ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh đã được đưa vào sử dụng từ những năm đầu thế kỷ 20 và ngay lập tức giúp giảm mạnh tỷ lệ tử vong do các bệnh nhiễm khuẩn. Hiện nay, kháng sinh là một trong những nhóm thuốc được sử dụng phổ biến và bị lạm dụng nhiều nhất. Hậu quả của việc lạm dụng này là sự phát triển và lây lan mạnh mẽ các vi khuẩn kháng thuốc, khiến cho việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ngày càng trở nên khó khăn. Trong khi triển vọng nghiên cứu tìm ra các kháng sinh mới gặp nhiều khó khăn do yêu cầu về đội ngũ nghiên cứu và chi phí nghiên cứu cao. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2014), tình hình kháng thuốc kháng sinh đang là mối đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng trên toàn cầu. Đề kháng với các kháng sinh điều trị các bệnh nhiễm trùng lan rộng ở tất cả các khu vực trên thế giới [63]. Theo báo cáo của Liên hiệp quốc, Hiện nay, ít nhất 700.000 người chết mỗi năm do các bệnh kháng thuốc, trong đó có 230.000 người từ lao đa kháng và trực tiếp cảnh báo rằng vào năm 2030, kháng kháng sinh có thể khiến 24 triệu người rơi vào tình trạng không có thuốc kháng sinh để điều trị do kháng thuốc kháng sinh; năm 2050 kháng kháng sinh có thể gây ra 10 triệu cái chết hàng năm [53]. Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Mức độ và tốc độ kháng thuốc ngày càng gia tăng, đang ở mức báo động. Gánh nặng do kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội. Trong tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phù hợp [8]. Nhiều nghiên cứu tiến hành ở Việt Nam cho thấy đã xuất hiện nhiều loại vi khuẩn kháng thuốc và tỷ lệ kháng đang tăng dần theo thời gian [39]. Hiện nay, tại Bệnh viện Trung ương Huế tình trạng kháng kháng sinh đang là vấn đề nhận được nhiều sự quan tâm trong việc sử dụng thuốc kháng sinh an toàn, hợp lý, hiệu quả. Khoa Hồi sức tích cực với số lượng bệnh nhân lớn, tình trạng nhiễm khuẩn khi vào khoa thường rất nặng, các thuốc kháng sinh thường xuyên được chỉ định. Một số phác đồ kháng sinh điều trị có hiệu quả, song cũng có một tỷ lệ lớn các ca có sử dụng kháng sinh không đạt hiệu quả điều trị, kể cả khi sử dụng các kháng sinh mạnh thế hệ mới. Thực trạng này một phần lớn do vi khuẩn đã đề kháng kháng sinh với tỷ lệ cao. Ngoài ra, những bệnh nhân ở phòng Hồi sức tích cực thường có bệnh lý nặng kèm theo và sử dụng nhiều thiết bị hỗ trợ điều trị có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Để góp phần hiểu rõ hơn về tình hình sử dụng kháng sinh và đề kháng kháng sinh tại, Bệnh viện Trung ương Huế, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tình hình sử dụng kháng sinh, đề kháng kháng sinh và các yếu tố liên quan tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Trung ương Huế năm 2018” với những mục tiêu sau: 1. Mô tả tình hình sử dụng kháng sinh và tỷ lệ đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh trên bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Trung ương Huế năm 2018. 2. Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu này.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
TRUNG ƯƠNG HUẾ NĂM 2018
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
HUẾ - 2019
Trang 2TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
TRUNG ƯƠNG HUẾ NĂM 2018
Chuyên ngành: Dược Lý – Dược Lâm Sàng
Mã số: 60.72.04.05
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Trang 3DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ICU Intensive care unit - Đơn vị chăm sóc tích cực
MDR Multi Drug Resistant - Đa kháng thuốc
MIC Minimal Inhibitory Concentration - Nồng độ ức chế tối thiểuMBC Minimal Bactericidal Concentration - Nồng độ diệt khuẩn tốithiểuMRSA Methicillin Resistant S.aureus - Tụ cầu vàng kháng Methicillin
PDR Pan-Drug Resistant - Kháng thuốc hoàn toàn
PBP Penicillin binding protein - Protein gắn Penicillin
WHO World Health Organization - Tổ chức y tế thế giới
Trang 5ĐẶT VẤN ĐỀ
Kháng sinh đã được đưa vào sử dụng từ những năm đầu thế kỷ 20 vàngay lập tức giúp giảm mạnh tỷ lệ tử vong do các bệnh nhiễm khuẩn Hiệnnay, kháng sinh là một trong những nhóm thuốc được sử dụng phổ biến và bịlạm dụng nhiều nhất Hậu quả của việc lạm dụng này là sự phát triển và lâylan mạnh mẽ các vi khuẩn kháng thuốc, khiến cho việc điều trị các bệnhnhiễm khuẩn ngày càng trở nên khó khăn Trong khi triển vọng nghiên cứutìm ra các kháng sinh mới gặp nhiều khó khăn do yêu cầu về đội ngũ nghiêncứu và chi phí nghiên cứu cao
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2014), tình hình kháng thuốckháng sinh đang là mối đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng trêntoàn cầu Đề kháng với các kháng sinh điều trị các bệnh nhiễm trùng lan rộng
ở tất cả các khu vực trên thế giới [63] Theo báo cáo của Liên hiệp quốc, Hiệnnay, ít nhất 700.000 người chết mỗi năm do các bệnh kháng thuốc, trong đó
có 230.000 người từ lao đa kháng và trực tiếp cảnh báo rằng vào năm 2030,kháng kháng sinh có thể khiến 24 triệu người rơi vào tình trạng không cóthuốc kháng sinh để điều trị do kháng thuốc kháng sinh; năm 2050 khángkháng sinh có thể gây ra 10 triệu cái chết hàng năm [53]
Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt vớitốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh Mức độ và tốc
độ kháng thuốc ngày càng gia tăng, đang ở mức báo động Gánh nặng dokháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài,ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xãhội Trong tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không cóthuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện phápcan thiệp phù hợp [8] Nhiều nghiên cứu tiến hành ở Việt Nam cho thấy đã
Trang 6xuất hiện nhiều loại vi khuẩn kháng thuốc và tỷ lệ kháng đang tăng dần theothời gian [39].
Hiện nay, tại Bệnh viện Trung ương Huế tình trạng kháng kháng sinhđang là vấn đề nhận được nhiều sự quan tâm trong việc sử dụng thuốckháng sinh an toàn, hợp lý, hiệu quả Khoa Hồi sức tích cực với số lượngbệnh nhân lớn, tình trạng nhiễm khuẩn khi vào khoa thường rất nặng, cácthuốc kháng sinh thường xuyên được chỉ định Một số phác đồ kháng sinhđiều trị có hiệu quả, song cũng có một tỷ lệ lớn các ca có sử dụng khángsinh không đạt hiệu quả điều trị, kể cả khi sử dụng các kháng sinh mạnhthế hệ mới Thực trạng này một phần lớn do vi khuẩn đã đề kháng khángsinh với tỷ lệ cao Ngoài ra, những bệnh nhân ở phòng Hồi sức tích cựcthường có bệnh lý nặng kèm theo và sử dụng nhiều thiết bị hỗ trợ điều trị
có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn Để góp phần hiểu rõ hơn về tìnhhình sử dụng kháng sinh và đề kháng kháng sinh tại, Bệnh viện Trung ương
Huế, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tình hình sử dụng kháng
sinh, đề kháng kháng sinh và các yếu tố liên quan tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Trung ương Huế năm 2018” với những mục tiêu sau:
1 Mô tả tình hình sử dụng kháng sinh và tỷ lệ đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh trên bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Trung ương Huế năm 2018.
