Bài giảng Các bệnh về máu do thuốc

Trang 3 BỆNH TRÊN MÁU DO THUỐCRối loạn liên quanđến tiểu cầuChứng giảmtiểu cầuChứng huyếtkhốiRối loạn về máuliên quan đếnhồng cầuChứng thiếumáuChứng giảmbạch cầuRối loạn về máuliên quan

CÁC BỆNH VỀ MÁU DO THUỐC

BỆNH TRÊN MÁU DO THUỐC

Rối loạn liên quan

Chứng thiếu

máu

Chứng giảmbạch cầu

Rối loạn về máuliên quan đếnbạch cầu

Thiếu máu bất sản Thiếu máu tan huyết Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH

VÀ MẤT BẠCH CẦU HẠT

Giảm bạch cầu trung tính trong

máu ngoại vi < 1500 tế bào /ul

- N/cứu Châu Âu và Isarel/7 năm ( Tổng dân số: 22

triệu người được theo dõi: 325t/h mất bạch cầuhạt) 3,4 ca/1 tr người/năm, 2/3 các ca do thuốc

International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS)

- NC Tây Ban Nha: (dân số

78,73 triệu người Báo cáo từ

1980 N/Cứu tại Hà Lantrong 4 năm: 2 ca/1 tr

người/nămDỊCH TỄ BỆNH

Tỉ lệ giảm bạch cầu do thuốc: 1,6-2,5 ca/1tr người/năm (hiếm gặp)

MẤT BẠCH CẦU HẠT DO THUỐC

Thường gặp ở nữ và người

>60 tuổi

Tỉ lệ gặp ước tính1,1- 12 ca/1 trngười/năm (hiếm)

NGUYÊN NHÂN GIẢM BC TRUNG TÍNH

Liên quan đến thuốc

Liên quan đến bệnh

62%

38%

Do thuốc

Mất bạch cầu hạt, bạch cầu trung tính

• Đang hoặc vừa xạ trị

• Vừa có nhiễm trùng nghiêm trọng do virus

• Nhiễm các chất độc từ môi trường

• Chứng giảm bạch cầu trong suốt khởi

đầu điều trị

• Giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính

• Giảm bạch cầu trung tính do các bệnh tự

miễn

• Thiếu máu bất sản

• Bệnh bạch cầu cấp

• Hội chứng loạn sản tủy

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH

VÀ MẤT BẠCH CẦU HẠT DO THUỐC

Hóa trị liệu điều trị ung thư

gây (-) tủy xương => ↓ bạch

phải hóa trị liệu

THUỐC GÂY GIẢM BẠCH CẦU

CÁC THUỐC THƯỜNG GÂY GIẢM/MẤT BẠCH

BN cần kiểm soát số lượng bạch

cầu 1 lần/tuần/6 tháng đầu điều trị

Tỉ lệ gặp 1 % trong tháng đầu điều

trị, cao nhất vào tháng thứ 3, sau đó

giảm, < 0,01 % sau 1 năm điều trị

CƠ CHẾ GIẢM BẠCH CẦU DO THUỐC

Clozapin Tích lũy các chất chuyển hóa của

thuốc => gây giảm ATP vàglutathion dẫn đến qt chết theochu trình của bạch cầu trung tính

3 cơ chế: trung gian miễn dịch, độc tính trực tiếp, phối hợp cả 2 cơ chế trên

CƠ CHẾ GIẢM BẠCH CẦU DO THUỐC

Thuốc gắn với màng tế bào máu, kháng thể hình thành với phức hợp thuốc- màng TB, kháng thể gắn với phức hợp => gây độc tính TB (cơ chế bổ thể v thực bào)-vd penicillin

Clozapin chuyển hóa => chất có độc

tính, Tích lũy các chất chuyển hóa của

thuốc => gây giảm ATP và glutathion

dẫn đến qt chết theo chu trình của

bạch cầu trung tính

Cơ chế thông qua protein vận chuyển: thuốc gắn với protein huyêt tương Phức hợp này gắn với màng TB => hình thành kháng thể KT gắn & hoạt hóa bổ thể => tế bào bị ly giải

