Kháng sinh đề kháng kháng sinh

Kháng sinh còn được gọi là Trụ sinh là những chất được chiết xuất từ các vi sinh vật, nấm, được tổng hợp hoặc bán tổng hợp, có khả năng tiêu diệt vi khuẩn hay kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn một cách đặc hiệu. Nó có tác dụng lên vi khuẩn ở cấp độ phân tử, thường là một vị trí quan trọng của vi khuẩn hay một phản ứng trong quá trình phát triển của vi khuẩn. Theo quan niệm truyền thống kháng sinh được định nghĩa là những chất do các vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, xạ khuẩn…) tạo ra có khả năng ức chế sự phát triển hoặc tiêu diệt vi khuẩn. Ngày nay kháng sinh không chỉ được tạo ra bởi các vi sinh vật mà còn được tạo ra bằng quá trình bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học, do đó định nghĩa kháng sinh cũng thay đổi, hiện nay kháng sinh được định nghĩa là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học. Với liều thấp nhất có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh.

KHÁNG SINH

ĐỊNH NGHĨA

II PHÂN LOẠI

Cấu trúc hóa học

Cơ chế tác dụngPhổ kháng khuẩn

dụng kìm- diệt khuẩn, PAE, PK/PD…

Phân loại theo cơ chế tác dụng

Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi kháng sinh chỉ có

tác động trên một số chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của

kháng sinh

HOẠT TÍNH CỦA KHÁNG SINH

 MIC (nồng độ kìm khuẩn tối thiểu): Là nồng độ tối thiểu

của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn ở mức có thể quan sát được.

 MBC (Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu): Là nồng độ cần có

của kháng sinh khử trùng môi trường hoặc làm suy giảm

đi 99,9% số lượng vi khuẩn

 Tỉ lệ MBC/ MIC

Nếu tỷ lệ này >4: là kìm khuẩn Nếu tỷ lệ này ≈ 1: là diệt khuẩn.

Các kháng sinh có MBC gần với MIC và dễ dàng đạt nồng độ bằng

MBC trong huyết tương, đó là các kháng sinh diệt khuẩn: penicillin,

cephalosporin, aminoglycosid, fluoroquinolon.

 Ngược lại, các kháng sinh có MBC > MIC và khó đạt được nồng độ

bằng MBC trong huyết tương, đó là các kháng sinh kìm khuẩn:

tetracyclin, macrolid, phenicol, lincosamid

MỘT SỐ LOẠI KHÁNG SINH

THƯỜNG GẶP

KHÁNG SINH NHÓM β- LACTAM

 Kháng sinh được tìm thấy đầu tiên

trên thế giới, và công lao tìm ra

kháng sinh này thuộc về Alexander

Fleming

 Hiện nay Penicillin là một thuật ngữ

dùng để chỉ chung các kháng sinh có cùng cấu trúc khung phân tử giống Penicillin Các Penicillin đều có cấu trúc khung hóa học đặc trưng

PENICILLIN- DƯỢC ĐỘNG HỌC

 Đường dùng đa dạng (uống, tiêm truyền tĩnh mạch, tiêm bắp)

 Sinh khả dụng thay đổi, đa số hấp thu bị ảnh hưởng bởi thức

ăn (trừ Amoxicillin), vậy nên hầu hết phải dùng 1-2 giờ trước ăn.

 Phân bố tốt vào các dịch trong cơ thể do có bản chất phân tử kháng sinh là thân nước Qua sữa mẹ, ít vào được tuyến tiền liệt và hệ thần kinh trung ương.

 Con đường thải trừ chính: nước tiểu, trừ Oxacillin, Cloxacillin

và Dicloxacillin (các Penicillin chống tụ cầu) qua cả nước tiểu

và mật.

