Ncs Trang - Tóm Tắt Luận Án - Tiếng Việt.pdf

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ====== VŨ THỊ THU TRANG ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TỪ TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Chuyên ngành Nội hô hấp Mã số 972010[.]

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Phan Thu Phương

Phản biện 1: PGS TS Nguyễn Huy Lực

Phản biện 2: PGS TS Bạch Khánh Hòa

Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Viết Nhung

Luận án được bảo vệ trước hội đồng đánh giá luận án cấp trường vào … ngày … 2023

Luận án này được lưu trữ tại:

Thư viện Quốc gia

Thư viện Thông tin Y học Trung ương

Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Ngô Quý Châu, Phan Thu Phương, Nguyễn Tuấn Tùng, Vũ Văn Trường, Vũ Thị Thu Trang*, Nguyễn Thanh Thủy, Đào Ngọc Phú, Đặng Thành Đô, Nguyễn Đức Nghĩa (2019) “Kết quả bước đầu ghép tế bào gốc tự thân từ tuỷ xương điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai” Tạp chí Y học Việt Nam, tập 477 số đặc biệt tháng 4 năm 2019, tr30-38

* Tác giả chịu trách nhiệm chính

2 Vu Thi Thu Trang, Phan Thu Phuong, Nguyen Tuan Tung, Vu Van Truong, Nguyen Huy Binh, Pham Cam Phuong, Nguyen Thanh Thuy, Dao Ngoc Phu, Dang Thanh Do, Nguyen Duc Nghia, Vu Van Giap, Ngo Quy Chau (2020)

“Clinical effects of autologous bone marrow derived stem cell therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease at Bach Mai hospital” Journal Of Medical Research 136 (12) – 2020: p99-109

3 P Thu Phan, T.T Thu Vu*, G Van Vu, T Tuan Nguyen, T Van Vu, P Cam Pham, T Thanh Nguyen, B Huy Nguyen, K Ba Nguyen, Q Ngoc Tran, T Huyen Tran, H Quoc Phan, P Ngoc Dao, N Duc Nguyen, D Thanh Dang, H Thi Chu, K Trong Mai, C Quy Ngo (2021).“Quality and safety of autologous bone marrow derived stem cell separation procedure in chronic obstructive pulmonary disease patients” Journal of functional ventilation and pulmonology, Issue 36 Volume 12, 4/2021, p1-6

* Correspondent author

T V

M c dù b nh ti n tri n t t , tính ch t m n tính và không

và xã h i r t n ng n n b nh ti n tri i b nh tr nên tàn ph , suy

gi m n ng v s c kh e và ch ng cu c s ng, ngay c u tr Ngày nay,

Tuy nhiên, s ng các nghiên c u và th i gian nghiên c u li u ph p TBG trong lâm

s ng v n c n h n ch , còn nhi u câu h i v t nh an to ho ng c a c c

u h a qu tr nh ho t h a c a c c t b o ti

Là công trình nghiên c u tiên ng d ng li u pháp TBG t thân t t

u tr BPTNMT c ti n hành t i Vi t Nam K t qu nghiên c u cung c p

t c ngh n lu ng kh th m n t ng ti n tri n d n k ng viêm mãn tính qu m c ng hô h p và nhu mô ph i v i các ph n t ho c ch c h i

t ng ch mô liên k n c a phôi, ch

y u b t ngu n t trung bì và t o ra ph n l n các t bào c a mô liên k t ng thành Các TBG trung mô (Mesenchymal Stem Cell MSC) là các t

ti h bi t hóa thành nhi u lo i t bào khác nhau c a mô liên k t bao g m

Kh i t bào g c sau thu nh c b o b o qu n 40C t n

u ki có th d tr t bào g c lâu dài 15

Kh i t bào g nh (Cryopreserved stem cell grafts):

vào b o qu n nhi -80oC ho c th c b o qu n dài ngày

n t bào g c cho b nh nhân ánh giá và ki m tra ch ng kh i t bào g c

này làm gi m ph n ng mi n d ch, c i thi n tính th m c a t

vài ph bào c tái t góp ph n c i thi n b nh Các nghiên c u ti n

Truy n 1 tháng 1

l n x 4 tháng

62 BN BPTNMT mtrung bình

Ribeiro-Paes

và cs

1 MSC t TX t

thân 1x108 TB/kg, truy n 1 l n

thân

1-2x106TB/kg Truy n 2 l n cách nhau 1 tu n

c thu th p t m u dây r n c a nh i hi n t ng khi sinh Các

m ch 1 l n cho các b nh nhân nghiên c u K t qu nghiên c u cho th y không có

n tiêm truy n, t vong, ho c các tác d ng ph nghiêm tr ng x y

n vi c s d ng UC-MSC Các b c truy n MSC cho th m s mMRC, CAT và s t c p gi Giá tr mMRC

u ti u tr b ng TBG cho m t s b ó BPTNMT Tuy nhiên

nào khác công b k t qu nghiên c u v li u

tr BPTNMT

2.1 ng nghiên c u

t i trung tâm Hô h p, b nh vi n B ch Mai

2.1.1 Tiêu chu n l a ch n b nh nhân

BN ph t t c các tiêu chu n sau:

BN có b t k tiêu chu c tham gia nghiên c u:

- Có các b nh ph i khác kèm theo (hen, lao ti n tri n, b nh ph i h n ch i

i, b nh b i ph

- Cân n ng < 40kg

- nh lý nhi m trùng do vi khu n ho c vi rút

- t c p BPTNMT c n ph i nh p vi n trong vòng 4 tu c

- c ho c m i b hút thu c trong 6 tháng

- B nh tim m ch không nh ho a t vong:

+ Suy tim có phân su t t ng máu th t trái < 40%

+ B nh van tim, b nh tim b m sinh

+ R i lo n nh p tim nghiêm tr ng

albumin máu, viêm gan B, C ti n tri n

- Suy th n (creatinin > 2 mg/dl (176,8 µmol/l))

- Nh ng b nh lý/ b ng khác không m t lâm sàng Có ý

t k b nh lý nào, theo ý ki n c a các nghiên c u viên,

n phân tích hi u qu và an toàn n u b m tr ng thêm trong quá trình nghiên c u

- m nghiên c u:

+ Trung tâm Hô h p b nh vi n B ch Mai

+ Trung tâm Y h c h u b nh vi n B ch Mai

+ Trung tâm Huy t h c và truy n máu b nh vi n B ch Mai

+ Khoa Gây mê h i s c b nh vi n B ch Mai

nh t l t bào s ng b ng Trypan Blue

nh t l t bào CD34 + và panel marker b m t c a MSC (CD90+, CD105+, CD73+) k thu m t bào dòng ch y

+ Nuôi c y vi khu n, vi n i v i m i kh i t bào g c

+

+ Nuôi c y kh i TBG tìm vi khu n, vi n c và sau b o qu n

- T l tác d ng không mong mu n, bi n ch n th thu t

- T l t c p BPTNMT, t l t vong sau theo dõi 12 tháng

- m lâm sàng: mMRC, SGRQ, CAT, 6MWD

- Các k t qu c n lâm sàng:

K T QU NGHIÊN C U 3.1 m lâm sàng chung c a nhóm nghiên c c can thi p

Ch s Trung bình (SD) Median Min Max

B ng 3.4 m kh i TBG sau tách chi t t túi d ch t y (n=30)

T l MSC/TBCN (%) 0,040 (0,084) 0,0027 0,3980 MSC/kg (103 t bào/kg) 18,84 (15,52) 3,72 58,13

T l MSC s ng (%) 86,56 (13,31) 53,70 100,00

B ng 3.5 m kh i TBG truy n l n 1 và l n 2

Ch s

Kh i TBG truy n l n 1 (n=30)

Kh i TBG truy n l n 2 (n=30)

± SD (Min; Max) ± SD (Min; Max)

T l TBCN s ng

(%)

97,43±2,50 (90,00; 99,00)

81,90±5,99 (75,00; 95,00)

S ng TBCN

(G/l)

59,75±23,31 (26,60; 98,99)

37,13±13,04 (17,10; 59,25)

T ng CD34 (106) 15,01±13,06

(1,71; 66,35)

10,89±6,98 (2,28; 28,79)

N TB CD34

(t bào/µl)

383,67±336,43 (43,78; 1701,32)

228,07±146,97 (48,00; 606,00)

T l % CD34/CD45 0,97±0,58

(0,25; 3,30)

0,75±0,37 (0,33; 2,03)

CD 34 s ng (%) 78,52±18,33

(32,95; 98,06)

83,41±8,47 (57,29; 95,37)

T ng MSC (106) 0,473±0,390

(0,075; 1,509)

0,280±0,256 (0,095; 1,268)

(t bào/µl)

12,22±9,70 (1,91; 39,70)

5,85±5,37 (2,00; 26,70)

T l MSC/TBCN

(%)

0,040±0,084 (0,0027; 0,3980)

