tập tiểu cầu.Clopidogrel phải được chuyển hóa qua gan mới có hoạt tính chống kết tậptiểu cầu thời gian bán thải của thuốc khoảng 8 giờ Nhiều nghiên cứu chothấy rằng việc phối hợp giữa aspirin và clopidogrel sẽ tăng cường chống kếttập tiểu cầu nhiều hơn trong điều trị hội chứng vành cấp Những nghiên cứuxác lập hiệu quả của việc phối hợp clopidogrel và aspirin trong hội chứngvành cấp là nghiên cứu CURE(2001), CLARITY-TIMI 28 và COMMIT.Ngoài aspirin và clopidogrel còn các thuốc khác chống kết tập tiểu cầukhác như thuốc ức chế thụ thể GPIIb/IIIa hay pydiridamol và những nhómthuốc mới gần đây là prasugrel và ticagrelor Mặc dù những nhóm thuốc ứcchế tiểu cầu mới ưu thế hơn clopidogrel trong hội chứng vành cấp trong việcgiảm những biến cố thiếu máu cục bộ, nhưng song đó chúng cũng làm tăngnguy cơ xuất huyết đặt biệt trong giai đoạn duy trì (sau 1 tháng đầu) Trongnghiên cứu TOPIC (timming of platelet inhibition after acute coronarysyndrome) [32], phân phối ngẩu nhiên, ở một trung tâm, trên 646 bệnh nhân

hội chứng vành cấp được can thiệp mạch vành qua da Tất cả các bệnh nhânđược sử dụng kháng kết tập tiểu cầu kép gồm aspirin và nhóm ức chế P2Y12mới (Prasugrel hay ticagreclor) Sau 1 tháng sử dụng, nhóm bệnh nhân nàyđược phân phối ngẩu nhiên thành 2 nhóm, nhóm sử dụng aspirin và nhóm ứcchế thụ thể P2Y12 mới, nhóm còn lại sử dụng aspirin và chuyển sangclopidogrel Tiêu chí chính biến cố tử vong do nguyên nhân tim mạch, táithông mạch vành khẩn cấp, đột quị và xuất huyết ; định nghĩa xuất huyết theothang điểm BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 sau canthiệp Sau 1 năm theo dõi, kết quả nghiên cứu cho thấy, tần suất xảy ra nhữngbiến cố chính (13,4%) so với nhóm không thay đổi (26%) với (HR 95% CI0,48 (0,34-0.68),p<0,01) Về những biến cố xuất huyết, ở nhóm chuyển đổithuốc kháng tiểu cầu kép (9,3%), trong khi đó nhóm không đổi (23,5%) với(HR 95%CI 0,93(0,27-0,57),P<0,01) Từ kết quả nghiên cứu trên, nhóm tácgiả kết luận, việc chuyển sang aspirin và clopidogrel sau 1 tháng điều trị vớiaspirin và nhóm kháng kết tập tiểu cầu mới thì ưu thế hơn trong việc ngănngừa những biến cố xuất huyết và những biến cố thiếu máu cơ tim cục bộtrong hội chứng vành cấp có can thiệp mạch vành trong giai đoạn duy trì.

Prasugrel [40,45,48]

Prasugrel là thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đường uống với cơ chế tác dụngkhông hồi phục, được chấp thuận trong điều trị HCVC ở những bệnh nhân dựkiến làm can thiệp mạch vành qua da Nghiên cứu TRITON-TIMI 34trên

13608 bệnh nhân HCVC trong nghiên cứu (bao gồm đau thắt ngực không ổnđịnh, NSTEMI và STEMI), prasugrel làm giảm nguy cơ biến cố thiếu máucục bộ so sánh với clopidogrel khi được dùng ngay trước khi làm can thiệp[9.9 vs 12.1%, HR 0.81, 95% CI 0.73 – 0.90 đối với các tiêu chí nghiên cứuthiếu máu cục bộ kết hợp chính] Nhưng lợi ích đạt được khi điều trị trước vớiprasugrel ngay trước khi làm can thiệp là kết hợp ý nghĩa với tăng cao nguy

cơ bị xuất huyết nặng quan sát được vào cuối thời gian thực hiện nghiên cứu(2.4 vs 1.8%, HR 1.32, 95% CI 1.03–1.68) Ở những HCVC có kèm đái tháođường, prasugrel cho thấy hiệu quả hơn clopidogrel, nhưng lại không tăngbiến chứng xuất huyết [92] Prasugrel nên được xem xét ở những bênh nhân

có thuyên tắt trong stent mặc dù đã tuân thủ điêu trị với clopidogrel [74].Prasugrel chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiều căn TIA, hay đột quịtrước đó Điều trị prasugrel không khuyến cáo ở bệnh nhân trên 75 tuổi hoặctrọng lượng cơ thể dưới 60 kg