 Cần hiệu chỉnh liều ở BN bị suy giảm chức năng thận và trẻ sơ sinh (chức năng gan thận chưa được hoàn chỉnh cũng cần hiệu chỉnh liều theo cân nặng

PENICILLIN- TÁC DỤNG KHÔNG

MONG MUỐN

• Dị ứng và quá mẫn: phổ biến nhất

o Ngứa, nổi mẩn, phát ban…

o Phản ứng phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell…

=> Làm test dị ứng trên da nếu cần thiết để loại trừ quá mẫn type 1 Nếu test âm tính, người bệnh có thể sử dụng Penicillin

• Các rối loạn tiêu hóa:

o Buồn nôn và nôn, tiêu chảy, ngứa, nổi mẩn, phát ban…

o Viêm đại tràng giả mạc do bùng phát Clostridium difficile

• Kích thích, khó ngủ

 Kháng sinh được sử dụng nhiều

nhất trên lâm sàng

 Cấu trúc hóa học gần tương đồng

với các Penicillin, khung

Cephalosporin thường bền với

β-lactamase hơn các Penicillin

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CEPHALOSPORIN

 Nồng độ trị liệu trong nhiều mô.

 Bài tiết qua thận, cần chỉnh liều trên BN suy thận

 Tác dụng không mong muốn:

o Quá mẫn (5-10 % cá thể dị ứng với penicillin cũng cho phản ứng

với cephalosopin)

o Tiêu chảy

o Giảm bạch cầu hạt

o Rối loạn chức năng đông máu

o Tăng men gan

DƯỢC ĐỘNG HỌC CARBAPENEM

 Đều phải sử dụng đường tiêm, không thể uống

 Phân bố tốt vào nhiều mô và dịch cơ thể, bao gồm cả dịch

não tủy, trừ Ertapenem

 Thải trừ chủ yếu qua thận

 Thời gian bán thải ngắn, chủ yếu là 1-2 giờ -> chế độ liều

3-4 lần/ngày

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Tác dụng phụ phổ biến nhất:

o Buồn nôn và nôn, tiêu chảy,

o Phát ban da và phản ứng ở vị trí tiêm truyền

o Tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu trung tính

o Đặc biệt là Imipenem còn có thể gây co giật

 Tỷ lệ dị ứng chéo giữa 2 nhóm Carbapenem và Penicillin là

dưới 1% (rất thấp)

khuẩn hiếu khí gram âm (bao gồm cả trực

khuẩn mủ xanh), tuy nhiên di t khuẩn yếu ệ

hơn các cephalosporin thế h 3.ệ Không có

hoạt tính chống lại vi khuẩn gram dương

hoặc vi khuẩn kỵ khí

MONOBACTAM – DƯỢC ĐỘNG

HỌC – TÁC DỤNG PHỤ

 Không hấp thụ qua đường uống Thuốc qua được hàng rào máu

não Aztreonam có thời gian bán thải khoảng 1-2 giờ và kéo dài trong suy giảm chức năng thận

 Nguy cơ dị ứng chéo giữa Aztreonam với Penicillin là rất thấp, ở

những bệnh nhân bị dị ứng với Penicillin nghiêm trọng (dạng phản ứng phản vệ), Aztreonam vẫn có thể được sử dụng để điều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng như nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi và viêm màng não gây ra bởi các chủng vi khuẩn hiếu khí gram âm nhạy cảm với Aztreonam

 Ngăn cản kháng sinh tiếp cận với PBP do lớp

lipopolysacharid và kênh porin của VK gram âm

 Vi khuẩn đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào nhờ hệ thống bơm

CÁC CHẤT ỨC CHẾ Β - LACTAMASE

Phối hợp kháng β lactamase: Sulbactam, A.clavulanic, tazobactam

 Augmentin (Amoxicillin + a.clavulanic)

 Timentin (Ticarcillin + a.clavulanic)

 Unasyn (Ampicillin + Sulbactam)

 Tzocilin (Piperacilin + Tazobactam)

• Một trong những kháng sinh lâu đời nhất

• Thường phối hợp với các kháng sinh khác trong điều trị nhiễm

khuẩn đa kháng Thường gặp nhất: phối hợp với một β-lactam hoặc kháng sinh ức chế tổng hợp vách như Vancomycin để điều trị nhiễm khuẩn nặng và đa kháng do có hiệp đồng tác dụng

• Phân bố tốt ở các dịch lỏng cơ thể (ưa nước) -> thể tích phân bố thấp

• Không vào được tế bào, dịch não tủy

• Viêm màng não: có thể qua được, nồng độ bằng 20% nồng độ huyết thanh

Phân bố

• Không chuyển hóa

• Thải trừ hoàn toàn qua thậnChuyển hóa

và thải trừ

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Độc tính trên thận, có hồi phục (hoại tử ống thận, viêm thận kẽ)

 Độc tính trên thính giác không hồi phục (ù tai, giảm/mất thính lực,

chóng mặt, mất điều hòa và mất thăng bằng…)

 Nhược cơ cũng là ADR có thể gặp do tác dụng ức chế dẫn truyền thần

kinh – cơ ADR này ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura (do đó cần lưu ý ngừng kháng sinh trước ngày người bệnh cần phẫu thuật)

 Quá mẫn ít khi xảy ra.