Thuốc tạo kháng thể =>hình thành

phức hợp thuốc – kháng thể Phức

hợp này gắn với màng tế bào => bổ

thể được hoạt hóa => TB bị ly giải

Vd quinidin

CƠ CHẾ GIẢM BẠCH CẦU DO THUỐC

TRIỆU CHỨNG GIẢM BẠCH CẦU DO THUỐC

Nhiễm trùng: viêm phế quản,

viêm họng, nhiễm khuẩn

huyết, viêm xoang, viêm

Thời điểm khời phát: > 1 tháng với hầu hết các thuốc

Loét kèm giả mạc trắng ở niêm mạc lợi

NGUY CƠ GIẢM BẠCH CẦU DO THUỐC

- ½ bệnh nhân giảm bạch

cầu có sốt do nhiễm khuẩn

- Nếu ANC< 100 cell/mm3

=> 20 % BN có sốt đe

dọa tính mạng

Tỉ lệ tử vong 3,5 -16 %

Bệnh nhân có bệnh mắckèm: suy thận, shock, giàyếu=> tỉ lệ tử vong cao hơn

YẾU TỐ NGUY CƠ

• Tuổi( IAAAS; 50 % các ca > 50 tuổi)

• Bệnh tự miễn

• Đang hoặc vừa xạ trị

• Nữ ( nguy cơ gấp 2 lần nam, do nữ dùng nhiều thuốcgây nguy cơ này hơn nam)

• Mất bạch cầu hạt có kèm nhiễm trùng

• Chứng giảm bạch cầu trong suốt khởi đầu điều trị

• Dùng nhiều thuốc

• Dinh dưỡng kém

• Đã điều trị với hóa trị liệu trước đây

• Suy thận hoặc rối loạn chức năng các cơ quan khác

1 Giảm bạch cầu có thể dẫn đến biến chứng đe dọa tính

mạng =>cần đánh giá và điều trị ngay

BN có sốt > 38,3 o + bạch cầu < 500 tế bào /mm3

Dùng kháng sinh phổ rộng có hoạt phổ

trên Pseudomonas aeruginosa,

staphylococcus aureus, Streptococcus

viridans

BN có sốt dai dẳng, mặc dù đã điều trị bằng kháng sinh phổ rộng 3-7 ngày=> cần nghi ngờ nhiễm nấm => điều trị =các thuốc chống nấm

GIẢM BẠCH CẦU DO THUỐC-ĐIỀU TRỊ

Nguy cơ Đặc điểm bệnh nhân

Nguy cơ cao Giảm bạch cầu kéo dài > 14 ngày

Nguy cơ trung bình Giảm bạch Cầu 7-14 ngày

Nguy cơ thấp Thời gian giảm bạch cầu <7 ngày

GIẢM BẠCH CẦU DO – ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ

Aminoglycosid + Cefepime, Penicillin antipseudomona

l, Ceftazidime or Carbapenem

Cefepime, Ceftazidime or Carbapenem

Vancomycin ± Aminoglycosid + Cefepime, Ceftazidime or Carbpenem

Sôt (>38 3oC) + Giảm bạch cầu ( < 500 bạch cầu/mm3 )

1 Giảm bạch cầu có thể dẫn đến biến chứng đe dọa tính

mạng =>cần đánh giá và điều trị ngay

BN có sốt > 38,3 o + bạch cầu < 500 tế bào /mm3

Dùng kháng sinh phổ rộng có hoạt phổ

trên Pseudomonas aeruginosa

BN có sốt dai dẳng, mặc dù đã điều trị bằng kháng sinh phổ rộng 3-7 ngày=> cần nghi ngờ nhiễm nấm => điều trị =các thuốc chống nấm

2 Xác định nguyên nhân, ngừng các thuốc nghi ngờ gây giảm bạch cầu

(bạch cầu hồi phục sau 2 tuần)

3 Sử dụng các thuốc kích thích tủy xương => (+) sản sinh bạch cầu: GCSF, GMCSF tiêm dưới da 5 mcg/kg/ngày và 250 mcg/kg/ngày

