Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố nguy cơ viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ.. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng th

TẠ THỊ HƯƠNG TRANG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2022

TẠ THỊ HƯƠNG TRANG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VIÊM PHỔI KẼ

HÀ NỘI – 2022

Nguyễn Văn Hùng và PGS.TS Phan Thu Phương những người Thầy đã tận tình hướng dẫn, đã cho em nhiều ý kiến quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này

Em xin trân trọng cảm ơn tới các Thầy Cô trong các hội đồng từ khi em làm nghiên cứu sinh đến nay, đã cho em các kiến thức quý báu để hoàn thành luận án

Em xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong Ban giám hiệu, các Thầy Cô Bộ môn Nội tổng hợp và Phòng đào tạo sau đại học Trường đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian học tập tại trường

Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới tập thể nhân viên Trung Tâm Cơ xương khớp- Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Em xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân là đối tượng cũng như là động lực giúp em thực hiện nghiên cứu này

Cuối cùng, em xin dành tình cảm biết ơn của mình tới gia đình, người thân, đồng nghiệp và bạn bè đã luôn chia sẻ, động viên em trong thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

Hà Nội, chuyên ngành Nội Xương khớp, xin cam đoan:

Đây là luận án do tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Văn

Hùng và PGS.TS Phan Thu Phương

1 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

2 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 06 tháng 10 năm 2022

Tác giả

Tạ Thị Hương Trang

ACR American Collegue of

Rheumatolory

Hội Thấp Khớp Mỹ

Citrullinated Peptide

Kháng thể kháng anti CCP

ATS American Thoracic

Society

Hội Lồng ngực Mỹ

BTS British Thoracic Society Hội Lồng Ngực Anh

CRP Reactive Protein C Protein phản ứng C

Activity Index

Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh trên lâm sàng

With 28-Joint Counts

Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp sử dụng 28 khớp

Against Rheumatism

Hội thấp khớp học Châu âu

ERS European Respiratory

Society

Hội Hô hấp Châu âu

FVC Forced Vital Capacity Dung tích sống gắng sức

Computed Tomography

Chụp cắt lớp vi tính lớp mỏng độ phân giải cao

ILD Interstitial Lung Disease Bệnh phổi kẽ

ERS European Respiratory

Bệnh phổi kẽ không đặc hiệu

Activity Index

Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh đơn giản

VC Dung tích sống Vital Capacity

UIP Usual Interstitial

Pneumonia

Bệnh phổi kẽ thông thường

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 3

1.1.1 Dịch tễ học bệnh viêm khớp dạng thấp 3

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp 3

1.1.3 Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp 5

1.1.4 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp 10

1.2 BỆNH PHỔI KẼ Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 12

1.2.1 Bệnh phổi kẽ 12

1.2.2 Bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 20

1.2.3 Tình nghiên cứu về viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 32

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 36

2.2 Đối tượng nghiên cứu 36

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 36

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36

2.3 Phương pháp nghiên cứu 37

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 54

2.6 Nguyên nhân gây sai số và khống chế sai số 54

2.7 Sơ đồ nghiên cứu 55

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 56

3.1.1 Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu 56

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 57

3.1.3 Một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 67

3.2 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ 74

3.2.1 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ 74

3.2.2 Mối liên quan giữa một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ 77

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 81

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 81

4.1.1 Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu 81

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 82

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 96

4.2 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ 108

viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ 112

KẾT LUẬN 119 KIẾN NGHỊ 121 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Bảng phân loại bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT 24

Bảng 3.1: Một số đặc điểm chung của bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ 57 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo giới 57

Bảng 3.3 Thời gian mắc bệnh VKDT trung bình của bệnh nhân nghiên cứu 58 Bảng 3.4 Phân bố thời gian bị bệnh VKDT trung bình ở bệnh nhân nghiên cứu 59

Bảng 3.5: Số lượng khớp đau trung bình của bệnh nhân nghiên cứu 59

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo số lượng khớp đau 60

Bảng 3.7 Số lượng khớp sưng trung bình của bệnh nhân nghiên cứu 61

Bảng 3.8 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo số lượng khớp sưng 61

Bảng 3.9 Mức độ đau trung bình theo thang điểm VAS của bệnh nhân nghiên cứu 62

Bảng 3.10 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo mức độ đau đánh giá theo thang điểm VAS 62

Bảng 3.11 Mức độ hoạt động trung bình tính theo thang điểm DAS28-CRP của bệnh nhân nghiên cứu 63

Bảng 3.12 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo mức độ hoạt động bệnh tính theo thang điểm DAS 28-CRP 63

Bảng 3.13 Một số đặc điểm lâm sàng khác của bệnh nhân VKDT 64

Bảng 3.14: Đặc điểm triệu chứng hô hấp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 65 Bảng 3.15: Đặc điểm một số biểu hiện lâm sàng ngoài khớp khác ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 66

Bảng 3.16 Phân bố tỷ lệ thiếu máu của bệnh nhân nghiên cứu 67

Bảng 3.17 Phân bố mức độ thiếu máu ở bệnh nhân nghiên cứu 67

Bảng 3.18: Giá trị máu lắng trung bình của bệnh nhân nghiên cứu 68

Bảng 3.19 Giá trị CRP huyết thanh trung bình ở bệnh nhân nghiên cứu 68

Bảng 3.20 Phân bố giá trị CRP huyết thanh ở bệnh nhân nghiên cứu 69Bảng 3.21 Giá trị RF huyết thanh trung bình của bệnh nhân nghiên cứu 69Bảng 3.22 Nồng độ anti CCP huyết thanh trung bình của bệnh nhân

nghiên cứu 70Bảng 3.23: Đặc điểm tổn thương X quang bàn tay thẳng hai bên ở bệnh

nhân viêm khớp dạng thấp 70Bảng 3.24: Đặc điểm tổn thương trên X quang tim phổi thẳng ở bệnh nhân

viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ 71Bảng 3.25: Đặc điểm tổn thương trên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp

mỏng độ phân giải cao ở bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ 71Bảng 3.26 Phân loại bệnh phổi kẽ trên chụp CLVT phổi lớp mỏng, độ