Cấu trúc 16 nguyên tử Cacbon

Spiramycin

Josamycin

CƠ CHẾ TÁC DỤNG NHÓM

MACROLIDE

 Ức chế tổng hợp protein do kết hợp với tiểu đơn vị 50S

của Ribosom

 Ức chế tổng hợp protein thường không giết chết tế bào vi

khuẩn => kìm khuẩn, nhưng ở nồng độ cao chúng có thể diệt khuẩn

 Macrolide được thực bào bởi các đại thực bào di chuyển

đến các vị trí nhiễm trùng-> phân phối thuốc đến vị trí cần thiết

 Erythromycin cũng kích thích thụ thể motilin trên cơ trơn

đường tiêu hóa =>dẫn đến tăng hoạt động cơ đường tiêu hóa

PHỔ TÁC DỤNG NHÓM

MACROLIDE

 Tác dụng tốt trên gram (+), yếu trên gram (-) như HI, hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và pseudomonas

 Các macrolide thâm nhập tốt vào tế bào như đại thực bào và bạch cầu hạt

 Đạt nồng độ cao trong tế bào và mô

=> Có hoạt tính kháng khuẩn chống lại vi sinh vật nội bào (Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, chlamydia spp…) Là kháng sinh lựa chọn đối với VK đã kháng penicillin

 Tác dụng điều hoà miễn dịch

 Chủ yếu kiềm khuẩn, diệt khuẩn ở nồng độ cao hoặc vi

khuẩn rất nhạy cảm

DƯỢC ĐỘNG HỌC NHÓM

MACROLIDE

Hấp thu:

 Erythromycin có độ ổn định thấp với acid dịch vị -> Dạng ester

hoặc viên bao tan trong ruột

 Clarithromycin và Azithromycin ổn định hơn

Chuyển hóa & thải trừ:

 Chuyển hoá qua gan (trừ Azithromycin rất ít được chuyển hoá)

 Thải trừ chủ yếu qua mật và nước tiểu

Thời gian bán hủy

Kháng sinh T1/2 Số lần/ngày Ghi chú

Erythromycin 1,5-2,5h 4 lần/ngày Thời gian bán huỷ kéo dài hơn ở người suy thận

Clarythromycin 4-6h 2 lần/ngày Thời gian bán huỷ kéo dài ở người bị suy thậnAzithromycin 2-4 ngày 1 lần/ngày Do hoạt tính hướng mô cao và thời gian bán huỷ kéo dài dùng trong 3-5

ngày

PHỔ TÁC DỤNG

- Tác dụng tốt trên vi khuẩn gram (+) (bao gồm tụ cầu, liên cầu

nhóm A,B; phế cầu…) và hầu hết vi khuẩn kỵ khí Tuy nhiên không

có hiệu quả với tụ cầu đề kháng methicillin

- Không có tác dụng trên VK gram (-) hiếu khí

- Tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn không điển

hình

- Thay thế PNC trong abces phổi

- Clindamycin có phổ tác dụng rộng hơn

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

- Lincomycin có khả dụng sinh học đường uống thấp

(20-30%) trong khi Clindamycin (90%)

- Phân bố tốt tới mô và dịch trong cơ thể (Xương , dịch

khớp, dịch màng bụng…) nhưng khả năng qua hàng rào máu não kém

Chuyển hoá và thải trừ

- Chuyển hoá qua gan

- T1/2 của clindamycin là 2-3h

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

• Có liên quan đến tăng nguy cơ mắc viêm đại tràng giả mạc

do C.difficile -> Không phải là kháng sinh được lựa chọn đầu tiên

• Đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy

• Dị ứng

• Tổn thương gan, thận

• Rối loạn máu và hệ tạo máu: giảm bạch cầu

 Có độc tính nghiêm trọng trên quá trình tạo máu

=> ÍT còn được sử dụng trên lâm sàng

 Hấp thu kém qua đường

tiêu hoá, hoạt tính trung

 Hấp thu tốt qua đường

tiêu hoá, tác dụng kéo dài hơn

PHỔ KHÁNG KHUẨN

 Phổ tác dụng rộng: gram (-), gram (+), hiếu khí, kỵ khí

 Có tác dụng trên vi khuẩn gây bệnh không điển hình như

Rickettsia, Mycoplasma pneumonia…Ngoài ra còn có hiệu quả trên các xoắn khuẩn gây bệnh Lyme, Giang Mai…