Ticagrelor [8], [88],[63]

Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống, khác vớithienopyridines, ticagrelor không phải là 1 tiền thuốc nên không cần phảiđược chuyển hóa để thành dạng có hoạt tính, nó gắn kết tại một điểm khácbiệt với vị trí gắn kết ADP, khóa các thụ thể P2Y12 ở trong trạng thái khônghoạt động do đó ức chế tín hiệu ADP và những thay đổi hình dạng của thụthể, và sự ức chế thụ thể P2Y12 này có thể hồi phục khi ticagrelor phân lykhỏi vị trí gắn kết với thụ thể [85] Vì vậy, ticagrelor khởi phát tác độngnhanh, mạnh, tạo ra hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu cao và đồng nhất, chothấy sự biến thiên về mức độ đáp ứng với thuốc rất ít giữa các cá thể sử dụngthuốc Bằng chứng của ticagrelor trong hội chứng vành cấp được chứng minhtrong công trình nghiên cứu PLATO Thử nghiệm PLATO, là một nghiên cứu

đa trung tâm, được phân phối ngẫu nhiên, mù đôi, tiến hành trên 43 quốc gia,tại 862 trung tâm với 18.624 bệnh nhân Nghiên cứu so sánh ticagreclor (liềutải 180 mg, sau đó liều duy trì 90mg hai lần mỗi ngày) với clopidogrel (liềutải 300 đến 600, sau đó liều duy trì 75 mg mỗi ngày)[88] , ở bệnh nhân nhậpviện với hội chứng vành cấp có hay không có ST chênh lênh Tiêu chí hiệuquả chính PLATO là thời gian từ lúc phân ngẫu nhiên đến lúc xuất hiện lầnđầu tiên bất kỳ biến cố nào từ tổ hợp biến cố bao gồm tử vong do nguyên

nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim (NMCT) hoặc đột quỵ Vào thời điểm cuốisau 12 tháng điều trị, ticagrelor giảm đáng kể tỷ lệ tiêu chí gộp chính của tửvong do tim mạch, NMCT, và đột quỵ so với clopidogrel (giảm nguy cơtương đối 16%, giảm nguy cơ tuyệt đối 1,9%; P= 0,0003) Trong PLATO, cứ

54 bệnh nhân HCMV cấp được điều trị với ticagrelor thay vì clopidogrel thìgiảm được một bệnh nhân bị biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch Đốivới các tiêu chí thành phần thuộc tiêu chí gộp chính về hiệu quả, khác biệt có

ý nghĩa thống kê trong giảm tử vong tim mạch và giảm NMCT, không có sựkhác biệt về tỉ lệ đột quị Phân tích các tiêu chí hiệu quả phụ cho thấy điều trịticagrelor dẫn đến giảm có ý nghĩa thống kê trong cả tử vong tim mạch ( 4,0

% so với 5,1% ; HR = 0.79, KTC95%: 0.69-0.91) và tử vong do mọi nguyênnhân ( 4,5 % so với 5,9%; HR = 0.78 , KTC95%: 0,69-0,98 ; P = 0,001) Dữliệu trong nghiên cứu PLATO cũng cho thấy ticagrelor làm giảm tỷ lệ huyếtkhối trong stent so với clopidogrel (1,3% so với 1,9%; HR = 0,68, KTC 95%:0,50-0,91; p = 0,009) Kết quả của nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ xuất huyết nặng