0,01437±0,0133 (0,005; 0,057)

MSC s ng (%) 86,56±13,31

(53,70; 100)

77,64±12,99 (50,32; 99,00)

6 tháng

1 (T6 L1) (n = 30)

TBG (T0) (n = 29)

6 tháng

2 (T6 L2) (n = 29)

23,55 (5,38)

19,14 (2,94) 0,000

n (%)

25 (83,33)

20 (66,67) 0,150

24 (82,76)

19 (65,52) 0,180 6MWD (mét)

(SD)

362,27

(89,31)

428,47 (82,86) 0,000

363,56 (90,61)

454,14 (104,54) 0,000 SGRQ

(SD)

54,66

(13,21)

47,14 (10,55) 0,000

54,52 (13,42)

44,05 (9,64) 0,000

(SD)

TBG (T0) (n = 30)

6 tháng

1 (T6 L1) (n = 30)

TBG (T0) (n = 29)

6 tháng

(T6 L2) (n = 29)

FVC (L) 1,98

(0,42)

2,08 (0,43) 0,177

1,98 (0,42)

2,19 (0,50) 0,000

FVC % 60,10

(11,42)

63,9 (12,15) 0,075

59,69 (11,39)

67,34 (12,58) 0,000

FEV1 (L) 0,89

(0,28) 0,92 (0,34) 0,220

0,89 (0,29) 0,99 (0,34) 0,000

FEV1 % 35,93

(9,35)

37,67 (10,69) 0,010

35,55 (9,27)

40,48 (10,77) 0,000

TBG (T0) (n = 22)

6 tháng sau truy n TBG l n

1 (T6 L1) (n = 22)

c truy n TBG (T0) (n = 26)

6 tháng sau truy n TBG

l n 2 (T6 L2) (n = 26)

K t qu K t qu P K t qu K t qu P TLV (ml) 5290,6

(771,8)

5338,1 (829,9) 0,525

5275,6 (720,0)

5478,3 (785,0) 0,070 MLD (HU) -871,4

(19,6)

-873,5 (19,8) 0,425

-870,9 (19,2)

-870,3 (18,9) 0,834 LAA-950 33,6

(7,2) 33,9 (7,3) 0,685 33,3 (6,7) 34,0 (7,6) 0,435

TBG (T0) (n = 30)

6 tháng

(T6 L1) (n =30)

6 tháng

(T6 L2) (n = 29)

23 (76,7) 0,016

15 (51,7) 1 IL-6

(pg/ml) Trung v 6,87 5,58 0,03 5,79 0,362 IL-10

(pg/ml) Trung v 2,24 2,55 0,045 2,52 0,02 IL-6/

13,62)

0,007

2,46 (0,44;

226,94)

0,030

12,61 (0,94;

7,47)

0,023

3,17 (0,49;

10,40)

0,247

Ch s

(SD)

c truy n TBG (T0) (n = 22)

6 tháng sau truy n TBG l n

1 (T6 L1) (n = 22)

c truy n TBG (T0) (n = 26)

6 tháng sau truy n TBG

l n 2 (T6 L2) (n = 26)

K t qu K t qu P K t qu K t qu P LAA-856 70,2

B ng 3.10 i lâm sàng gi a nhóm can thi p và nhóm ch ng

Ch s c truy n truy n l n 1 6 tháng sau truy n l n 2 6 tháng sau

Ch s c truy n truy n l n 1 6 tháng sau truy n l n 2 6 tháng sau

6 tháng sau truy n l n 2 FVC (L)

Ch s c truy n truy n l n 1 6 tháng sau truy n l n 2 6 tháng sau

WA: di n tích vùng thành PQ (mm 2 ); %WA: t l % di n tích thành ph qu n so v i di n tích toàn b thi t

ng kính thi t di n c t ngang lòng ph qu n

3.5 Các bi n c b t l i trong quá trình thu gom d ch t

B ng 3.14 Bi n c b t l i c a quy trình thu gom d ch TX

Bi n c b t l i c a quy trình truy n TBG l n 1 có 3 BN s t chi m 10%, truy n

l n 2 có 1 BN THA thoáng qua, 1 BN ph n v , sau khi x u nh, không có

BN t vong trong c 2 l n truy n

BÀN LU N 4.1 m lâm sàng chung c a nhóm nghiên c u

ng u nhiên vào 2 nhóm g u tr b ng TBG t thân t t

Th tích d ch t a nhóm BN can thi p trung bình 340,43 ± 43,43 ml,

th p nh t 270 ml, cao nh t là 409 ml K t qu phân tích 1ml d ch t u tiên cho

th y s ng t t 63,15 ± 43,69 (G/L) và s ng t

i ch s b ng c i Vi t Nam công b ng t bào có nhân trong t y là 57,36 ± 15,50 (G/L) Khi phân tích thành ph n t bào trong toàn b túi d ch t c, trung bình s ng t bào có nhân là 21,47 ± 6,34 (G/L) và t hân là 5,68 ± 2,07