 Tỷ lệ đề kháng tetracyclin hiện nay cao

 Kháng sinh thế hệ sau như Doxycyclin có tác dụng trên

một số chủng vi khuẩn đã đề kháng với tetracyclin

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Gắn mạnh vào xương và răng -> gây chậm phát triển ở trẻ

em, hỏng răng, biến màu răng (trẻ <8 tuổi hoặc do mẹ dùng trong khi mang thai)

 Đường tiêu hoá: loét thực quản nếu bị đọng thuốc, đau

bụng, buồn nôn, tiêu chảy

 Suy thận, viêm gan ứ mật

 Mẫn cảm với ánh sáng (hiếm)

o Hội chứng cổ đỏ hay người đỏ.

→ Nên truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách

o Độc tính trên tai và thận

 Ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc có chẩn đoán xác định nhiễm

trùng MRSA nghiêm trọng, cần đạt mục tiêu AUC/MIC là 400 đến 600

(với giả định MIC vancomycin là 1 mg/L) để đạt được hiệu quả lâm sàng trong khi vẫn đảm bảo an toàn cho bệnh nhân

 Theo dõi nồng độ Vancomycin được khuyến cáo ở BN nhiễm MRSA

nặng nhằm duy trì mức AUC mục tiêu, BN có nguy cơ cao độc tính trên thận (như sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc độc tính thận), BN

có chức năng thận không ổn định (Suy thận), sử dụng Vancomycin kéo dài (trên 3-5 ngày)

 Vancomycin có thể được duy trì tối ưu dưới ngưỡng AUC 800 mg.h/L

và ngưỡng nồng độ đáy 15 mg/L để giảm thiểu độc tính thận (AKI)

 Theo dõi AUC:

o Thu thập 2 nồng độ, gồm nồng độ đỉnh [Cmax] ở trạng thái gần ổn

định, sau pha phân bố ở thời điểm sau truyền 1-2 h và nồng độ đáy [Cmin] vào cuối khoảng cách đưa thuốc (ngay trước khi bắt đầu truyền liều tiếp theo)

o Cách tiếp cận tốt hơn để giám sát AUC là sử dụng các phần mềm

ước tính theo phương pháp Bayesian, trong đó áp dụng một mô hình dược động học vancomycin đã được xây dựng trước đó làm

mô hình Bayesian ban đầu, để tối ưu hóa sử dụng vancomycin dựa trên việc thu thập 1 hoặc 2 nồng độ vancomycin, với ít nhất 1 nồng độ đáy

 Cơ chế tác dụng: gây tổn thương màng nguyên sinh chất

của tế bào vi khuẩn

 Phổ tác dụng:

 Trực khuẩn gram (-) như Enterobacter, E coli,

Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, và Shigella

 Thuốc cũng có tác dụng trên phần lớn các chủng

P.aeruginosa, Acinetobacter

 Có độc tính cao trên thận

► Chỉ định hạn chế trong một số trường hợp vi khuẩn gram

(-) đa kháng, khi không dùng được các kháng sinh khác an

toàn hơn

 Tác dụng không mong muốn cần chú ý:

o Tổn thương hệ cơ xương

o Tăng CK đơn thuần thường không cần dừng thuốc

NHÓM QUINOLON

Loại 1 LomefloxacinNorfloxacin

Enoxacin Cải thiện phổ tác dụng, nhưng chủ yếu chỉ tập trung trên các trực khuẩn Gram-âm họ Enterobacteriaceae.Loại 2 Ciprofloxacin Ofloxacin Gram (-) (Kể cả Pseudomonas,) Vi khuẩn không điển hình, Một số

Gram (+)