2 Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu này.
Trang 7Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 KHÁNG SINH
1.1.1 Định nghĩa
Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa họcbán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm
sự phát triển hoặc diệt được vi sinh vật [5]
1.1.2 Phân loại kháng sinh
Bảng 1.1 Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học [9]
Các penicilinCác cephalosporin: thế hệ 1, 2, 3, 4, 5Các beta-lactam khác
CarbapenemMonobactamCác chất ức chế beta-lactamase
Các fluoroquinolon: Thế hệ 2, 3, 4
9 Các nhóm kháng sinh khác SulfonamidOxazolidinon
5-nitroimidazol
Trang 8* Phân loại kháng sinh theo cơ chế tác động của chúng [22].
- Kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào như các -lactam, cycloserin,
vancomycin và bacitracin
- Kháng sinh tác động trực tiếp lên màng tế bào vi khuẩn làm tăng tính
thấm, gây thoát các chất nội bào như polymyxin
- Kháng sinh gây rối loạn chức năng các tiểu đơn vị 30S và 50S của
ribosome vi khuẩn, loại này thường có tính kìm khuẩn (chloramphenicol,tetracyclin, erythromycin, clindamycin và linezolid)
- Kháng sinh gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosom gây rối loạn tổng hợp
protein, thường có tính diệt khuẩn (aminoglycosid)
- Kháng sinh tác dụng lên sự tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn như
rifamycin (ức chế RNA polymerase), quinolon (ức chế topoisomerase)
- Kháng sinh có tính kháng chuyển hoá như trimethoprim và sulfonamid
ức chế các emzym chuyển hoá folat
1.1.3 Chỉ định kháng sinh
Chỉ định kháng sinh thường phải căn cứ vào các tình huống lâm sàng cụthể, cũng như phải có hiểu biết sâu sắc về dược lý học cũng như về vi sinhhọc Trong điều trị, có các kiểu sử dụng kháng sinh như sau:
- Điều trị theo kinh nghiệm.
- Điều trị đặc hiệu.
- Điều trị phòng ngừa.
Với điều trị theo kinh nghiệm, việc dùng kháng sinh có thể là đơn độchay kết hợp, và phổ phải đủ rộng để bao phủ hết các vi khuẩn thường gặp.Tuy nhiên, một khi tác nhân gây bệnh đã được xác định, việc điều trị nênđược tiếp tục với một kháng sinh phổ hẹp Việc không nắm được các tác nhânhay gây bệnh và dùng các kháng sinh phổ rộng (mặc dù đã định danh được
Trang 9tác nhân gây bệnh) là hai sai lầm thường gặp nhất trong sử dụng kháng sinhhiện nay [58].
Vấn đề đầu tiên cần quan tâm khi dùng kháng sinh là khi nào thuốc nênđược chỉ định Nếu như định danh được vi khuẩn gây bệnh và làm đượckháng sinh đồ thì lý tưởng nhất Tuy nhiên đây không phải là lựa chọn hàngđầu vì không cho kết quả ngay, mặt khác không phải lúc nào cũng cấy vikhuẩn thành công Do đó thăm khám lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâmsàng sẽ giúp lựa chọn kháng sinh
Vấn đề cần quan tâm thứ hai là các yếu tố thuộc về dược động học: việc
xác định độ nhạy cảm invitro mặc dù rất quan trọng nhưng chỉ là định hướng.
Trên thực tế, để thuốc có tác dụng, ngoài việc vi khuẩn không những phảinhạy cảm với kháng sinh mà nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩn cònphải đủ để ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn thường ít nhất phải bằng nồng độ ứcchế tối thiểu (MIC: Minimal Inhibitory Concentration) hoặc nồng độ diệtkhuẩn tối thiểu (MBC: Minimal Bactericidal Concentration) [58]
Xác định vị trí nhiễm khuẩn có ảnh hưởng rất lớn đến việc lựa chọnkháng sinh và đường dùng của thuốc Nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn ítnhất phải bằng MIC, mặc dù đã có những công trình nghiên cứu chứng minhrằng nồng độ thuốc dưới MIC cũng có thể tăng cường quá trình đại thực bào
và bệnh vẫn được chữa khỏi [63]
Nồng độ của thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn cũng đóng vai trò quan trọngtrong điều trị nhiễm khuẩn Nếu nhiễm khuẩn ở dịch não tủy thuốc phải thấmđược qua hàng rào máu não Các kháng sinh phân cực tại pH sinh lý thườngthấm vào dịch não tủy rất kém Một số thuốc như penicillin G được vậnchuyển theo cơ chế tích cực Nồng độ ở trạng thái cân bằng (Css) của cácpenicillin và cephalosporin trong dịch não tủy thường từ 0,5-5% Tuy nhiên
Trang 10nếu bị nhiễm khuẩn, sự toàn vẹn của hàng rào máu não bị phá vỡ và nồng độcủa các kháng sinh trong dịch não tủy có thể cao hơn mức bình thường.
Cuối cùng, sự xuyên thấm của thuốc vào vị trí nhiễm khuẩn đa phần là
sự khuếch tán thụ động Tỷ lệ thuốc thấm vào mô nhiễm khuẩn vì thế là mộtphần của thuốc ở dạng tự do Các kháng sinh liên kết nhiều với protein huyếttương sẽ khó thấm vào mô nhiễm khuẩn hơn những thuốc ít liên kết
1.1.4 Phối hợp kháng sinh
1.1.4.1 Cơ sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh nhằm mục đích
- Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng dođột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biếnkép Ví dụ: xác suất đột biến kháng streptomycin là 10-7 và đột biến khángrifampicin là 10-9 thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10-16.Đây chính là lý do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong;ngoài ra còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màngtrong tim và viêm tủy xương
- Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra, ví dụ do cả vikhuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp beta-lactam với metronidazol như viêmphúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như vậy,mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại
vi khuẩn hơn
- Làm tăng khả năng diệt khuẩn: ví dụ sulfamethoxazol & trimethoprim(trong co-trimoxazol) tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá trình sinhtổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam (penicilin hoặccephalosporin) với aminoglycosid (gentamicin hoặc tobramycin hayamikacin) [9]
1.1.4.2 Kết quả của phối hợp kháng sinh
Trang 11Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn; khi phốihợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên Phối hợpkháng sinh không thể hạ được liều lượng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy
cơ xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đếntác dụng cộng (addition) hoặc hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng(antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 1 thuốc đơn lẻ
- Tác dụng đối kháng:
+ Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụngđối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích, ví dụ phối hợp erythromycin vớiclindamycin (hoặc lincomycin) và chloramphenicol
+ Dùng tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng,
vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khitetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này
- Tác dụng hiệp đồng:
+ Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trêncùng một con đường tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩnphát triển nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành mộtsản phẩm (co-trimoxazol)
+ Cặp phối hợp kinh điển: một beta-lactam với một aminoglycosidcho kết quả hiệp đồng do beta-lactam làm mất vách tạo điều kiện choaminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng Ví dụ phốihợp piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn
mủ xanh; penicilin với gentamicin nhằm diệt liên cầu
+ Phối hợp penicilin với một chất ức chế beta-lactamase giúp penicilinkhông bị phân hủy và phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp amoxicilin với acidclavulanic hoặc ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic.Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng của một kháng
Trang 12sinh nhưng có ái lực mạnh với beta-lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiềutrực khuẩn đường ruột sinh ra.
+ Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn,nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn penicilin (PBP) – enzymtrong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; ví dụ phối hợpampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin
Trang 131.1.4.3 Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh
- Phối hợp kháng sinh là cần thiết cho một số ít trường hợp như điều trị
lao, phong, viêm màng trong tim, nhiễm trùng do Brucella spp.
- Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trường hợp: bệnh nặng
mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không chờ được kết quả xét nghiệm;người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau
- Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những kháng sinh cótính chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng Tác dụngkháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lượng và tuổi của vikhuẩn gây bệnh cũng như các thông số dược động học của các kháng sinhđược dùng phối hợp
- Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợpkhác nhau như oxacilin (hoặc flucloxacilin) với acid fusidic hoặccephalosporin thế hệ 1 với aminoglycosid hoặc aminoglycosid vớiclindamycin Khi nhiễm vi khuẩn kị khí thì dùng metronidazol phối hợp đểchữa viêm phúc mạc hay các nhiễm khuẩn ổ bụng; nếu nghi nhiễm vi khuẩn
kị khí ở vùng đầu và đường hô hấp thì dùng cùng clindamycin (kháng sinhnày có tác dụng tốt trên cả vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn kị khí)
- Quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp kháng sinh có kết quảkhông khác biệt so với dùng một kháng sinh, trong khi đó các tác dụng khôngmong muốn do phối hợp lại thường gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giámsát tốt người bệnh khi kê đơn kháng sinh
1.1.5 Tình hình sử dụng kháng sinh tại Việt Nam
- Theo một nghiên cứu về tình hình sử dụng kháng sinh tại 36 bệnh việnkhu vực miền Bắc từ tháng 1 đến tháng 10 năm 2008, tỷ lệ bệnh nhân sử dụngkháng sinh là 67,4% cephaloporin (70,3%), penicillin (21,6%) vàaminoglycosid (18,9%) là các kháng sinh phổ rộng được sử dụng phổ biến
Trang 14nhất Trong số các bệnh nhân có sử dụng kháng sinh có 54,7% được sử dụngtheo kinh nghiệm và 30,8% sử dụng kháng sinh không thích hợp [32].
- Năm nhóm kháng sinh sử dụng phổ biến tại bệnh viện Hữu Nghị ViệtĐức giai đoạn 2009-2011 gồm: cephalosporin thế hệ 3/4, phối hợppenicillin/chất ức chế beta-lactamase, dẫn chất 5-nitroimidazol,aminoglycosid và fluroquinolon [13]
1.2 KHÁNG KHÁNG SINH
1.2.1 Định nghĩa
Kháng kháng sinh là hiện tượng vi sinh vật đề kháng lại một kháng sinh
mà trước đây vi sinh vật đã nhạy cảm, dẫn đến giảm hiệu quả của kháng sinh,thất bại trong điều trị nhiễm khuẩn và thậm chí là lây lan sang các bệnh nhânkhác Kháng kháng sinh là một hậu quả của sử dụng kháng sinh, đặc biệttrong trường hợp lạm dụng kháng sinh và phát triển khi vi sinh vật đột biếnhoặc tiếp nhận gen kháng thuốc [63]
1.2.2 Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
1.2.2.1 Phân loại đề kháng
- Đề kháng giả
+ Đề kháng giả có biểu hiện là đề kháng nhưng không phải là bảnchất, tức là không do nguồn gốc di truyền Khi vào trong cơ thể, tác dụng củakháng sinh phụ thuộc vào ba yếu tố là kháng sinh - người bệnh - vi khuẩn Đềkháng giả có thể do một trong ba yếu tố hoặc có thể kết hợp hai hay thậm chí
cả ba yếu tố Vì vậy, nếu việc điều trị bằng kháng sinh không thành công, cầnphải xem xét sự thất bại từ cả ba yếu tố này
+ Do kháng sinh: Do lựa chọn kháng sinh không đúng để điều trị tácnhân gây bệnh, cách sử dụng không phù hợp về liều lượng, đường dùng,khoảng cách giữa các lần dùng, hoặc do sử dụng kháng sinh bị kém chấtlượng, mất hoạt tính…
Trang 15+ Do người bệnh: Do hệ thống miễn dịch bị suy giảm hoặc do vị trí ổnhiễm khuẩn hạn chế kháng sinh khuếch tán tới đó.
+ Do vi khuẩn: Do vi khuẩn đang ở trạng thái nghỉ, không nhân lên,không chuyển hóa nên không chịu tác dụng của kháng sinh Ví dụ khi vikhuẩn lao ở trong các “hang” lao [9]
- Đề kháng thật: có 2 loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được [9]
+ Đề kháng tự nhiên do một số loài vi khuẩn không chịu tác dụng của
một số kháng sinh nhất định Ví dụ Pseudomonas aeruginosa không chịu tác dụng của penicilin G, Stapylococcus aureus không chịu tác dụng của colistin Hoặc vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng của các
kháng sinh beta-lactam ức chế sinh tổng hợp vách tế bào
+ Đề kháng thu được do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhậnđược gen đề kháng để một vi khuẩn đang từ không có gen đề kháng trở thành
có gen đề kháng, nghĩa là đang nhạy cảm trở thành có khả năng đề khángkháng sinh Các gen đề kháng có thể nằm trên một, một số hoặc tất cả cácthành phần di truyền của vi khuẩn gồm nhiễm sắc thể, plasmid và transposon
1.2.2.2 Cơ chế đề kháng kháng sinh
Có 4 cơ chế đề kháng kháng sinh chính:
- Gen đề kháng làm giảm tính thấm của vách/màng ngoài và màng bàotương nên kháng sinh không thấm được vào tế bào vi khuẩn, ví dụ đề khángtetracyclin, oxacilin hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng như đềkháng streptomycin hoặc/và tăng hoạt động của hệ thống bơm (efflux) đẩykháng sinh ra khỏi tế bào
- Gen đề kháng làm thay đổi đích tác động nên kháng sinh không gắnđược vào đích để phát huy tác dụng, ví dụ đề kháng streptomycin,erythromycin do thay đổi ở ribosom; thay đổi đích gắn penicillin - penicillinbinding protein (PBP) dẫn đến đề kháng beta-lactam
Trang 16- Gen đề kháng làm thay đổi con đường trao đổi chất do tạo ra isoenzym,không có ái lực với kháng sinh nữa, ví dụ đề kháng sulfamid, trimethoprim.