phân giải cao 72Bảng 3.27 Kết quả đo chức năng hô hấp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

có bệnh phổi kẽ 72Bảng 3.28: Kết quả đo chức năng hô hấp ở bệnh nhân nhân viêm khớp dạng

thấp có bệnh phổi kẽ 73Bảng 3.29 Mối liên quan giữa tuổi với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm

khớp dạng thấp, 74Bảng 3.30 Mối liên quan giữa tuổi với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT

với gía trị tuổi cut-off 65 75Bảng 3.31 Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh viêm khớp dạng thấp với bệnh

phổi kẽ 75Bảng 3.32 Mối liên quan giữa hút thuốc lá với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân

viêm khớp dạng thấp 76Bảng 3.33 Mối liên quan giữa nồng độ RF huyết thanh với bệnh phổi kẽ ở

bệnh nhân VKDT 77

Bảng 3.34: Mối liên quan giữa nồng độ RF huyết thanh với bệnh phổi kẽ ở

bệnh nhân VKDT 78Bảng 3.35: Mối liên quan giữa nồng độ anti CCP huyết thanh với bệnh

phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT 78Bảng 3.36: Mối liên quan giữa bệnh phổi kẽ và nồng độ anti CCP huyết

thanh với giá trị anti CCP cut-off là 5 79Bảng 3.37 Bảng phân tích mối liên quan đơn biến và đa biến giữa một số

yếu tố liên quan với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT 80

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu 56Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân VKDT theo tuổi khởi phát bệnh VKDT 58Biểu đồ 3.3: Đặc điểm một số thuốc điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp ở

bệnh nhân nghiên cứu 73Biểu đồ 3.4: Liều MTX, corticosteroid trung bình ở bệnh nhân nghiên cứu 74

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 5

Hình 1.2 Tổn thương dạng lưới, dày tổ chức kẽ ngoại vi 14

Hình 1.3 Tổn thương dạng kính mờ 16

Hình 1.4 Tổn thương dạng tổ ong 16

Hình 1.5 Tổn thương dạng đường mờ 17

Hình 1.6 Tổn thương dạng nốt 17

Hình 1.7 Tổn thương dạng lưới 17

Hình 1.8 Tổn thương giãn phế quản co kéo 17

Hình 1.9 Sơ đồ minh hoạ sinh bệnh học của bệnh phổi kẽ do viêm khớp dạng thấp 22

Hình 2.1 Cấu tạo thước đo thang điểm VAS 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh mạn tính, nếu không được chẩn đoán, điều trị sớm và đúng sẽ gây tàn phế cho bệnh nhân và là gánh nặng cho gia đình và xã hội1,2 VKDT với các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng phong phú, đa dạng Ngoài các biểu hiện triệu chứng tại khớp, bệnh VKDT còn có nhiều biểu hiện tại các cơ quan ngoài khớp khác như: Tim mạch, thận,

hô hấp…

Các biểu hiện tại phổi ở bệnh nhân VKDT thường xảy ra trong vòng 5 năm đầu trong quá trình tiến triển của bệnh và có thể xuất hiện trước các biểu hiện tại khớp3,4 Các bất thường ở phổi ở bệnh nhân VKDT có thể do nhiều nguyên nhân như tổn thương ở nhu mô phổi, màng phổi, đường dẫn khí và hệ thống mạch phổi5 Tỷ lệ gặp bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT dao động từ 4 đến 68%

Sự xuất hiện bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT là một dấu hiệu tiên lượng xấu của bệnh và là nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh phổi gây

tử vong ở bệnh nhân VKDT Bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ có nguy cơ

tử vong cao xấp xỉ 3 lần so với các bệnh nhân VKDT không có bệnh phổi

kẽ5 Theo một nghiên cứu trên 81 bệnh nhân VKDT tử vong, có tới 16% bệnh nhân tử vong vì suy hô hấp trong đó có 34% có bằng chứng của bệnh phổi kẽ6 Có khoảng 26% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ

xơ hoá tiển triển Thời gian sống thêm của bệnh nhân VKDT có bệnh phổi

kẽ xơ hoá tiển triển trung bình khoảng 41 tháng7 Tỷ lệ bệnh nhân VKDT

có bệnh phổi kẽ có triệu chứng lâm sàng về hô hấp chiếm tỷ lệ thấp8, chụp Xquang phổi thường quy chỉ phát hiện được 6% bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ9 trong khi chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao cho thấy có tới 33% bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ10 Ngoài ra, sự xuất hiện của bệnh phổi

kẽ ở bệnh nhân VKDT cũng làm thay đổi phác đồ điều trị và điều trị của

người bệnh trở nên khó khăn hơn Do vậy, việc phát hiện sớm bệnh phổi kẽ

ở bệnh nhân VKDT bằng việc đánh giá các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan đến bệnh phổi kẽ có vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán, điều trị, tiên lượng bệnh nhân VKDT Hiện tại ở Việt nam chúng tôi chưa thấy có nghiên cứu nào về bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1.1 Dịch tễ học bệnh viêm khớp dạng thấp

VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số1,2 Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ tỷ lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 1% ở người lớn trên 65 tuổi Ở Việt nam, tỷ lệ mắc bệnh là 0,5% trong nhân dân và 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật ở Trung tâm Cơ xương khớp, Bệnh Viện Bạch Mai từ năm 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa tuổi từ 36-65 chiếm 72,6%11

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp

- Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi

là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền1,2

+ Một số giả thuyết cho rằng, một số vius hay vi khuẩn tác động vào yếu

tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh

+ Yếu tố di truyền: nhiều nghiên cứu về cha mẹ những người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hơn hai tới ba lần so với tỷ lệ của cha mẹ nhóm chứng Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều khẳng định sự phù hợp này Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4

- Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh VKDT

+ Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó có các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các lympho bào T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên,

sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokine:

IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-anpha

+ Vai trò của các cytokine này tác động lên các tế bào khác, trong đó

có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho bào B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động của các cytokine trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất

ra các yếu tố dạng thấp đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Các cytokine cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ…tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

1.1.3 Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển Trong đợt tiển triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng

Biểu hiện tại khớp

Vị trí khớp tổn thương: thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón,

cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, hai bên

Tính chất khớp tổn thương: Trong các đợt tiến triển, các khớp sưng đau,

nóng, ít khi đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài trên một giờ Ở giai đoạn muộn, các khớp ở bàn tay biến dạng: bàn tay gió thổi, ngón tay hình thoi, ngón tay cổ cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón cái hình chữ Z Tổn thương khớp háng thường gặp ở giai đoạn muộn

Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp

Hạt dưới da (Hạt dạng thấp -Rheumatoid nodules)

Có thể có một hoặc nhiều hạt Vị trí xuất hiện của hạt dưới da thường ở trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay Các bệnh nhân Việt nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp)1

Viêm mao mạch

Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại

tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại thư Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng

Gân, cơ, dây chằng và bao khớp

Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân (thường gặp đứt gân duỗi của ngón tay thứ 4,5) Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân

Tổn thương nội tạng

- Tổn thương tim:

Viêm màng ngoài tim: chiếm tỷ lệ cao trong số các tổn thương tim ở

bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tùy theo phương pháp phát hiện (siêu âm hoặc mổ tử thi) mà tỷ lệ viêm màng ngoài tim có thể là 30-50% số bệnh nhân

Bệnh cơ tim: bệnh cơ tim kết hợp với bệnh viêm khớp dạng thấp thường

không rõ nguyên nhân, bao gồm chính tổn thương cơ tim, không phải bệnh tim bẩm sinh, bệnh lý van tim hoặc tổn thương màng ngoài tim Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu về dịch tễ học về tổn thương cơ tim trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Bệnh cơ tim xung huyết, bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim và yếu tố nguy cơ:

Tử vong do bệnh tim mạch dường như kết hợp với các dấu ấn của biểu hiện viêm trong viêm khớp dạng thấp như tốc độ máu lắng, có biểu hiện viêm

mạch, bệnh lý phổi, sự có mặt của yếu tố dạng thấp Điều này gợi ý rằng các yếu tố nguy cơ của bệnh viêm khớp dạng thấp có thể ảnh hưởng tới nguy cơ tim mạch

Nhiễm bột tim: Nhiễm bột tim là một trong các nguyên nhân gây bệnh cơ

tim hạn chế Các thâm nhiễm protein dạng sợi có thể là nguyên nhân gây cản trở và suy yếu chức năng tâm trương cũng như chức năng tâm thu Bệnh thường gặp ở nam giới có thời gian mắc viêm khớp dạng thấp kéo dài

Hạt dạng thấp (Rheumatoid nodules) hoặc u hạt (granuloma): Hạt dạng

thấp hoặc còn gọi là u hạt dạng thấp, tương tự hạt dưới da, có thể xuất hiện ở mọi cơ quan cũng như ở tổ chức mỡ màng ngoài tim, màng ngoài tim, cơ tim, vách liên thất, gân, dây chằng, động mạch chủ và van tim Các hạt này có thể gây nên suy giảm chức năng tim đặc biệt là chức năng tâm trương thất trái,

cũng như rối loạn nhịp tim và bệnh van tim

Rối loạn nhịp tim: Rối loạn nhịp tim là một trong các nguyên nhân gây

nên tử vong ở bệnh nhân VKDT Triệu chứng này có thể thứ phát do các hạt dạng thấp, nhiễm bột tim hoặc bệnh cơ tim xung huyết

Bệnh van tim: Đa số bệnh van tim ở bệnh nhân VKDT là hở van hai lá,

tỷ lệ khoảng 30-80% trong các báo cáo; tiếp theo là hở van động mạch chủ khoảng 9-33%

- Tổn thương phổi: trong các biểu hiện nội tạng, biểu hiện tại phổi hay

gặp nhất Đây cũng là yếu tố tiên lượng mức độ nặng và làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Trong một số trường hợp triệu chứng

về hô hấp xuất hiện trước các biểu hiện tại khớp3,5 Các tổn thương phổi có thể là triệu chứng của bệnh hoặc do tác dụng phụ của các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng trong quá trình điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp gây ra

Bệnh phổi kẽ: tỷ lệ gặp thay đổi tuỳ theo nghiên cứu Nếu không chẩn

đoán, điều trị kịp thời và đúng có thể gây ra xơ phổi tiến triển ảnh hưởng tới

tiên lượng và gây tử vong cho bệnh nhân

Viêm màng phổi: Tràn dịch màng phổi số lượng ít lên đến 70% trong các

nghiên cứu khi khám nghiệm tử thi của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tuy nhiên, chỉ có khoảng 3-5% số bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng Thường gặp tràn dịch màng phổi một bên, có thể tràn dịch màng phổi hai bên, hoặc tràn dịch màng tim kèm theo nhưng hiếm gặp Bệnh nhân thường có biểu hiện sốt, đau ngực

Bệnh đường hô hấp trên: thường xảy ra ở nữ, mắc bệnh kéo dài Các

biểu hiện gồm: nốt dạng thấp trên dây thanh, viêm mạch ảnh hưởng tới thanh quản hoặc dây thần kinh phế vị dẫn đến liệt dây thanh quản, hay viêm của khớp phễu-giáp nhẫn, về sau quá trình viêm màng hoạt dịch này sẽ dẫn đến bào mòn sụn và trật nhẹ các khớp ở vùng thanh quản Các triệu chứng nhẹ có thể điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid và nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm Đối với các tắc nghẽn nghiêm trọng hơn, cần có sự can thiệp phù hợp

Các nốt hoại tử ở phổi: các nốt hoại tử trong phổi giống như hạt dưới da

ở bệnh nhân VKDT Chúng có thể xuất hiện đơn độc hoặc nhiều ở trong phổi,

có thể ở trong nhu mô phổi hay trên màng phổi, với kích thích thước từ vài mm đến vài cm Các nốt thường không làm ảnh hưởng đến chức năng phổi và không cần điều trị trừ khi có bội nhiễm hoặc gây tràn khí màng phổi