u tr t bào g c tiêu chu n cho các b nh lý, vì v y tiêu chu n v ng d ch

nhau gi a các nghiên c u

4.2.2 m kh i t bào g c t thân t t a b nh nhân b nh ph i

t c ngh n m n tính ngay sau tách chi t

S ng t bào có nhân túi d ch t c tách trung bình 21,47 G/l sau tách

c 2,5 l n v i p < 0,0001 T l s ng

c a t bào có nhân sau tách là 97,43% (90-99%) k t qu t m ra t l

t bào s ng sau tách > 75% S ng t bào có nhân trong túi TBG sau tách chi t trung bình là 4931,73 ± 1883,40 x106

là 1255,10 ± 521,68 x 106 Sau tách chi t, t l hay n t bào CD34, MSC khá

c tuy v y có s chênh l ch khá l n gi a các túi N

t bào CD34+ trung bình là 383,67 ± 336,43 t bào/ µl, ít nh t là 43,78 t bào/µl, túi nhi u nh t là 1701 t bào/µl, t l t bào CD34+ s ng m nh

v i t l th p nh t 32,95%, cao nh t là 98,06% T bào có d u

n CD34+ là t bào g u dòng quan tr ng nó có kh t hóa cao

và có th chuy n thành TBG v n Th c t v i m i th nghi m lâm sàng

u tr các b nh lý khác nhau nên

ng

Trong nghiên c u c a chúng tôi, do m t s nguyên nhân khách quan liên quan

n ngu n l c, chúng tôi không th c hi c nuôi c y t bào mà ch nh TBG trung mô MSC b ng các d u n CD105, CD90, CD 73, và không mang d u n t bào

t o máu d m t bào dòng ch bào có kh

n vì v y nó ch a lành các t ng t bào MSC trong t ng là 0,001-0,01% còn trong máu dây r n 2-3 t bào/108 t bào

0,398% T l này n m trong giá tr t t T l s ng c a MSC trung bình 86,56% có

u tr BPTNMT, li u pháp t bào g c là li u tr b

sung, ch không ph i li u tr thay th , vì v ng t bào c u tr

bào r t nh y c nhi cao thì

c tính c a DMSO lên t nhi u nghiên c ra t l TBCN ch n theo th i gian Th tích kh , ch 47,5ml nên t t c u có th i gian truy n < 15 phút t lúc l y ra kh i t b o qu n,

nào b nhi m khu n và nhi m n m u tr BPTNMT, ch có m t s

c c i thi u tr nhóm can thi p, và có s khác bi

sánh v i nhóm ch y li u pháp TBG t TX giúp c i thi n m tri u

ch ng và m khó th trong BPTNMT, m c dù m c i thi n còn h n ch 6MWD trung bình c a nhóm can thi a t u tr là 362,27 m lên 428,47 m sau 6 tháng và 454,14 m sau 6 tháng truy n TBG l n 2 và

k khi so sánh v i nhóm ch ng ng v i s c i thi n tri u ch ng và kh

g ng s c, ch ng cu c s c c i thi n theo th i gian S c i thi

t c báo cáo trong các nghiên c T

có s T l cytokin viêm/ch ng viêm IL-6/IL-10,

IL-8/IL - u gi m có ý ng ng kê so v c truy n TBG cho th y

hi u qu gi m ph n ng viêm c a li u pháp TBG t thân t TX Các ch s c n lâm

bi n chuy n rõ r t sau th i gian can thi p Trên th gi i, có ít

n hi u qu c a TBG TX tr u tr t lu n

c v hi u qu c a li u pháp Khi so sánh v i nhóm ch ng t i th c nghiên c u và 12 tháng theo dõi trong nghiên c y s khác bi t

gi a 2 nhóm v s t c p (p > 0,05)

4.3.2 T nh an to n c a TBG t thân t t BN BPTNMT

Bi n c ph bi n nh t i v trí ch c t y chi m 70% b nh nhân Bi n c khác là t t huy t áp, m ch nhanh x y ra 6 BN chi m 20%,

có th n tác d ng ph

c a th thu t gây tê t y s ng C

C