- Gen đề kháng tạo ra enzym để biến đổi cấu trúc phân tử kháng sinh(như các ophosphotransferase, N-acetyltransferase biến đổi phân tửaminoglycosid hoặc chloramphenicol acetyltransferase) hoặc enzym phá hủycấu trúc phân tử kháng sinh như các beta-lactamase
Một vi khuẩn đề kháng kháng sinh không phải do chỉ một mà thường là
do phối hợp các cơ chế riêng rẽ kể trên Ví dụ: trực khuẩn Gram-âm đề khángbeta-lactam là do sản sinh beta-lactamase (gồm cả beta-lactamase phổ rộng -ESBL), thay đổi đích tác động - PBP, mất porin (tính thấm) và hệ thống bơmđẩy kháng sinh ra ngoài
Hiểu biết về cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩngây bệnh giúp chọn được hoặc/và phối hợp kháng sinh thích hợp cho từngngười bệnh, tránh lạm dụng kháng sinh [9]
1.2.2.3 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Hiệu quả của liệu pháp kháng sinh tùy thuộc vào nồng độ kháng sinh tại
vị trí nhiễm khuẩn Nồng độ này phải đủ lớn để ức chế sự phát triển của vikhuẩn gây bệnh Nếu hệ thống miễn dịch của cơ thể không bị tổn hại và hoạtđộng tốt, nồng độ ức chế tối thiểu cũng đủ để bệnh nhân hồi phục Trái lại,nếu hệ thống miễn dịch của cơ thể bị tổn hại, các kháng sinh cần có tác dụngdiệt khuẩn mới đủ để chữa lành bệnh Nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễmkhuẩn không những ức chế vi khuẩn phát triển mà còn phải dưới ngưỡng gâyđộc cho cơ thể Nếu cả hai điều kiện này đạt được, vi khuẩn được xem như lànhạy cảm với kháng sinh Nếu nồng độ kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn vượt quámức độ an toàn cho phép trong cơ thể, vi khuẩn được xem như đề kháng vớikháng sinh [46]
Trang 17Nồng độ thuốc đạt được trong huyết tương của một kháng sinh sẽ giúpxác định giới hạn đâu là kháng sinh nhạy cảm, đâu là đề kháng trong các xétnghiệm tại phòng thí nghiệm vi sinh Tuy nhiên nồng độ thuốc tại vị trí nhiễmkhuẩn có thể thấp hơn trong huyết tương khá nhiều (như trong dịch kính củamắt hay dịch não tủy) Các yếu tố tại chỗ như pH thấp, nồng độ protein cao,tình trạng yếm khí có thể làm giảm tác dụng của thuốc Như vậy một thuốc cóthể tác dụng yếu hoặc không có tác dụng, mặc dù kháng sinh đồ báo là nhạycảm Và ngược lại, nồng độ của thuốc trong nước tiểu sẽ cao hơn rất nhiều sovới huyết tương, vì thế, vi khuẩn được xem là đề kháng với kháng sinh nhưnglại có thể điều trị thành công với những kháng sinh này trong trường hợpnhiễm khuẩn đừờng tiểu.
Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn trong cộng đồng và tại bệnh việnđang tăng lên một cách nhanh chóng và nghiêm trọng đe dọa hiệu quả điều trịcủa các nhóm kháng sinh Tại Mỹ, hơn 70% các vi khuẩn liên quan đếnnhiễm khuẩn bệnh viện đề kháng với hơn một kháng sinh trước đó dùng đểdiều trị bệnh liên quan Hơn 50% các chủng phế cầu được phân lập tại một sốnước ở châu Âu đề kháng với Penicillin, và các chủng này đang không ngừngtăng lên tại Mỹ [46]
Tình trạng kháng kháng sinh nhanh chóng của vi khuẩn yêu cầu phải cóbiện pháp sử dụng kháng sinh một cách hợp lý hơn Cơ quan kiểm soát và phòngchống bệnh tật Hoa kỳ (CDC: Centers for Disease Control and Prevention) đãphác thảo một số bước cần thiết nhằm ngăn chặn và giảm bớt tình trạng này.Một số nét chính trong phác thảo này là việc dùng vaccin một cách hợp lý, việcđặt và rút các ống dẫn lưu đúng đắn, nâng cao vai trò của các chuyên gia bệnhtruyền nhiễm, dùng kháng sinh theo kháng sinh đồ, kỹ thuật tiệt trùng hiệu quả,xây dựng và giám sát việc thực hiện quy trình rửa tay phẫu thuật viên, dùng
Trang 18kháng sinh dự phòng trong phẫu thuật thích hợp, thực hiện chương trình giám sátkháng kháng sinh tốt [45], [54].
Để kháng sinh có hiệu lực kháng khuẩn, chúng phải đến được đích tácđộng ở dạng còn hoạt tính, thực hiện được chức năng kháng sinh Vì vậy vikhuẩn kháng kháng sinh theo các cách sau:
- Thuốc không đến được đích tác động của chúng.
- Thuốc bị bất hoạt.
- Đích tác động của thuốc bị thay đổi.
Đề kháng có thể do đột biến và chọn lọc hay do thu nhận được, sự lantruyền đề kháng do đột biến xảy ra theo chiều huớng từ cha mẹ truyền chocon cái theo kiểu truyền dọc Vi khuẩn thu nhận đề kháng thuờng từ một loài
vi khuẩn khác theo kiểu truyền ngang thông qua tải nạp, biến nạp hay tiếphợp Đề kháng theo kiểu truyền ngang thường lan rất nhanh và rộng rãi Ví dụ
như plasmid mã hoá beta-lactamse của tụ cầu dễ dàng tìm thấy ở enterococci.
Đối với vi khuẩn, đề kháng theo kiểu truyền ngang rất có lợi vì tránh đượcnguy cơ gặp phải những đột biến có hại, mức độ kháng kháng sinh thườngcao hơn kiểu đột biến dọc, hơn nữa kiểu này cũng có khả năng lan truyền dọc,mức độ lan truyền kháng kháng sinh rất nhanh, gen đề kháng có thể bị loại bỏngay một khi không còn áp lức chọn lọc của kháng sinh nữa
1.2.2.4 Sự lan truyền gen kháng thuốc
Gen kháng thuốc có thể nằm ở nhiễn sắc thể hay plasmid Nếu nằm trênnhiễm sắc thể, sự đề kháng được truyền từ thế hệ trước sang thế hệ sau trongquá trình phân bào Nếu nằm trên plasmid, sự đề kháng lan truyền theo cácquá trình: biến nạp, tải nạp hay tiếp hợp Plasmid là một Deoxyribonucleicacid (DNA) vòng, nằm ngoài nhân và có khả năng tự nhân đôi Vai trò củaplasmid, bacteriophage, insertion sequence, transposon, integron và gencassette trong lan truyền kháng thuốc rất quan trọng [46]
Trang 19Insertion sequence là một đoạn DNA ngắn mã hoá các enzym nhưtransposase và resolvase, cần thiết cho quá trình lan truyền gen đề kháng CácDNA này có khả năng tự nhân đôi, gắn vào plasmid hay nhiễm sắc thể [52].