Tăng áp lực động mạch phổi

Chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi khi trên siêu âm Doppler áp lực động mạch phổi ở thì tâm thu ≥30 mmHg Nguyên nhân thường gặp nhất là bệnh phổi kẽ

1.1.3.2 Các triệu chứng cận lâm sàng

Hội chứng viêm sinh học: biểu hiện bởi các thông số sau:

Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc độ máu lắng phụ thuộc tình trạng viêm khớp

Tăng các protein viêm: ferritin, protein phản ứng C (CRP) tăng nhanh khi

cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá trình viêm được thoái lui

Các xét nghiệm miễn dịch

Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Năm 1940 Waaler và Rose

phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do đó phản ứng tìm ra yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: Phản ứng Waaler- Rose và/hoặc latex Phản ứng được coi là dương tính khi tỉ giá từ 1/32 trở lên Ngày nay có nhiều phương pháp đánh giá nồng độ RF: phương pháp định tính

và phương pháp định lượng Có khoảng 50-75% bệnh nhân VKDT có RF dương tính12

Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrullinated peptide: anti CCP): Độ

nhạy của anti-CCP trong VKDT khoảng từ 40-70%, nhưng độ đặc hiệu có thể

lên tới 98%, nhất là khi sử dụng các bộ test thế hệ mới (như CCP-2) CCP còn được dùng như là yếu tố tiên lượng bệnh Những bệnh nhân VKDT

Anti-có anti-CCP thường Anti-có tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên Xquang13

Các xét nghiệm dịch khớp

Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ

nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000-30.000/mm3), chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính

Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10% Yếu tố

dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết thanh

Chẩn đoán hình ảnh

Chụp Xquang khớp thường quy: Có thể thấy một số hình ảnh tổn

thương sau:

+ Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp + Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp + Tổn thương bào mòn xương (erosion)

+ Hẹp khe khớp

Siêu âm và siêu âm Doppler năng lượng trong viêm khớp dạng thấp

Siêu âm cho phép quan sát cấu trúc các gân, cơ, dây chằng, màng hoạt dịch một cách dễ dàng, giúp phát hiện các tổn thương của các cấu trúc trên: viêm gân, đứt gân, viêm màng hoạt dịch, tràn dịch khớp…

Cộng hưởng tử khớp tổn thương: Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ

còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm

1.1.4 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.4.1 Chẩn đoán xác định bệnh viêm khớp dạng thấp

Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu chuẩn ACR–19871 và tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR 201014,15 với các trường hợp khó chẩn đoán như viêm khớp dạng thấp thể một khớp hoặc viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, các biểu hiện lâm sàng dưới 6 tuần

1.1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Theo Steinbroker: dựa vào chức năng vận động và tổn thương trên

Xquang của khớp bàn cổ tay chia giai đoạn bệnh làm 4 giai đoạn16 Giai đoạn I: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch khớp, sưng đau chỉ ở phần mềm, Xquang chưa thay đổi, bệnh nhân vẫn hoạt động gần như bình thường

Giai đoạn II: Tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn khớp Trên X quang có hình bào mòn, khe khớp hẹp Khả năng vận động bị hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại bằng nạng được

Giai đoạn III: tổn thương nhiều ở đầu xương sụn khớp, có dính khớp một phần Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong sinh hoạt, không đi lại được

Giai đoạn IV: dính khớp và biến dạng khớp trầm trọng, mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn

1.2 BỆNH PHỔI KẼ Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.2.1 Bệnh phổi kẽ

1.2.1.1 Đại cương

Bệnh phổi kẽ: là tổn thương tổ chức kẽ của phổi (vách phế nang, tổ chức

kẽ liên phế nang, mạch máu) Bệnh có thểtiến triển từ từ hoặc nhanh Sự tiến triển của các triệu chứng ở phổi cũng giống như quá trình tiến triển bệnh ở các cơ quan khác trong cơ thể Bệnh nhân bị bệnh phổi kẽ có thể biểu hiện rất nhiều triệu chứng, từ rất nhẹ đến rất nặng Tình trạng bệnh có thể không nặng thêm trong một thời gian dài hoặc có thể nặng lên rất nhanh Nếu bệnh đang tiến triển, tổ chức phổi bị dày lên và cứng, làm cho bệnh nhân phải gắng sức khi thở17,18

1.2.1.2 Phân loại bệnh phổi kẽ

Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô hấp Châu Âu phối hợp đưa ra hệ thống phân loại bệnh phổi kẽ vào năm 2013 Trong đó bệnh phổi kẽ được chia

4 nhóm19,20:

1, Bệnh phổi kẽ lan toả có nguyên nhân: do thuốc, do dị nguyên hít, do bệnh hệ thống, các dị nguyên hữu cơ

Bệnh phổi kẽ liên quan đến thuốc

+ Tỷ lệ bệnh khoảng 12,4 ca/triệu người/năm Bệnh phổi kẽ do thuốc

chiếm khoảng 2,6-5% nguyên nhân gây bệnh phổi kẽ19 Tra cứu trên Pneumotox.com để tìm các biến chứng phổi của các thuốc Một số thuốc được biết đến là nguyên nhân gây bệnh phổi kẽ: Beomycin, amiodaron, penicillamin, methotrexate, salicylat, carbamazepin19

Bệnh phổi kẽ liên quan đến các bệnh hệ thống

+ Viêm khớp dạng thấp + Xơ cứng bì toàn thể

+ Viêm da cơ, viêm đa cơ

+ Hội chứng Sjogren + Lupus ban đỏ hệ thống

2, Bệnh phổi kẽ vô căn + Xơ phổi vô căn: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) + Bệnh phổi kẽ không đặc hiệu: Non-specific interstitial pneumonia (NSIP) + Viêm phổi tổ chức hóa: COP- Cryptogenic organizing pneumonia + Viêm tiểu phế quản phế nang liên quan đến bệnh phổi kẽ: RBILD-respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease

+ Bệnh phổi kẽ cấp (AIP: Acute interstitial pneumonia) + Bệnh phổi kẽ bạch cầu lympho (vô căn): Lymphocytic interstitial pneumonia (idiopathic)

+ Bệnh phổi kẽ không phân loại được (NCIP: Non-classifable interstitial pneumonia)