GIẢM BẠCH CẦU DO THUỐC-ĐIỀU TRỊ

- ↓liều với BN đã có ↓ BC ở lần điều trị trước

- (+) Tb sản sinh tế bào tủy: GCFS, GMCSF

- Chưa có phương pháp cho việc pháthiện sớm v dự phòng bệnh do thuốc

- Tránh sử dụng cùng nhóm các thuốctrước đây đã gây mất bạch cầu hạt

- Với clozapin: kiểm soát số lượng BC hàng tuần

- Với thuốc #: tỉ lệ gặp mất bc hiếm gặp, lợi ích của việc kiểm soát bc<<<< so vớichi phí =>ko cần kiểm soát

THUỐC

KHÁC

Journal of Medical Case Reports 2010, 4:269

Artovastatin 20 mg/day , amlodipin 5 mg/day

Aspirin 100 mg/ngày Tilcopidin 250 mg x 2 lần/ngày

Phấu thuật

Triệu chứng:

sốt, đau họng

Mất bạch cầu hạt: ANC: 100 tb/ mm 3

( bt: 7000/mm 3)

4 tuần

Aspirin 25 mg/kg, Dipyridamol 200 mg x 2 lần/ngàymg/ngày Filgastrim 0,3 mg/ngày

ANC:

1500 tb/

RỐI LOẠN VỀ MÁU LIÊN QUAN

ĐẾN TIỂU CẦU

GIẢM TIỂU CẦU DO THUỐC: CA LÂM SÀNG

MS, 35 t , nhập viện với sốt, ho có

đờm, chán ăn 5 tháng nay, chảy máu

âm đạo 5 ngày, chảy máu cam, ho ra

máu và xuất huyết dưới da 2 ngày BN

dùng thuốc chống lao 10 ngày nay

Thăm khám LS, có ban xuất huyết

toàn thân

=> các thuốc chống lao được ngừng

Haemoglobin của BN lúc nhập viện 4.8 mg, giảm 6 mg % so với lúc bình thường, tiểu cầu 37000/mm 3 , giảm thêm

5000/mm 3 vào ngày tiếp theo.

Thời gian chảy máu 2’10”, thời gian đông máu 5’30”, INR 1.28

BN được xử lý các TC chảy máu âm đạo, chảy máu cam, ho ra máu.

BN được truyền 6 đơn vị tiểu cầu và máu Sau 4 ngày điều trị tiểu cầu về 150.000/mm 3

BN cải thiện các triệu chứng

Mẫu đờm của BN được lấy để kiểm tra, BN (+) với Acid Fast Bacilli Streptomycin,

Ethambutol, Pyrazinamide, Isoniazid bắt đầu được điều trị, tiểu cầu được kiểm soát và vẫn bình thường, ko có biến chứng xẩy ra.

Rifampicin được đưa Ngay lập tức tiểu cầu giảm xuống 16000/mm 3 , xuất hiện xuất

huyết dưới da và chảy máu cam Indian J Tuberc 2007; 54:94-96]

Kết luận: BN xuất huyết giảm tiểu cầu do Rifampicin, (bằng chứng ở mức độ 1) Điều trị: BN được ngừng Rifampicin, tiếp tục dùng Streptomycin, Isoniazid,

Ethambutol and Pyrazinamide, kiểm soát chặt chẽ các thông số huyết học

- Tiểu cầu được sản sinh ở tủy xương từ tế bào tiền nguyên( megakaryocyte)

- Đời sống trung bình của tiểu cầu là 10 ngày

- Số lượng tiểu cẩu bt khoảng 150.000 – 450.000/mm3

- Chức năng của tiểu cầu tham gia vào qt hình thành cục

Số lượng tiểu

cầu/uL

100.000 – 150,000 Không có triệu

chứng 50.000 – 100,000

CHỨNG GIẢM TIỂU CẦU

Số lượng tiểu cầu < 150 000 tiểu cầu/mm3

Tỉ lệ gặp do thuốc :