Transposon là một loại insertion sequence hay gặp trong kháng kháng
sinh Do có thể di chuyển, gắn vào plasmid hay nhiễm sắc thể nên sự di
chuyển của transposon sẽ mang theo cả các gen đề kháng dẫn tới sự lan
truyền kháng thuốc
Integron không thể tự di chuyển, không tự nhân đôi được nhưng chúng
chứa các enzyme integrase rất cần thiết cho di chuyển các gen đề kháng Gene
cassette mã hoá các yếu tố quyết định sự kháng thuốc, nhưng chúng thường
không có gen khơi mào cho việc nhân lên Vì vậy chúng cần có các integron
để thực hiện điều này
Dựa trên nền tảng các gen quy định và hỗ trợ sự lan truyền kháng thuốc,hiện tượng kháng kháng sinh xảy ra theo một trong số các cách sau:
- Tải nạp: tải nạp là hiện tương thu nhận gen từ bacteriophage, nếu các
DNA do các phage chuyển đến có gen kháng thuốc thì vi khuẩn nhận sẽ trởnên kháng với kháng sinh Cách này là con đường chủ yếu lan truyền gen đề
kháng giữa các dòng Staphylococcus aureus.
- Biến nạp: biến nạp là quá trình thu nhận các DNA tự do từ môi trường
bên ngoài vào trong tế bào vi khuẩn mà không thông qua các phage Biến nạp
xảy ra chủ yếu trong đề kháng penicillin của các pneumococci và Neisseria.
- Sự tiếp hợp: tiếp hợp là hiện tượng cho và nhận gen trực tiếp giữa hai
tế bào vi khuẩn thông qua hoạt động giới tính Đây là hiện tượng lan truyềnkháng thuốc hay gặp phải ở các vi khuẩn Gram âm Sự tiếp nạp giúp cho sựtrao đổi gen đề kháng giữa vi khuẩn gây bệnh và vi khuẩn không gây bệnh,nhất là giữa những vi khuẩn trong hệ tiêu hóa Bình thường nguy cơ lantruyền đề kháng này tương đối thấp, tuy nhiên dưới áp lực chọn lọc của kháng
Trang 20sinh, sự trao đổi gen đề kháng kháng sinh có thể xảy ra nhanh hơn Các vikhuẩn Gram âm hay truyền các gen đề kháng kháng sinh theo cách này, ví dụ
như sự lan truyền kháng vancomycin giữa các enterococci.
Trang 211.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ TÌNH HÌNH KHÁNG KHÁNG SINH
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
1.3.1 Tình hình kháng kháng sinh trên thế giới
Ngày 27 tháng 2 năm 2017, tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công bốdanh sách các mầm bệnh đề kháng kháng sinh cần ưu tiên để phát triển cáckháng sinh mới Tổ chức Y tế thế giới công bố danh sách này nhằm hướngdẫn và hỗ trợ việc nghiên cứu và phát triển các loại kháng sinh mới Danhsách này là công cụ mới để đảm bảo nghiên cứu và phát triển đáp ứng nhữngnhu cầu khẩn cấp của y tế công cộng [64]
Danh sách của WHO được chia thành các mức độ ưu tiên bao gồm: cấpthiết, cao và trung bình để diễn tả mức độ cấp bách của kháng sinh
Mức độ ưu tiên "cấp thiết" bao gồm các vi khuẩn đa kháng gây ra mối đedọa nghiêm trọng ở các bệnh viện, nhà dưỡng lão, những bệnh nhân cần cácthiết bị chăm sóc như thông khí và catheter mạch máu Các vi khuẩn này bao
gồm Acinetobacter, Pseudomonas và nhiều chủng Enterobacteriaceae (bao gồm Klebsiella, E.coli, Serratia và Proteus) có thể gây nhiễm trùng nghiêm
trọng và thường gây chết người, như nhiễm trùng máu và viêm phổi Các vikhuẩn này đã kháng với một số lượng lớn thuốc kháng sinh, bao gồmcarbapenem và cephalosporin thế hệ thứ ba – những thuốc kháng sinh tốt nhấthiện có để điều trị vi khuẩn đa đề kháng
Nhóm thứ hai và thứ ba trong danh sách ứng với mức độ ưu tiên cao vàtrung bình - chứa các vi khuẩn khác ngày càng đề kháng kháng sinh hiện có
và gây ra nhiều bệnh thường gặp hơn như bệnh lậu và ngộ độc thực phẩm
Mức độ ưu tiên: Cấp thiết
1. Acinetobacter baumannii, kháng carbapenem
2. Pseudomonas aeruginosa, kháng carbapenem
3. Enterobacteriaceae, kháng carbapenem, tiết ESBL
Trang 22Mức độ ưu tiên: Cao
4. Enterococcus faecium, kháng vancomycin
5. Staphylococcus aureas, kháng methicillin, nhạy cảm trung gian với
vancomycin và kháng vancomycin
6. Helicobacter pylori, kháng clarithromycin
7. Campylobacter spp, kháng fluoroquinolon
8. Salmonellae, kháng fluoroquinolon
9. Neisseria gonorrhoeae, kháng cephalosporin, kháng fluoroquinolon
Mức độ ưu tiên: Trung bình
10. Streptococcus pneumoniae, penicillin-nonsusceptible
11. Haemophilus influenzae, kháng ampicillin
12. Shigella spp, kháng fluoroquinolon
Danh sách này đã được nhóm chuyên gia quốc tế lựa chọn dựa trênnhững bằng chứng tốt nhất và tiêu chuẩn nghiêm ngặt, bao gồm mức độkháng lại các điều trị hiện có, tỷ lệ tử vong, tỷ lệ hiện mắc trong cộng đồng vàgánh nặng cho hệ thống y tế [64]
Theo kết quả công trình khảo sát về sử dụng kháng sinh trong bệnh việnnhằm đánh giá chỉ định và đề kháng kháng sinh trên toàn thế giới đã công bốtrên Tạp chí Lancet năm 2018 [62] kết quả như sau:
Năm nhóm bệnh lý hàng đầu được chỉ định kháng sinh là: (1) Viêm phổihoặc nhiễm trùng đường hô hấp dưới, (2) Nhiễm trùng da và mô mềm, (3)Nhiễm trùng trong ổ bụng, (4) Nhiễm trùng đường tiết niệu dưới, (5) Nhiễmtrùng đường tiết niệu trên – chiếm 45,9% tổng số bệnh nhân được điều trị cóchỉ định kháng sinh Viêm phổi là nhóm bệnh sử dụng kháng sinh phổ biếnnhất, chiếm 19,2% trong tổng số bệnh nhân được điều trị kháng sinh trên toànthế giới Có 45,6% các trường hợp được kê đơn thuốc kháng sinh do các bệnhnhiễm trùng cộng đồng Sử dụng kháng sinh đặc trị theo tác nhân cho các
Trang 23bệnh nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc được ghi nhận phổ biến hơn so vớinhiễm trùng cộng đồng (36,9% so với 20,9%).