3, Bệnh phổi kẽ u hạt: Sarcoidosis, bệnh amyloidosis…

4, Các bệnh phổi kẽ hiếm gặp khác: LAM, PLCH…

1.2.1.3 Triệu chứng học của bệnh phổi kẽ

Lâm sàng: các triệu chứng lâm sàng của bệnh phổi kẽ thường không điển

hình và không đặc hiệu Dễ bị nhầm lẫn với các bệnh khác

+ Khó thở: Là triệu chứng hay gặp, khó thở tăng dần theo thời gian, tăng khi gắng sức

+ Ho khan + Đau ngực, nặng ngực + Mệt mỏi

+ Nghe phổi: thường nghe thấy rale nổ (thường nghe thấy ở 2 đáy phổi) + Ngón tay dùi trống trong giai đoạn muộn của bệnh, là dấu hiệu thiếu oxy mãn tính

+ Triệu chứng của bệnh gây ra bệnh phổi kẽ: viêm đa cơ, viêm da cơ, xơ cứng bì toàn thể…

+ Chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp ghi lại tình trạng ban đầu, theo dõi sự tiến triển của bệnh (nhạy hơn chụp cắt lớp vi tính và giảm thiểu bức xạ), dự đoán tiên lượng của bệnh phổi kẽ Biểu hiện của bệnh phổi kẽ trên

đo chức năng hô hấp là rối loạn thông khí hạn chế: giảm dung tích sống (VC: Vital Capacity) <80%, Dung tích sống thở mạnh (FVC: Forced Vital Capacity) < 80%, tỷ số Tiffineau > 70%, dung tích toàn phổi giảm (TLC: Total Lung Capacity), giảm khả năng khuếch tán CO (DLCO) Đo chức năng

hô hấp còn có giá trị đánh giá tiến triển của bệnh Ở bệnh nhân bệnh phổi kẽ khi theo dõi: FVC giảm > 10% hoặc DLCO giảm > 15% trong thời gian 6-12 tháng thì tỷ lệ tử vong cao hơn, tiên lượng nặng hơn22 Thay đổi chức năng hô hấp theo thời gian là thông tin tiên lượng quan trọng, hỗ trợ bác sỹ lâm sàng xác định thời điểm thích hợp để bắt đầu/ngừng liệu pháp và/hoặc đánh giá ghép phổi19

+ Thử nghiệm đi bộ 6 phút: đánh giá chức năng và sự tiến triển của bệnh theo thời gian Giảm khoảng cách 6 phút đi bộ là yếu tố liên quan độc lập với tỷ lệ tử vong Ngoài ra sự thay đổi khoảng cách đi bộ 6 phút cũng liên quan đến tiên lượng bệnh Khoảng cách đi bộ giảm 50 m trở lên trong 24 tuần làm tăng nguy có tử vong gấp 4 lần Tuy nhiên với bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ thì triệu chứng tại khớp ảnh hưởng đến khả năng đi bộ của bệnh nhân nên khoảng cách đi bộ còn phụ thuộc vào mức độ hoạt động bệnh, giai đoạn bệnh của người bệnh Vì vậy, thử nghiệm đi bộ 6 phút cũng giảm ý nghĩa khi đánh giá mức độ bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT

+ Khí máu: giám áp xuất riêng phần của Oxy hoà tan trong máu động mạch (PaO2), giảm độ bão hoà Oxy trong máu động mạch (SaO2) Thể hiện tình trạng thiếu Oxy máu mạn tính

+ Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng, độ phân giải cao (High-

resolution Computed Tomography: HRCT): Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực độ phân giải cao với các lớp cắt mỏng giúp chẩn đoán xác định ban đầu, xác định loại tổn thương, đánh giá mức độ tổn thương, đánh giá mức độ xơ hoá, giúp tiên lượng, theo dõi tiến triển của bệnh Theo dõi bệnh bằng HRCT giúp xác định bệnh phổi kẽ có xơ hoá tiến triển, phát hiện biến chứng (nhiễm trùng, ung thư , đợt cấp tính), liên quan đến quyết định điều trị23,24,25 HRCT được coi là tiêu chẩn vàng trong chẩn đoán bệnh phổi kẽ26,19,27 Ngoài ra, trong một số trường hợp việc chẩn đoán bệnh phổi kẽ dựa trên lâm sàng, chụp HRCT không xác định được bệnh thì HRCT giúp xác định vị trí sinh thiết23

Các tổn thương thường gặp trên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao

+ Tổn thương dạng kính mờ: Là các đám mờ nhẹ lan toả hay giảm độ sáng của trường phổi, ranh giới không rõ, không xoá các phế quản và mạch máu phổi trong vùng tổn thương Dạng tổn thương này do viêm nhiễm hoặc

dày thành phế nang, hoặc do lấp không khoảng khí, xẹp phế nang một phần, tăng dòng máu mao mạch hoặc kết hợp các yếu tố trên

Hình 1.3 Tổn thương dạng kính mờ 28

Hình 1.4 Tổn thương dạng tổ ong 28

+ Tổn thương dạng tổ ong: là tổn thương xơ hoá mô kẽ giai đoạn tiến triển, các nang khí và xơ hoá mô kẽ sẽ thay nhu mô phổi bình thường Các nang này có thể do giãn các tiểu phế quản hô hấp và tiểu phế quản tận Hình ảnh tổn thương dạng tổ ong biểu hiện trên phim với nhiều cấu trúc nang có đậm độ khí, nằm cạnh nhau, thành dày không đều, kích thước khác nhau, thường lan toả hai bên Tổn thương tổ ong thể hiện tình trạng xơ hóa của nhu

mô phổi

+ Tổn thương dạng đường mờ: dạng đường mờ mô kẽ trên phim thường do dày các vách trong tiểu thuỳ hay vách liên tiểu thuỳ Biểu hiện bằng các đường Kerley A, B, C Đường Kerley A là các đường mờ, thường có hình cung, chiều dài 3-5cm, dày 3-4mm, nằm ở vùng đỉnh phổi, trung tâm, phía trong nhu mô Đường Kerley B là các đường mờ, chiều dài dưới 2cm, bề dày dưới 2mm, nằm ở vùng đáy, phía ngoại biên và vuông góc với màng phổi Đường Kerley C do sự chồng nhau của các đường Kerley A, B Ngoài

ra còn có các tổn thương dạng đường không liên quan với vách tiểu thuỳ, mà liên quan với các tổn thương xơ dạng đường