10 ca/1tr người (trừcác t/h do heparin)Fig 1 ITP incidence rates according to age and

sex The horizontal bars correspond to

incidence rates using a platelet count cut-off

NGUYÊN NHÂN GIẢM TIỂU CẦU

Bênh nhân nội trú

- Người nghiện rượu

- Hóa trị liệu chống ung thư

- Đặt catheter động mạch phổi

- HIV

- Xuất huyết giảm tiểu cầu do miễn dịch

- Hội chứng loạn sản tủy

- Xuất huyết giảm tiểu cầu do huyết khổi

- Giảm tiểu cầu giả (EDTA)- 0,1 % các mẫu máu

Chẩn đoán phân biệt với các nn khác

THUỐC GÂY GIẢM TIỂU CẦU

1301 báo cáo về 317 thuốc gây giảm tiểu cầu

Quinidine, gold salts, sulfonamide antibiotics, rifampin, glycoprotein (GP) IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonists, and heparin

Trimethoprim: 38 ca/1 tr người sử dụng, quinin.quinidin 26 ca/1 tr người

THUỐC THƯỜNG GÂY GIẢM TIỂU CẦU

CƠ CHẾ THUỐC GÂY GIẢM TIỂU CẦU

Giảm sản sinh

tiểu cầu

Tăng phá hủytiểu cầu

Ức chế tủy xương sản

sinh tiểu cầu, thường do

TDKMM của các hóa trị

liệu gây độc tế bào

Phá hủy tiểu cầutheo cơ chế miễndịch (chủ yếu) hoặckhông qua miễn dịch

2 Compound epitope formation: quinin

Thuốc gắn với tiểu cầu, hình thành phức hợp hapten-tiểu cầu

Phức hợp tạo kháng thể chống lại hapten

Tác dụng của kháng thể &

bổ thể => phá hủy tiểu cầu

1 Drug as hapten

4 Giảm tiểu cầu do heparin

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)

HAT is a non-immune mediated

thrombocytopenia

CƠ CHẾ GIẢM TIỂU CẦU DO HEPARIN

GIẢM TIỂU CẦU ĐẶC HIỆU DO HEPARIN

Ngừng thuốc bệnh

sẽ hết

Hoại tử da do heparin

Huyết khối tĩnh mạch sâu =>

hoại tử chi do heparin

TRIỆU CHỨNG GIẢM TIỂU CẦU DO HEPARIN

Hoại tử do ứ huyết

CHẨN ĐOÁN GIẢM TC DO HEPARIN

Nghi ngờ HIT

Ngừng heparin, điều trị chống đông thay thế

ELISA cho PF4/heparin

anti-Âm tính v OD 0,4 – 0,9,

điểm 4 T 4-6 Dương tính, OD >1

OD 0,4-0,9, điểm 4

T 6-8

Truyền IV liên tục 0,5 – 1,2 mcg/kg/phút, điều chỉnh đến khi aPTT =1,5-3 lần giá trị nền Tốc độ truyền tối đa 10 mcg/phút Lepirudin Điều trị HITT Bolus IV chậm 0,4 mcg/kg 2 =>truyền IV

liên tục 0,15 mg/kg/h Điều chỉnh aPTT

=1,5-2,5 lần giá trị nền Bivalirudin Can thiệp mạch

IV Theo dõi số lượng tiểu cầu hàng ngày cho đến khi hồi phục

V Khi số lượng tiểu cầu đã hồi phục, chuyển thuốc chống đông wafarin, điều trị 30 ngày (HIT), hoặc 3-6 tháng (HITT)

1 Suy gan: tốc độ truyền ban đầu 0,5 mcg/kg/phút, 2 Suy thận: bolus khởi đầu 0,2 mg/kg 3 Không được chấp thuận trong điều trị HIT/HITT