Các tác giả cho thấy có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ kê đơn có khángsinh giữa các khu vực và các quốc gia, với tỷ lệ cao nhất ở Châu Phi (50%,dao động 27,8–74,7%) và thấp nhất ở Đông Âu (27,4%; 23,7–27,8%) Tỷ lệchung của Châu Âu (31,9%; 23,7–62,0%) tương tự như tỷ lệ của các cuộcđiều tra tại ở châu Âu trong giai đoạn 2011-12 (32,6%; 21,4 [Pháp] – 54,7[Hy Lạp]), nhưng thấp hơn so với một cuộc khảo sát được thực hiện tại 183bệnh viện tại Mỹ năm 2011 (49,9%; 49,0–50,9)
Sự kết hợp của penicillin với một chất ức chế β-lactamase là loại khángsinh được chỉ định thường xuyên nhất trong khảo sát này, nhất là tại các nướckhu vực Bắc Âu và Tây Âu (và đặc biệt là ở các bệnh viện tại Bỉ) Các loạicephalosporin thế hệ thứ ba, chủ yếu là ceftriaxone, là loại thuốc được chỉ địnhphổ biến nhất ở Châu Á, Châu Mỹ Latinh, và các nước thuộc khu vực phía nam
và đông Châu Âu cho cả bệnh nhiễm trùng cộng đồng và nhiễm trùng liên quanđến chăm sóc Việc sử dụng ceftriaxone thường xuyên ở những khu vực nàycho thấy rằng có một tỷ lệ chỉ định kháng sinh không phù hợp
Fluoroquinolones là kháng sinh được kê đơn phổ biến thứ ba, trong đó
sử dụng levo-floxacin thường được sử dụng ở các bệnh viện ở thuộc khu vựcBắc Mỹ và Đông Á và Nam Á (chủ yếu là viêm phổi) và ciprofloxacin ở Tây
Âu (chủ yếu là viêm bàng quang) và một số nước khác ở Châu Âu Sự khácbiệt rõ rệt về sử dụng levofloxacin được ghi nhận ở Châu Mỹ (12,8% ở Bắc
Mỹ so với 1,2% ở Mỹ Latinh) và Châu Á (7,4% ở Đông và Nam Á so với0,9% ở khu vực Tây và Trung Á) Sự khác biệt về giá và khả năng tiếp cậnvới thuốc fluoroquinolones có thể là lý do làm ngăn cản việc sử dụng thuốcnày ở một số quốc gia, ngoài ra, còn do sự khác biệt trong quy định về sửdụng kháng sinh khác nhau giữa mỗi nước
Trang 24Tần suất sử dụng vancomycin cao đáng kể đã được ghi nhận ở các bệnhviện khu vực Bắc Mỹ và Châu Mỹ Latinh Việc sử dụng vancomycin với tần
suất cao này có thể được giải thích bởi tỷ lệ nhiễm Staphylococcus aureus
kháng methicillin (MRSA) cao được báo cáo ở các bệnh viện khu vực MỹLatinh Carbapenems, chủ yếu là meropenem, được sử dụng rộng rãi ở Châu
Mỹ Latinh và Châu Á, do tần suất cao nhiễm trùng vi khuẩn Gram âm cólactamase mở rộng, đã được báo cáo trong các nghiên cứu giám sát trước đây.Nếu như bệnh lý thường gặp nhất có chỉ định kháng sinh trên toàn thế giới làviêm phổi, thì nhiễm trùng đường tiết niệu là đứng hàng thứ hai về sử dụngkháng sinh Theo nhóm nghiên cứu, cần có thêm các phân tích sâu hơn về tỷ
lệ nhiễm trùng đường tiết niệu liên quan đến chăm sóc do vi khuẩn sinh menβ-lactamase mở rộng Công trình nghiên cứu cũng ghi nhận một tỷ lệ sử dụngkháng sinh dự phòng cao trong một loạt các chỉ định, nhưng cao bất thườngđối với nhiễm trùng đường tiêu hóa ở các nước khu vực phía Tây và trungtâm Châu Á, theo các tác giả cần có nghiên cứu sâu hơn để giải thích lý docho loại chỉ định dự phòng này
Trang 25Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ sử dụng kháng sinh đối với các bệnh nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc ở người lớn tại các khu vực trên thế giới [62]
Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ sử dụng kháng sinh đối với các bệnh nhiễm trùng trong cộng đồng ở người lớn tại các khu vực trên thế giới [62]
Số liệu nghiên cứu giám sát ANSORP từ tháng 1/2000 đến tháng 6/2001của 14 trung tâm từ 11 nước Đông Nam Á cho thấy tỷ lệ kháng cao của vi
khuẩn S pneumoniae Trong số 685 chủng vi khuẩn S pneumoniae phân lập
được từ người bệnh, có 483 (52,4%) chủng không còn nhạy cảm vớipenicillin, 23% ở mức trung gian và 29,4% đã kháng với penicillin (MIC ≥2mg/l) Kết quả phân lập vi khuẩn cho thấy tỷ lệ kháng penicillin ở Việt Namcao nhất (71,4%) tiếp theo là Hàn Quốc (54,8%), Hồng Kông (43,2%) và ĐàiLoan (38,6%) Tỷ lệ kháng erythromycin cũng rất cao, ở Việt Nam là 92,1%,Đài Loan là 86%, Hàn Quốc là 80,6%, Hồng Kông là 76,8% và Trung Quốc
là 73,9% Số liệu từ nghiên cứu giám sát đa trung tâm đã chứng minh rõ ràng
Trang 26về tốc độ và tỷ lệ kháng của S pneumoniae tại nhiều nước châu Á, những nơi
có tỷ lệ mắc bệnh nhiều nhất thế giới [8], [57]
Theo số liệu nghiên cứu KONSAR từ 2005-2007 ở các bệnh viện Hàn
Quốc cho thấy S aureus kháng Methicillin (MRSA) 64%; K pneumoniae kháng cephalosporin thế hệ 3 là 29%; E coli kháng fluoroquinolone 27%, P aeruginosa kháng 33%, Acinetobacter spp kháng 48%; P aeruginosa kháng amikacin 19%, Acinetobacter spp kháng 37% E faecium kháng vancomycin
và Acinetobacter spp kháng imipenem tăng lên dần Tỷ lệ kháng phát hiện tại các phòng xét nghiệm của E coli và K pneumoniae đối với cephalosporin thế
hệ 3 và P aeruginosa đối với imipenem cao hơn trong bệnh viện [50], [57].
1.3.2 Tình hình kháng kháng sinh tại Việt Nam
- Theo số liệu báo cáo của 15 bệnh viện trực thuộc Bộ, bệnh viện đa
khoa tỉnh ở Hà Nội, Hải Phòng, Huế, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh,… về sử dụngkháng sinh và kháng kháng sinh giai đoạn 2008 - 2009 cho thấy: năm 2009,
30 - 70% vi khuẩn gram âm đã kháng với cephalosporin thế hệ 3 và thế hệ 4,gần 40-60% kháng với aminoglycosid và fluoroquinolon Gần 40% chủng vi
khuẩn Acinetobacter giảm nhạy cảm với imipenem [7].
- Theo thống kê của Bộ Y tế năm 2010, tổng hợp từ 1.063 chủng vi
khuẩn được làm kháng sinh đồ tại 19 bệnh viện tại Hồ Chí Minh, Hà Nội vàHải Phòng cho thấy bốn chủng vi khuẩn gram âm thường gặp nhất trong bệnh
viện là: Acinetobacter spp (24%), K.pneumonia (24%), Pseudomonas aeruginosa (17%), E.coli (11%), Vi khuẩn Gram dương là S.aureus (9%).