ở nhóm điều trị với ticagrelor không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê sovới nhóm được điều trị bằng clopidogrel (ticagrelor là 11,6% và 11,2% ởnhóm clopidogrel, p = 0,43) Và cũng không có khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệxuất huyết gây tử vong hay xuất huyết đe dọa tính mạng giữa hai nhóm điềutrị (5,8% ở cả hai nhóm, P = 0,70) Các kết quả của thử nghiệm PLATO chothấy điều trị 1.000 bệnh nhân trên 12 tháng với ticagrelor thay vì clopidogrel

sẽ giảm được 14 trường hợp tử vong, giảm 11 trường hợp nhồi máu cơ tim,hoặc giảm 6 trường hợp huyết khối trong stent [88]

1.2.3 Đề kháng chống kết tập tiểu cầu trong hội chứng vành cấp

cả những bệnh nhân đề kháng aspirin, bất kể bệnh cảnh lâm sàng, có nguy cơ

tử vong, hội chứng vành cấp, thất bại trong can thiệp mạch máu, hoặc nhữngbiến cố mạch máu não là 39% so với nhóm không đề kháng aspirin là 16%,(odd ratio 3,85, CI [3,08-3,80], p<0,001) [66] Dựa trên lâm sàng không đápứng với điều trị aspirin và các xét nghiệm cận lâm sàng không đáp ứng vớiaspirin trên một số bệnh nhân , mà khái niệm kháng aspirin ra đời

Kháng aspirin trong phòng xét nghiệm được định nghĩa khi aspirin không cótác dụng làm chống kết tập tiểu cầu bởi một trong các xét nghiệm trong phòngthí nghiệm (thời gian chảy máu, xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu, PFA 100system) [2,38] có hay không có biến cố lâm sàng [2]

Kết tập tiểu cầu vẫn tồn tại mặc dù đang điều trị với aspirin được địnhnghĩa là thất bại của aspirin trong ức chế kết tập tiểu cầu Tuy nhiên, sự kếttập tiểu cầu đôi khi vẫn xảy ra mặc dù aspirin ức chế hoàn toàn sự sản xuấtTXA2, và sự kết tập tiểu cầu xảy ra con đường khác Do đó danh từ “ khángaspirin” đôi khi vẫn chưa chính xác trong một số trường hợp, như trongtrường hợp aspirin ức chế sản xuất hoàn toàn TXA2 mà tiểu cầu vẫn còn kếttập gây huyết khối Vì vậy danh từ “ không đáp ứng” với điều trị aspirin thíchhợp hơn để chỉ sự thất bại của aspirin trong cả 2 trường hợp ức chế sản xuấtTXA2 và giảm kết tập tiểu cầu [2]

Cơ chế

 Sự đa dạng trong kiểu hình di truyền:

Dựa trên những xét nghiêm đánh giá chức năng tiểu cầu và phân tích gen ởnhững bệnh nhân dùng thuốc aspirin cho thấy sự đa hình gene COX1, đa hìnhPLA1/A2 của mã hóa GPIIIa, đa hình gen qui định ADP P2Y1 trên tiểu cầu,yếu tố vonWillerbrand, và thụ thể colagen được báo cáo là nguyên nhân gâykém đáp ứng với aspirin Tuy nhiên, sự đa hình trong kiểu gen ở những cá thểnày không liên hệ chặt chẽ với tần suất tử vong, nhồi máu cơ tim, hay đột quị.Cho nên, đến thời điểm hiện tại, không có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy mốiliên quan giữa kiểu đa hình trong kiểu gen với đề kháng aspirin [75,87]

 Không tuân thủ điều trị [33,65]

Sự không tuân thủ điều trị là nguyên nhân thường gặp nhất gây nên khôngđáp ứng hay thất bại với aspirin Một nghiên cứu loạt ca trên 136 bệnh nhânhội chứng vành cấp có đăt stent mạch vành điều trị chống kết tập tiểu cầutrong đó có aspirin liều 75mg/ngày Sau 1 tháng xuất viện, có 19 trên 136bệnh nhân (14%) được xác định không đáp ứng với aspirin Sau đó, nhómbệnh nhân này được cho vào chương trình uống aspirin với sự giám sát Kếtquả cho thấy chỉ có 1 trong 19 bệnh nhân là có không đáp ứng với aspirin thật

sự Tất cả bệnh nhân còn lại do không tuân thủ điêu trị aspirin [33]

 Hút thuốc lá:

Theo nghiên cứu của Gum và cộng sự hút thuốc lá có tần suât đề khángaspirin cao hơn những bệnh nhân không hút thuốc lá Theo nghiên cứu trên,khói thuốc lá là yếu tố hoạt hóa tiểu cầu để hình thành cục máu trắng trongbệnh lý mạch vành, điều này ngăn cản sự ức chế tiểu cầu khi dùng aspirin

 Do tương tác thuốc

Sử dụng aspirin đồng thời với các nhóm thuốc NSAID ngăn cản không choaspirin gắn kết với COX1 làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu củaaspirin[…] Ngoài ra, nhóm thuốc PPI cũng được cho là can thiệp vào chứcnăng của aspirin Một nghiên cứu của Mette Charlot và cộng sự, cho thấy sửdụng PPI trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim lần đầu sẽ làm tăng tỉ lệ tửvong và những biến cố tim mạch[54]

Đề kháng clopidogrel: [9]

Đề kháng hay không đáp ứng với clopidogrel là một thuật ngữ về mặt dượcđộng hoc Sự thay đổi trên dược động học được xác định bằng các xét nghiệmđánh giá chức năng tiểu cầu so Những nghiên cứu sử dụng phương pháptruyền quang (LTA: light transmittance aggreometry) sử dụng adenosinediphosphate, cho thấy sự kết đính tiểu cầu <10 % so với mức nền được địnhnghĩa là “đề kháng” Thuật ngữ đề kháng clopidogrel vẫn chưa có sự thốngnhất hay chưa phù hợp, và thường được diễn giải sang không đáp ứng haykém đáp ứng với clopidogrel [84]

Thất bại với điều trị clopidogrel được định nghĩa là sự xuất hiện nhữngbiến cố thuyên tắc hay thiếu máu cục bộ trong suốt quá trình điều trị vớiclopidogrel Việc điều trị thất bại có thể là do quá trình tuân thủ điều trị củabệnh nhân kém hoăc đáp ứng ức chế thụ thể P2Y12 không đủ Có rất nhiều cơchế dẫn đến thuyên tắc huyết khối và con đường hoạt hóa tiểu cầu chỉ là mộttrong số những cơ chế đó Do đó, kháng clopidogrel hay kém đáp ứng vớiclopidogrel chỉ là một trong những yếu tố góp phần vào những biến cố thiếumáu cục bộ trên lâm sàng [84]

Tăng ph i bày ti u c u v i ADP ơ ể ầ ớ

Tăng ho t hóa qua các đ ng ạ ườ

P2Y12, P2Y1

Tăng ho t hóa qua các con đ ng ạ ườ

không ph thu c P2Y: collagen, ụ ộ

epinephrien, TXA2, và thrombin

Y u t lâm sàng: ế ố

Kém tuân th đi u tr ủ ề ị

S d ng không đ li u ử ụ ủ ề Kém h p thu thu c ấ ố

T ng tác thu c qua h ươ ố ệ

th ng men CYP3A4 ố

H i ch ng vành c p ộ ứ ấ Đái tháo đ ng ườ Béo phì

Cơ chế đề kháng clopidogrel cũng chưa rõ ràng Kể từ năm 2008, y giới bắtđầu quan tâm nhiều đến vấn đề đáp ứng kém với clopidogrel, mà một số tácgiả gọi là đề kháng clopidogrel (clopidogrel resistance) Trước đây có một sốgiả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel Các giả thuyếtnày tập trung vào 3 nhóm yếu tố [46]:

1 Các yếu tố lâm sàng (tuân trị kém, dùng liều không đủ, thuốc hấp thukém, tương tác thuốc do tác động trên hệ CYP 3A4)

2 Các yếu tố di truyền (sự đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12

và GPIIIa)

3 Các yếu tố tế bào (tăng nhanh luân chuyển tiểu cầu, giảm hoạt tínhCYP3A, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP, tăng hoạt hóa tiểu cầu quacác đường P2Y12, P2Y1 và các đường không phụ thuộc P2Y nhưcollagen, epinephrine, TXA2 và thrombin)