+ Tổn thương dạng lưới: là các dài mờ nhỏ đan vào nhau tạo hình ảnh lưới Bản chất là sự dày lên của vách tiểu thùy do dịch, xơ hóa hay thâm nhiễm tế bào

+ Tổn thương mô kẽ quanh các bó mạch phế quản biểu hiện trên X quang với hình ảnh mờ vùng rốn phổi và quanh bó mạch phế quản

Dựa vào lâm sàng, Xquang phổi, HCRT, chức năng phổi cho chẩn đoán chính xác trên 90% các trường hợp và có thể loại bỏ phần lớn các chỉ định sinh thiết

+ Nội soi phế quản: được chỉ định khi nghi ngờ bệnh phổi kẽ do nguyên nhân nhiễm trùng

+ Dịch rửa phế quản (Bronchoalveolar lavage: BAL): Số lượng tế bào điển hình (bạch cầu ái toan) ở dịch rửa phế quản có thể giúp ích cho chẩn đoán một số nguyên nhân của bệnh phổi kẽ: viêm phổi tăng bạch cầu ái toan.Dịch rửa phế quản hoặc sinh thiết xuyên phế quản nên thực hiện trước khi tiến hành điều trị nội khoa Dịch rửa phế quan nên được tiến hành ở tất cả các bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn, ung thư Trong trường hợp này dịch rửa phế quản có thể giúp cho chẩn đoán bệnh

+ Sinh thiết xuyên phế quản là một thủ thuật nội khoa được lựa chọn ở bệnh nhân nghi nghờ bệnh phổi kẽ khi mà bệnh phẩm nhỏ cùng giúp cho chẩn đoán đặc biệt nếu bệnh có liên quan đến phế quản: nhiễm trùng hoặc sarcoidosis Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao giúp xác định vị trí sinh thiết Trong trường hợp nghi ngờ Sarcoidosis mẫu bệnh phẩm trong lòng phế quản nên được lấy thêm để tăng khả năng chẩn đoán bệnh Sinh thiết xuyên thành phế quản không được chỉ định trong trường hợp nghi nghờ bệnh phổi

kẽ nguyên phát

+ Sinh thiết xuyên thành ngực: Nếu triệu chứng lâm sàng gợi ý bệnh phổi kẽ mà chụp X quang và cắt lớp vi tính lồng ngực độ phân giải cao không xác định được bệnh lý viêm phỗi kẽ Sinh thiết xuyên thành nên thực hiện dưới chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng, độ phân giải cao29

+ Sinh thiết mở: được chỉ định trong các trường hợp bệnh phổi kẽ mà các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh chụp Xquang và HRCT không chẩn đoán

rõ Cần lấy ở nhiều vị trí khác nhau, tốt nhất là ở các thùy khác nhau Vị trí sinh thiết cần được xác định trước bằng chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao với các mẫu bệnh phẩm được chọn ở vị trí tiếp giáp giữa nhu mô bình thường

và tổn thương tổ ong hoặc vùng nhu mô bất thường nào khác nên tránh lấy ở

vị trí xơ hóa nhiều29 Chống chỉ định tương đối với sinh thiết phổi mở: bệnh nhân cao tuổi, giảm DLCO < 35%, giảm FVC <55%, giảm độ bão hòa oxy khi nghỉ, tăng áp động mạch phổi, đợt cấp bệnh phổi kẽ và các bệnh lý kèm theo Tỷ lệ tử vong sau sinh thiết trong vòng 30 ngày là từ 1,8-4,5%

- Siêu âm tim: Đánh giá áp lực động mạch phổi, chức năng tâm thu thất trái

1.2.1.7 Điều trị bệnh phổi kẽ

- Mục tiêu: nhằm cải thiện, làm chậm sự tiến triển của bệnh, duy trì chất

lượng cuộc sống cho người bệnh, điều trị theo nguyên nhân gây bệnh phổi kẽ

- Các phương pháp điều trị 19

+ Xác định và tránh phơi nhiễm yếu tố nguy cơ + Các nhóm thuốc điều trị

* Thuốc chống viêm: Corticosteroid

* Thuốc ức chế miễn dịch và thuốc sinh học

* Thuốc kháng xơ

* Thuốc kháng tiết acid dạ dày: sử dụng thuốc ức chế trào ngược dạ dày thực quản có thể ngăn chặn tiến triển bệnh xơ phổi tiên phát

+ Các phương pháp điều trị không dùng thuốc

* Hỗ trợ hô hấp: Thở oxy, thở máy

* Phục hồi chức năng hô hấp + Ghép phổi: là phương pháp điều trị được lựa chọn đối với bệnh phổi giai đoạn cuối ở những người đã thất bại liệu pháp điều trị tối đa

1.2.2 Bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

1.2.2.1 Đại cương bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Tỷ lệ bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ rất khác nhau tùy theo từng nghiên cứu, việc sử dụng phương tiện nào để chẩn đoán bệnh Có khoảng 5% bệnh nhân VKDT có biểu hiện lâm sàng của bệnh phổi kẽ Trên Xquang thường quy, tỷ lệ bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ khoảng 6% Trên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng, độ phân giải cao tỷ lệ bệnh phổi kẽ khoảng 33%10 Bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có liên quan chặt chẽ tới giới, tiền sử hút thuốc lá, yếu tố dạng thấp, anti-CCP Bệnh phổi kẽ có thể là biến chứng hoặc phát triển đồng thời và song song với viêm màng hoạt dịch