Thế hệ 3

Levofloxacin

Sparfloxacin Gatifloxacin

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Viêm gân, đứt gân Asin

 Biến dạng sụn tiếp hợp đã gặp trên động vật non

 Trên thần kinh trung ương: gây nhức đầu, kích động, co

giật, rối loạn tâm thần, hoang tưởng

NHÓM LINCOSAMIDE

 Lincomycin có nguồn gốc tự nhiên

 Clindamycin có nguồn gốc bán tổng hợp

 Clindamycin làm giảm sản xuất độc tố (vì các độc tố phần

lớn là protein), làm chậm sự phát triển của vi khuẩn

 Cơ chế tác dụng tương tự nhóm macrolide

 Kiềm khuẩn mạnh

PHỔ TÁC DỤNG CỦA NHÓM

LINCOSAMIDE

 Tác dụng tốt trên vi khuẩn gram (+) (bao gồm tụ cầu, liên cầu

nhóm A,B; phế cầu…) và hầu hết vi khuẩn kỵ khí Tuy nhiên không có hiệu quả với tụ cầu đề kháng methicillin

 Không có tác dụng trên VK gram (-) hiếu khí

 Tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn không

điển hình

 Thay thế PNC trong abces phổi

 Clindamycin có phổ tác dụng rộng hơn

 Phân bố tốt tới mô và dịch

trong cơ thể (Xương, dịch

khớp, dịch màng bụng…)

nhưng khả năng qua hàng

rào máu não kém

Chuyển hóa & thải trừ

 Chuyển hoá qua gan

 T1/2 của clindamycin là

2-3h

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Có liên quan đến tăng nguy cơ mắc viêm đại tràng giả mạc

do C.difficile

-> Không phải là kháng sinh được lựa chọn đầu tiên

 Đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy

 Dị ứng

 Tổn thương gan, thận

 Rối loạn máu và hệ tạo máu: giảm bạch cầu trung tính

 Dành cho nhiễm khuẩn gram (+)

kháng đa thuốc, thay thế

vancomycin trong nhiễm MRSA

không dung nạp được, VPBV

TÁC DỤNG PHỤ CỦA LINEZOLID

Rất hiếm nhưng nghiêm trọng

 Ức chế tủy xương khi dùng linezolid ít nhất 21 ngày Thường nhẹ và có

thể hồi phục trong vòng 4 tuần kể từ khi ngừng thuốc

 Tăng lactat máu và toan chuyển hóa do ức chế ty thể

 Tổn thương dây thần kinh do ức chế ty thể

 Hội chứng serotonin : tăng lượng serotonin ở não do ức chế tái hấp

thu serotonin có chọn lọc (SSRI)

 Độc thận có hồi phục và suy thận cấp do hoại tử ống thận, thường xảy

ra trong 4 ngày sau khi bắt đầu điều trị

NHÓM SULFAMIDE VÀ

TRIMETHOPRIM

• Sulfamide ít khi được sử dụng đơn độc

do tình trạng kháng thuốc

• Thường được phối hợp với các thuốc ức

chế dihydrofolate reductase (bao gồm

Trimethoprim hoặc Pyrimethamine),

tăng hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ

đề kháng thuốc

• Phối hợp TMP-SMX có tác dụng di t ệ

khuẩn và giảm nguy cơ đề kháng thuốc

• Không hấp thu tại chỗ

• Hấp thu tốt qua đường uống

Hấp thu

• Nhiều mô và dịch cơ thể

• Hệ thần kinh trung ương và dịch não tủy

• Qua được nhau thai

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Kháng sinh dung nạp tốt, ít tác dụng phụ.

 Da: phát ban, viêm da tróc vảy, mày đay, nặng có hội chứng

Stevens-Johnson (tần suất dưới 1%)

 Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn và tiêu chảy.

 Tiết niệu: sỏi -> Uống nhiều nước

 Hệ tạo máu: Thiếu máu tan huyết, thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu

hạt, giảm tiểu cầu

 Tháng cuối thai kỳ có thể gây ra vàng da nhân não ở trẻ sơ sinh.

 Trimethoprim: thiếu máu hồng cầu khổng lồ (do ức chế tổng hợp acid

folic), giảm bạch cầu hạt

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Nhóm nitro của thuốc bị khử bởi các protein vận chuyển electron

đặc biệt của vi khuẩn, tạo ra các sản phẩm độc phá hủy AND, mARN và protein

 Thuốc chỉ tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí, vi hiếu khí và cả các tế

bào trong tình trạng thiếu oxy