Trong đó cơ chế kháng clopidogrel được nghiên cứu và chấp nhận nhiềunhất là đa hình kiểu gen di truyền Hơn nữa, một trong những hạn chế củaclopidogrel đó là sự không ổn định trong chuyển hóa thuốc Hiện nay cónhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel đóng vaitrò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc[46] Bản thân clopidogrel không

có hoạt tính kháng tiểu cầu Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượngthuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chấtkhông có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu Enzym chủyếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tínhkháng tiểu cầu là CYP2C19 Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng

hợp enzym CYP2C19 Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2

mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa

clopidogrel Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có

nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrelthấp hơn so với người không mang gen này [9]

Hình (……): Chuyển hóa của nhóm thuốc ức chế thụ thể P2Y12:

Nghiên cứu đầu tiên chứng minh vai trò cực kỳ quan trọng của kiểu gen

CYP2C19 trong đáp ứng với clopidogrel được thực hiện bởi một Collet JP,

Hulot JS, Pena A và cộng sự [19] Nhóm tác giả này theo dõi 259 bệnh nhândưới 45 tuổi đã từng bị NMCT và được điều trị bằng clopidogrel ít nhất một

tháng Có 73 bệnh nhân mang gen allele CYP2C19*2 và 186 bệnh nhân

không mang gen này Kết quả theo dõi cho thấy so với bệnh nhân không

mang gen CYP2C19*2, bệnh nhân mang gen này có tần suất tử vong, NMCT

tái phát hoặc tái tưới máu mạch vành khẩn và tần suất huyết khối tắc Stentcao hơn có ý nghĩa thống kê Phân tích đa biến cho thấy sự hiện diện gen

allele CYP2C19*2 là yếu tố duy nhất dự báo một cách độc lập các biến cố tim

mạch nặng (HR = 4.04; KTC 95% 1.81-9.02; P = 0.0006) Nghiên cứu thứ hai

chứng tỏ tầm quan trọng của kiểu gen CYP2C19 được thực hiện bởi tác giả

Storey và cộng sự [29] Nghiên cứu này gồm hai phần Trong phần đầu các tácgiả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa enzym CYP với nồng độtrong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và mức

ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình nguyện khỏe mạnh Trongphần thứ hai, các tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóaCYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (tử vong do nguyên nhân timmạch, NMCT, đột quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham giathử nghiệm lâm sàng TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement inTherapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel –

Thrombolysis in Myocardial infarction – 38) được điều trị bằng clopidogrel

[40] Kết quả phần đầu cho thấy so với những người không mang gen allele

CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm tỉ lệ 30%) có nồng độ trong

huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn 32.4%(p < 0.001) và mức ức chế tiểu cầu tối đa thấp hơn 9% (p < 0.001) Ở phầnsau, các tác giả nhận thấy trong số những bệnh nhân hội chứng mạch vànhcấp tham gia nghiên cứu được điều trị bằng clopidogrel , những người mang

gen allele CYP2C19*2 có tần suất các biến cố tim mạch nặng cao hơn so với

những người không mang gen này (12.1% so với 8.0%, p = 0.01) Tần suất

huyết khối tắc Stent của người mang gen CYP2C19*2 cũng cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với người không mang gen này (2.6% so với 0.8%, p =0.02)

Bên cạnh sự đề kháng clopidogrel liên quan với gen allele CYP2C19*2 còn

có sự đề kháng clopidogrel do tương tác với thuốc ức chế bơm proton Vấn đềnày bắt đầu được y giới quan tâm khi kết quả của nghiên cứu OCLA(Omeprazole CLopidogrel Aspirin) được công bố năm 2008 Trong OCLA,

124 bệnh nhân đã được đặt Stent động mạch vành và đang dùng phối hợpaspirin – clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngàyhoặc placebo trong 7 ngày [22] Sau 7 ngày mức độ ức chế tiểu cầu của bệnhnhân được đánh giá bằng phương pháp VASP (Phương pháp VASP –vasodilator-stimulated phosphoprotein – đo mức đối kháng thụ thể P2Y12trong máu toàn phần) Kết quả OCLA cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu củanhóm omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo Hiện tượng nàyđược giải thích là do omeprazole ức chế enzym CYP2C19 và gây cản trở sựchuyển clopidogrel thành dạng có hoạt tính Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượngnày vẫn chưa được xác định rõ vì trong nghiên cứu COGENT (Clopidogreland the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) thực hiện trên 3761