1.2.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Cơ chế xơ hóa phổi xảy ra ở bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ hiện tại vẫn chưa rõ Bệnh nhân VKDT có các kháng thể lưu hành trong huyết thanh, phổ biến nhất là yếu tố dạng thấp (RF) và anti CCP Các kháng thể này có thể xuất hiện trong huyết thanh vài năm trước khi các biểu hiện lâm sàng xuất hiện5 Cả RF và anti CCP có liên quan tới sự xuất hiện của bệnh phổi kẽ đặc biệt khi ở nồng độ cao trong huyết thanh30 Có một số bệnh nhân có anti CCP dương tính với biểu hiện bệnh lý phổi nhưng lại không có triệu chứng tại khớp31,32 Mô bạch huyết liên quan đến phế quản (BALT) được tìm thấy ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp liên quan tới bệnh lý phổi và cũng liên quan tới các cytokine và kháng thể anti CCP Một nghiên cứu gần đây phân tích mẫu bệnh phẩm lấy được từ phổi và màng hoạt dịch khớp ở bệnh nhân viêm

khớp dạng thấp tìm thấy có một peptid citrullinated vimemtin ở cả hai vị trí trên33

Hút thuốc lá đóng một vai trò trong việc hình thành kháng thể và có liên quan tới nồng độ cao của yếu tố dạng thấp Hút thuốc lá có liên quan tới bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT bằng việc thúc đẩy hình thành protein citrullination ở phổi do đó dẫn tới sự phát triển của anti CCP đặt biệt ở bệnh nhân có HLA-DRB134 Trong một nghiên cứu lớn có đối chứng tại Thụy điển thấy nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT tăng lên 21 lần ở đối tượng có các yếu tố nguy cơ: hút thuốc lá, anti CCP dương tính, HLA-DRB1 dương tính so với các bệnh nhân không hút thuốc lá, HLA-DRB1 âm tính34 Tăng citrullination làm tăng sự ràng buộc peptid với HLA-DRB1 giúp HLA-DRB1 thể hiện kháng nguyên Một nghiên cứu thực hiện tại Nhật Bản, đánh giá mối liên quan giữa VKDT có bệnh phổi kẽ với các alen HLA-DRB1; một

số alen xuất hiện có mối liên quan đến bệnh viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ, một số khác có tác dụng bảo vệ, còn hầu hết không có liên quan Điều này cho thấy rằng sự thể hiện các kháng nguyên HLA-DRB1 có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp, nhưng không nhất thiết ảnh hưởng đến bệnh phổi kẽ34,35 Thuốc điều trị VKDT cũng có một vai trò trong sự phát triển bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp5

Hình 1.9 Sơ đồ sinh bệnh học của bệnh phổi kẽ ở viêm khớp dạng thấp 5

Trong khi cơ chế bệnh sinh của VKDT có BPK không được hiểu đầy đủ, yếu tố di truyền và môi trường được cho là có vai trò Một số bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp có thể có đặc điểm di truyền liên quan với bệnh phổi kẽ Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) -B54, HLA-DQ1B * 0601, HLA-B40, HLA-DR4 và chất ức chế protease mã hóa trang α-1 làm tăng nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ trong viêm khớp dạng thấp, trong khi HLA-DRB1 có liên quan đến bệnh viêm khớp dạng thấp nhưng lại giảm tỷ lệ VKDT có BPK Giới tính nam và tuổi già là các yếu tố nguy cơ đối với VKDT có BPK Cả hai yếu tố di truyền và hút thuốc đều có liên quan đến tăng quá trình tổng hợp citrullination của các protein trong phổi, dẫn tới sự bộc lộ của các kháng nguyên mới và phản ứng tự miễn dịch Nồng độ kháng thể kháng CCP ở bệnh nhân VKDT

có BPK cao hơn so với những bệnh nhân chỉ bị viêm khớp dạng thấp, tuy nhiên vai trò của kháng thể này trong sinh bệnh học của VKDT có BPK vẫn chưa được làm rõ Hút thuốc cũng là một yếu tố nguy cơ của viêm khớp dạng

thấp, dẫn đến tổn thương lặp đi lặp lại ở biểu mô phế nang và thay đổi môi trường cytokine Giống như các bệnh phổi kẽ khác, phản ứng viêm kích hoạt các cytokine, chemokine và các yếu tố tăng trưởng, như yếu tố hoại tử u (TNF), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và interleukin (IL) Chúng góp phần vào quá trình biệt hoá và tăng sinh của nguyên bào sợi, tăng tổng hợp và lắng đọng của chất nền ngoại bào (ECM) và tăng hoạt tính của matrix metallicoproteinase (MMP) dẫn tới bệnh phổi kẽ Các nguyên bào sợi trong màng hoạt dịch đóng một vai trò tương tự trong sinh bệnh học của các biểu hiện tại khớp ở bệnh nhân VKDT

1.2.2.3 Phân loại bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT

Dựa theo hình ảnh HRCT và giải phẫu bệnh có 2 thể thường gặp nhất là viêm phổi kẽ thông thường và viêm phổi kẽ không đặc hiệu với tỷ lệ gần tương đương (44-56% và 33-44%) Một số thể hiếm gặp hơn chiếm (0-12%): viêm phổi tổ chức hóa và viêm phổi tế bào vảy hiếm gặp

Bảng 1.1 Bảng phân loại bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT 36

kẽ thông thường

+++ Xấu Tổn thương dưới màng

phổi, chủ yếu vùng đáy, hình ảnh lưới, tổ ong có hoặc không kèm giãn phế quản co kéo, vắng mặt của các tổn thương không tương xứng

Xơ hóa khoảng kẽ dưới màng phổi và rãnh liên thuỳ, tăng sinh nguyên bào sợi, biến đổi cấu trúc dạng

tổ ong

Viêm phổi

kẽ không đặc hiệu

++ Trung

bình tới tốt

Tổn thương kính mờ 2 bên, có thể có giãn phế quản và giãn phế quản

co kéo

Hình ảnh kính mờ, xơ hóa khoảng kẽ, không

có hình ảnh tổ ong

Viêm phổi

tổ chức hóa

+ Tốt Đông đặc từng đám,

dưới màng phổi hoặc quanh phế quản,

Tổ chức hóa trong ống phế nang, có thể

ở túi phế nang và tiểu phế quản Phần nhu

mô phổi còn lại được bảo tồn, mức độ viêm khoảng kẽ thay đổi Viêm phổi

kẽ cấp

1.2.2.4 Các yếu tố nguy cơ gây bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Xác định được các yếu tố nguy cơ bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có vai trò trong việc chẩn đoán sớm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ từ đó giúp tiên lượng cùng như lựa chọn điều trị phù hợp Có nhiều yếu tố nguy cơ gây bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được xác định