Năm loại vi khuẩn trên đều kháng với các kháng sinh thường dùng trong điềutrị với mức độ cao [19]
- Tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức giai đoạn 2009-2011, các vi khuẩn
gram âm gây nhiễm trùng bệnh viện: E.coli, Klebsiella pneumoniae,
Trang 27Enterobacter spp, Pseudomonas aerugonisa đặc biệt Acinobacter spp phân
lập tại bệnh viện có tỷ lệ đề kháng cao với nhiều kháng sinh thông dụng [13]
- Vi khuẩn thường gặp phân lập được tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải
Dương năm 2012 gồm K.pneumoniae, E.coli, P.aeruginosa và S.aureus.
Những vi khuẩn này kháng nhiều loại kháng sinh, đặc biệt tỷ lệ kháng thuốccao với kháng sinh nhóm cephalosporin, đã xuất hiện nhiều chủng vi khuẩnkháng carbapenem [20]
- Các vi khuẩn phân lập được tại bệnh viện đa khoa thành phố Cần Thơ
từ 06/2013 – 07/2014 là: S.aureus, E.coli, Enterococci, Enterobacter, S.pneumoniae Phần lớn chúng cũng là tác nhân hay gặp gây nhiễm khuẩn bệnh viện Các vi khuẩn gây bệnh S.aureus, E.coli, Enterococci tuy còn nhạy
cảm với một số kháng sinh nhưng nhìn chung đều đề kháng khá cao với nhiềuloại kháng sinh được sử dụng phổ biến [18]
- Từ 1/4/2015 đến 30/9/2016 có 2.271 mẫu bệnh phẩm các loại được cấytại bệnh viện Đại học Y Dược Huế, có 647 (28,5%) mẫu cấy vi khuẩn dương
tính E.coli kháng mạnh với amoxicillin + acid clavulanic (74,4%), ciprofloxacin (66,7%), cefotaxim (54,2%), ceftriaxon (50,0%) S.aureus có tỷ
lệ kháng cao với penicillin (75,5%), erythromycin (73,2%), amoxicillin + acid
clavulanic (63,3%) Enterococcus spp kháng cao (> 60%) với hầu hết kháng
sinh nhóm penicillin, nhóm cephalosporin, tobramycin, tetracyclin
Enterobacter spp kháng cao với ampicillin (100%), cefotaxim (66,7%), amoxicillin + acid clavulanic (62,5%) P.aerugonisa có tỷ lệ kháng 100% với
ampicillin và amoxicillin+ acid clavulanic, cloramphenicol (89,5%) [38]
- Theo nghiên cứu của Trần Đình Bình, Trần Doãn Hiếu, Nguyễn Viết
Tứ, Nguyễn Thành Bảo, Phan Văn Bảo Thắng, Lê Văn An, Trần Thị Như
Hoa, Ngô Viết Quỳnh Trâm (2018) cho thấy các chủng S.aureus đề kháng cao
với các loại kháng sinh, mức độ đề kháng cao nhất là với các kháng sinh
Trang 28beta-lactam (99,6% đối với ticarcilline) E coli kháng mạnh với tất cả các loại kháng sinh với tỷ lệ trên 80% đến 100,0% Các Pseudomonas aeruginosa đề
kháng cao với nhiều loại kháng sinh, nhất là đề kháng 100,0%, AMC,
tetracyclin… Các Acinertobacter spp đề kháng đến 100,0% với nhiều loại
kháng sinh, tỷ lệ nhạy cảm với minoncyclin là 57,6% Phân tích riêng rẽ cho
thấy các chủng S aureus phân lập từ mẫu nghiệm mủ và máu đề kháng cao
với các loại kháng sinh, kháng oxacillin ở mức 45,5%, thấp hơn so với tính
kháng thuốc của các chủng S aureus phân lập từ mủ (p < 0,05) S.aureus
phân lập từ mẫu nghiệm máu còn khá nhạy cảm với norfloxacin (45,5%) caohơn nhiều so với các chủng phân lập từ mẫu nghiệm mủ (p < 0,05), nhạy cảmvới tetracyclin và sulfathomexazol/trimethoprim ở mức độ cao (57,9%) (p <0,05) Tuy nhiên các chủng phân lập từ máu đề kháng nhiều hơn vớichloramphenicol (72,7%) [4]
- Một nghiên cứu mới đây được thực hiện tại Bệnh viện Trung ương Huếcho thấy trong 1.217 trường hợp nhiễm khuẩn đa kháng tại bệnh viện Trungương Huế từ 1/2012 đến 6/2015: vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện cao
nhất là A.baumannii (32,9%) chủ yếu gây nhiễm khuẩn phổi và nhiễm khuẩn máu K.pneumoniae (22,8%) chủ yếu gây viêm phổi P.aerugonisa (15,1%) chủ yếu gây viêm phổi bệnh viện S.aureus kháng Methicillin (16,3%) gây
nhiễm khuẩn da mô mềm và nhiễm khuẩn vết mổ [21]
1.3.3 Những nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến đề kháng kháng sinh
* Các nhiễm khuẩn bệnh viện: làm kéo dài thời gian nằm viện, tăng sửdụng kháng sinh, tăng thời gian sử dụng kháng sinh dẫn đến nguy cơ tăngkháng thuốc:
- Theo nghiên cứu của nhóm tác giả Trương Thị Kiều Oanh, Lê Quang
Đông, Bùi Thị Lan Phương và cộng sự năm 2017 [28] về Giám sát nhiễmkhuẩn bệnh viện tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Việt Nam Thụy Điển
Trang 29Uông Bí thì mối liên quan giữa một số yếu tố tác động trên bệnh nhân vớinhiễm khuẩn bệnh viện:
+ Nhiễm khuẩn bệnh viện ở nhóm bệnh nhân > 60 tuổi cao hơn nhóm
+ Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa Hồi sức tích cực chống độc,bệnh viện Đà Nẵng là 19,9%; trong đó cao nhất là viêm phổi bệnh viện 71,1%
+ Một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện gồm:tuổi cao, nằm viện kéo dài, có bệnh kèm, thở máy, thời gian thở máy, đặt nội khíquản, thời gian đặt nội khí quản, đặt sonde tiểu, đặt sonde dạ dày [45]
* Can thiệp, thủ thuật có xâm lấn, các bệnh mắc kèm, nhiễm khuẩn bệnhviện làm tăng nguy cơ kháng thuốc
Theo các nghiên cứu của Trần Hữu Luyện, Đặng Thị Thanh Xuân,Nguyễn Thị Mai Hòa, Phạm Vũ Thúy Hằng, Phan Thị Nga, Mai Văn Tuấn(2015) [21] và Phạm Minh Tiến (2016) [38] được thực hiện tại Bệnh việnTrung ương Huế về nhiễm khuẩn và đề kháng kháng sinh tại phòng Hồi sứctăng cường thì các yếu tố nguy cơ liên quan đến các chủng vi khuẩn đakháng ở phòng Hồi sức tăng cường, bệnh viện Trung ương Huế cho thấykết quả như sau:
+ Bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân không tự vận động được
+ Có bệnh kèm theo nặng (đái tháo đường, suy thận, bệnh ác tính)
Trang 30+ Bệnh nhân được điều trị tại các khoa khác trong bệnh viện một thờigian dài hoặc từ bệnh viện khác chuyển đến trước khi chuyển đến phòng Hồisức tăng cường.