XỬ TRÍ BN NGHI NGỜ HIT

Sau khi dùng thuốc 1-2 tuần, có thể xuất hiện triệuchứng ngay sau khi dùng

- Xuất huyết nội sọ

- Đại tiện ra máu, tiểu tiện

ra nhiều máu

- Chảy máu chân răng

- Chảy máu cam

Đánh giá các báo cáo.Chỉ tiêu

1 Thuốc được đưa trước khi xuất hiện giảm tiểu cầu

2 Giảm tiểu cầu hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng thuốc

3 Nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu được loại trừ

4 Sử dụng lại thuốc nghi ngờ gây giảm tiểu cầu trở lại

Mức độ bằng chứng

Definite: đáp ứng cả 4 chỉ tiêu

Probable: chỉ tiêu 1-3

Possible: đáp ứng chỉ tiêu 1

Unlikely: không đáp ứng tiêu chí 1

Data not evaluable*

QUI KẾT GIẢM TIỂU CẦU DO THUỐC (DITP)

- Miễn dịch huỳnh quang/miễn dịch

XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN

ĐIỀU TRỊ GIẢM TIỂU CẦU DO THUỐC

Giảm tiểu cầu do

thuốc

- Ngừng thuốc nghi ngờ

- Điều trị triệu chứng do giảm tiểu cầu

- Truyền tiểu cầu: để ngừng v dự phòng

chảy máu, chỉ nên cho BN có tiểu cầu

<10.000-20.000/mm3

- Sử dụng corticoid: còn nhiều tranh

cãi, tuy nhiên vẫn đc sd thường xuyên

vì giảm TC do miễn dịch (corticoid (-)

miễn dịch)

- Oprelvekin( IL-11): kích thích tiền

nguyên tiểu cầu, dự phòng giảm tc do

hóa trị liệu

Tiểu cầu hồiphục sau 1-2 ngày, sau 1 tuầnhồi phục hoàntoàn, nhưngkháng thể phụthuộc thuốc lưuhành nhiều nămtrong máu

ĐIỀU TRỊ GIẢM TIỂU CẦU DO THUỐC

- Ngừng heparin

- Thay bằng các thuốc (-) trựctiếp thrombin (lepirudin,

giảm tiểu cầu

Giảm tiểu cầu do heparin (HIT)

Mục tiêu: Giảm huyếtkhối cho bệnh nhân

DỰ PHÒNG GIẢM TIỂU CẦU DO THUỐC

Yếu tố nguy cơ cho giảm tiểu cầu

do thuốc

- Heparin, heparin phân tử lượng

thấp: tiền sử giảm tiểu cầu do

heparin, dùng heparin hoặc

Heparin LW trong vòng 100 ngày

gần đây

- Acid Valproic: tuổi cao, sử dụng

đồng thời aspirin, nồng độ acid

valproic trong máu cao

- Linezolid: thời gian điều trị > 2

tuần

BN sử dụng Heparin hoặc LMWH cần Xét nghiệm xác định mức tiểu cầu trước điều trị

- Hàng ngày hoặc 2-3 ngày 1 lần/ 4-14 ngày của đợt điều trị

- Ngừng xét nghiệm khi ngừng điều trị hoặc sau 14 ngày điều trị

BN có tiền sử giảm tiểu cầu nghiêm trọng do hóa trị liều có thể tiêm oprelvekin 50 mcg/kg /ngày trong vòng

10-21 ngày sau hóa trị liệu

ĐỘT QUỴ

CƠ CHẾ BỆNH SINH HUYẾT KHỐI

Bất thườngthành mạch

Bất thường tốc

độ dòng máu

Bất thường cácyếu tố đông

máu

HUYẾT KHỐI

- Các thuốc cầm máu - Các thuốc chống đông: heparin,

urokinase

- Các thuốc kháng androgen - Selective estrogen receptor

modulators

- Aromatase inhibitors - Thuốc có hoạt tính androgen

- Hormon (+) nang trứng

- Thuốc chống ung thư

- Thuốc miễn dịch - Thuốc chống loạn thần

- COX2-inhibitor - Thuốc cản quang

- Một số thuốc khác (ex procainamide, botox, ergotamine, sidenafil)

CÁC THUỐC CÓ NGUY CƠ GÂY

HUYẾT KHỐI

Thuốc Nguy cơ Bằng chứng

Heparin 1-5 % nguy cơ giảm tiểu cầu (HIT),

25-50% trong số này phát triển thành huyết khối (HITT)

Tiêu fibrin=>ngăn cản thủy phân cục máu đông đã hình thành=> dẫn đến nguy cơ huyết khối TM sâu - Thuốc cầm máu (tranexamic,

aprotinin, desmopresin)