- Các yếu tố liên quan đến nhân khẩu học + Tuổi: tuổi cao là một yếu tố nguy cơ của bệnh phổi kẽ37,38 Nghiên cứu của Koduri và cộng sự cho rằng cứ tăng 10 tuổi nguy cơ bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tăng 64%39 Mặc dù lý do liên quan giữa tuổi và bệnh ngoài khớp không rõ ràng, nhưng bằng chứng nghiên cứu thì cho rằng

có sự ra tăng bệnh ngoài khớp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cao tuổi (≥

60 tuổi) so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn40 + Giới: mặc dù viêm khớp dạng thấp thường gặp ở nữ giới hơn nam Tuy nhiên, bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp lại xảy ra nhiều hơn ở nam giới với tỷ lệ nam/ nữ là 2/141,42

- Các yếu tố liên quan đến lối sống + Hút thuốc: hút thuốc là yếu tố nguy cơ độc lập đối với BPK ở bệnh nhân VKDT Có liên quan chặt chẽ giữa bệnh phổi kẽ với các trường hợp hút thuốc nặng (≥10 bao/năm) và hiện tại còn hút thuốc Các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có hút thuốc lá > 25 bao/ năm có yếu tố nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ gấp 3,8 lần so với bệnh nhân không hút thuốc lá5,43

- Đặc điểm bệnh viêm khớp dạng thấp + Thời gian bị bệnh kéo dài: một số các nghiên cứu cho thấy rằng các bệnh nhân VKDT có thời gian bị bệnh kéo dài có liên quan đến bệnh phổi kẽ

ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp44,45 + Anti CCP: Vai trò của anti CCP trong bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT chưa thống nhất giữa các nghiên cứu Một số các nghiên cứu thấy

có mối liên quan giữa nồng độ anti CCP và bệnh phổi kẽ46,47 Một số nghiên cứu khác thì không thấy vai trò của anti CCP trong bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT48

+ Yếu tố dạng thấp: tăng nguy cơ bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có RF dương tính49 Nghiên cứu trên 20 bênh nhân viêm khớp dạng thấp, thấy rằng nồng độ IgGRF huyết thanh và trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ cao hơn bệnh nhân viêm khớp dạng thấp không có bệnh phổi kẽ50

- Các yếu tố liên quan đến gen: một số nghiên cứu cho thấy vai trò của yếu tố gen HLA-DRB1 có liên quan đến bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Một nghiên cứu gần đây thấy bệnh nhân VKDT có HLA-DRB1*15 và 16 và DQB1*06 có tăng nguy cơ xuất hiện bệnh phổi kẽ trong khi bệnh nhân VKDT có HLA-DRB1 SE có tác dụng bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh phổi kẽ51 MUC5B làm tăng các đợt cấp của bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT52

- Một số yếu tố huyết thanh gần đây cũng được cho là có liên quan đến bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT: sPD-L153, Anti CarP (anti– carbamylated proteins antibody)45

- Một số yếu tố nguy cơ khác: Mức độ hoạt động bệnh cao (DAS 28)37, giảm hoạt động chức năng (đánh giá bằng HAQ)39, bào mòn xương và hạt dưới da37

1.2.2.5 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ

Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi

kẽ là biểu hiện của các triệu chứng về hô hấp và các triệu chứng của bệnh viêm khớp dạng thấp Tuy nhiên, nhiều khi các triệu chứng về khớp nổi bật

với biểu hiện sưng đau nhiều khớp, hạn chế vận động nên các triệu chứng về

hô hấp thường kín đáo, khó phát hiện, không gây chú ý Ngày nay khi các triệu chứng về khớp dần được kiểm soát nhờ các thuốc điều trị nhắm đích thì dường như các triệu chứng ngoài khớp như các triệu chứng tại phổi ở bệnh nhân VKDT được chú ý hơn

Triệu chứng cận lâm sàng

- Xquang ngực thẳng: không đặc hiệu và không nhạy để đánh giá bệnh phổi kẽ ở bệnh hệ thống Tuy nhiên Xquang ngực thẳng vẫn được chỉ định thường quy ở bệnh hệ thống để đánh giá các tổn thương phổi khác như viêm phổi, tràn dịch màng phổi…

- Chụp cắt lớp vi tính lớp mỏng, độ phân giải cao (HRCT): là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh phổi kẽ ở bệnh hệ thống HCRT cho biết đặc điểm, vị trí cũng như mức độ bệnh phổi kẽ Ngoài ra, HRCT cũng giúp phát hiện các tổn thương ngoài nhu mô, ngoài phổi: tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim Chụp HRCT giúp chẩn đoán ban đầu, phân loại, đánh giá mức độ bệnh, theo dõi, tiên lượng bệnh phổi kẽ

- Đo chức năng hô hấp: kiểm tra chức năng hô hấp nên được thực hiện thường xuyên ở tất cả bệnh nhân VKDT để tầm soát BPK và theo dõi tiến triển của bệnh

- Nội soi phế quản, rửa phế quản phế nang: khi nghi ngờ bệnh phổi kẽ có bội nhiễm

- Vai trò của sinh thiết phổi: vai trò của sinh thiết trong bệnh phổi kẽ ở bệnh hệ thống gây tranh cãi vì một số lý do: 1 Ngược lại với xơ phổi vô căn, cần xác định mô bệnh học do ảnh hưởng tới tiên lượng của bệnh phổi kẽ 2 Trong bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân xơ cứng bì, chức năng hô hấp và mức độ tổn thương trên HRCT mang lại nhiều thông tin về tiên lượng hơn mô bệnh học

3 Bệnh nhân bệnh phổi kẽ ở bệnh hệ thống thường được điều trị các thuốc ức chế miễn dịch bất kể loại bệnh phổi kẽ nào trên mô bệnh học