Hoạt hóa và kết tập tiểu cầu => ↑ tính dễ đông: Thuốc chống loạn thần,

thuốc cản quang

Wafarin ức chế protein chống đông phụ thuộc VIT K, chậm khởi

phát việc ức chế hoàn toàn các yếu tố đông máu phụ thuộc Vit K =>

td chống đông ko hoàn toàn

Heparin: gây huyết khối theo cơ chế hình thành kháng thể (như đã

biết trong HIT)

Hormon và các thuốc ảnh hưởng lên hệ nội tiết: Estrogen ảnh

hưởng lên yếu tố VII, VIII và fibronogen, chậm hoạt hóa protein C Thuốc kháng androgen: tăng hoạt hóa tiểu cầu, và thay đổi hệ

thống fibrinogen

Hóa trị liệu điều trị ung thư: tăng tính dễ đông hoặc gây tổn thương lớp nội mạc mạch máu Tình trạng bệnh tật của BN + đặt catheter : tăng

nguy cơ huyết khối

CƠ CHẾ HUYẾT KHỐI DO THUỐC

TRIỆU CHỨNG HUYẾT KHỐI DO THUỐC

1 Phù phổi tắc nghẽn: Ho, xanh tím,

khó thở, ho ra máu, giảm oxi máu,

tim đập nhanh, mạch nhanh, nhịp

thở nhanh, ngất

2 Huyết khối tĩnh mạch sâu: đau, nóng, đỏ, sưng ở bắp chân

Triệu chứng và diễn tiến huyết khối

do thuốc không khác với HK do các

nguyên nhân khác

Nguy cơ tử vong do PE cao

YẾU TỐ NGUY CƠ HUYẾT KHỐI DO THUỐC

Phối hợp thuốc có nguy

cơ gây huyết khối + các

yếu tố nguy cơ # sẽ làm

tăng nguy cơ HK

BN bất động trongthời gian dài

BN suytim

PN có thaiNgười cao

TM SÂU

1 Thuốc tránh thai, liêu pháp

thay thế hormon:,

Raloxifen

ngừng thuốc 4 tuần v 72h với raloxifen trước phẫu thuật v bất động /tg dài, đi lại /trên máy bay, du lịch dài

CCĐcho BN có tiền sử huyết khối v tăng tính

dự phòng với aspirin, wafarin , LMWH

7 Celecoxib sd thận trọng với BN tim mạch

8 Docetaxel sd liều cao calcitriol, dự phòng liều thấp

wafarin v aspirin (325 mg)

DỰ PHÒNG HUYẾT KHỐI DO THUỐC

ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI DO THUỐC

ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI DO THUỐC

< 50 kg: 5mg/ngày; 50-100 kg: 7,5 mg/ngày; > 100 kg : 10 mg/ngày

Liều đảm bào INR 2-3

Song song với việc điều trị ở trên cần ngừng các thuốc gây huyết khối, nếu

ko thể ngừng (vd ung thư) cần khởi phát phối hợp các thuốc chống đông

suốt qt điều trịi

Điều trị cấp

Điều trị kéo dài

RỐI LOẠN MÁU DO THUỐC

Thiếu máu

Giảm hồng cầu

Thiếu máu bất sản

Thiếu máu tan huyết

Thiếu máu nguyên

hồng cầu khổng lồ

THIẾU MÁU

THIẾU MÁU

Định nghĩa: thiếu máu là tình

trạng thiếu hụt tế bào mang

oxi/máu: đánh giá qua

THIẾU MÁU- TRIỆU CHỨNG

Thiếu máu tan huyết, thiếu máu hồng cầu to, thiếu máu

do hóa trị liệu

- Mệt mỏi

- Đau đầu

- Lờ đờ

Thiếu máu bất sản: ngoài các triệu chứng trên còn

- Giảm bạch cầu: sốt, ớn lạnh, nhiễm trùng

- Nhịp tim nhanh

- Giảm tiểu cầu: đốm xuất huyết/da, chảy máu, dễ bầmtím