+ Có đặt các phương tiện can thiệp xâm nhập như catheter tĩnh mạchtrung tâm, ống thông tiểu Foley, ống nội khí quản
+ Bệnh nhân chịu một cuộc mổ hoặc một can thiệp xâm nhập khácgần đây
+ Thao tác thường xuyên và tiếp xúc của nhân viên y tế lúc chăm sócbệnh nhân đủ loại bệnh ở phòng Hồi sức tăng cường [32]
1.4 GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ
Khoa Hồi sức tích cực (HSTC) thuộc bệnh viện Trung ương Huế đượcthành lập năm 1978 với tổng số giường ban đầu chỉ có 08 giường bệnh, bác sĩNguyễn Nhãn làm trưởng khoa (1978-1992) Với sự phát triển của bệnh viện,cùng thay đổi mô hình bệnh tật, khoa ngày càng phát triển về cả nguồn nhânlực, quy mô, trang thiết bị Từ quy mô 8 giường bệnh ban đầu, khoa dần pháttriển lên 20 giường bệnh Từ ngày chuyển sang khu điều trị mới (khu ODA),quy mô của khoa đã được mở rộng với 60 giường bệnh
Năm 2017, có 4148 bệnh nhân điều trị tại khoa, trong đó có 1988 bệnhnhân được chỉ định làm Kháng sinh đồ, trong đó 1464 mẫu cấy âm tính, 522
mẫu cấy dương tính Vi khuẩn cấy dương tính nhiều nhất là: Klebsiella pneumoniae (153 mẫu), Acinetobacter baumannii (151 mẫu), Staphylococcus aureus (87 mẫu), Pseudomonas aeruginosa (47 mẫu), Escherichia coli (25
mẫu)
Năm 2018, có 4546 bệnh nhân nằm viện tại khoa tăng 9,6% so với năm
2017 Tổng số ngày điều trị là 33.624, tăng 31,9% so với năm 2017 Bệnh chủyếu nằm điều trị tại khoa gồm: sốc nhiễm trùng biến chứng suy đa tạng, các đa
Trang 31chấn thương nặng, tai biến mạch máu não nặng, đợt cấp COPD, hen phế quảnnguy kịch, nhược cơ nặng, hội chứng Guillain-Barre, ngộ độc cấp…
Trang 32Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnhviện Trung ương Huế có sử dụng kháng sinh trong thời gian từ tháng 01 năm
2018 đến tháng 12 năm 2018
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
Tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có sử dụng kháng sinh và có cấy vikhuẩn dương tính điều trị nội trú tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Trungương Huế từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 12 năm 2018
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Hồ sơ bệnh án không sử dụng kháng sinh và cấy vi khuẩn âm tính trongquá trình điều trị
2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành thu thập số liệu trên những hồ sơ bệnh án bệnhnhân nhập viện điều trị tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Trung ươngHuế trong thời gian từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2018
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng thiết kế nghiên cứu cắt ngang, hồi cứu số liệu trên hồ sơ bệnh án
2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
Chọn mẫu thuận tiện Tiến hành chọn tất cả bệnh án vào mẫu nghiên cứukhi đạt tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ trong năm 2018
2.2.3 Nội dung và biến số nghiên cứu
2.3.3.1 Nội dung nghiên cứu
Trang 33* Mô tả tình hình sử dụng kháng sinh và tỷ lệ đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh trên bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Trung ương Huế năm 2018
- Danh mục các thuốc kháng sinh được sử dụng tại khoa HSTC Từ đónhận diện nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến tại khoa HSTC
- Đường dùng của thuốc kháng sinh được sử dụng tại khoa HSTC Thuốckháng sinh được đưa vào cơ thể bằng một trong các đường dùng: uống, tiêmbắp, tiêm truyền, tiêm tĩnh mạch chậm
- Phối hợp kháng sinh: khi bệnh nhân được chỉ định sử dụng hơn mộtloại kháng sinh
- Thời gian sử dụng kháng sinh: số ngày bệnh nhân sử dụng thuốc khángsinh trong đợt điều trị
- Mô tả hình ảnh vi khuẩn hay gặp trên mẫu khảo sát và độ nhạy cảm củamột số vi khuẩn gặp nhiều nhất trong nghiên cứu với các kháng sinh thườngdùng tại khoa HSTC
- Mức độ đánh giá gồm: Nhạy cảm (S: Sensivity), Trung gian (I:Intermediate) và Đề kháng (R: Resistance)
* Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh trên nhóm nghiên cứu này
Trang 34- Thời gian sử dụng kháng sinh
2.3.3.2 Cách đo lường các biến số nghiên cứu
* Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
- Tuổi chia 04 nhóm tuổi:
- Số ngày nằm viện: số ngày bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa HSTC kể
từ ngày vào khoa HSTC đến khi bệnh nhân rời khỏi khoa HSTC Chia thành 5nhóm:
Trang 35- Kết quả điều trị: căn cứ vào kết quả điều trị ghi trong bệnh án:
+ Khỏi
+ Đỡ, giảm
+ Không thay đổi
+ Nặng hơn+ Tử vong
- Bệnh nhân có đặt dụng cụ can thiệp:
* Mô tả tình hình sử dụng kháng sinh
- Loại, nhóm kháng sinh được sử dụng
- Đường dùng kháng sinh: uống, tiêm bắp, tiêm truyền, tiêm tĩnh mạch
- Thời gian sử dụng kháng sinh chia thành 5 nhóm:
+ Nhóm < 3 ngày
+ Nhóm 4 - 7 ngày
+ Nhóm 8 – 15 ngày+ Nhóm 16 – 30 ngày
Trang 36+ Nhóm ≥ 30 ngày
* Mô tả tình hình đề kháng kháng sinh
- Tỷ lệ mỗi loại vi khuẩn được phân lập trên các mẫu bệnh phẩm
- Đề kháng kháng sinh: là hiện tượng vi sinh vật đề kháng lại một khángsinh mà trước đây vi sinh vật đã nhạy cảm, dẫn đến giảm hiệu quả của khángsinh, thất bại trong điều trị nhiễm khuẩn và thậm chí là lây lan sang các bệnhnhân khác Dựa vào kết quả kháng sinh đồ để xác định vi khuẩn đề khángkháng sinh trên mẫu nghiên cứu Tại Bệnh viện Trung ương Huế, kháng sinh
đồ được thực hiện theo phương pháp Kirby-Bauer hay phương pháp khuếchtán trên thạch Sau 24 giờ ở 370C, đo đường kính vòng vô khuẩn và đánh giámức độ nhạy cảm kháng sinh dựa vào bảng đối chiếu đường kính chuẩn [6]
- Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của nhóm vi khuẩn gram dương, gram âm
- Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của một số vi khuẩn thường gặp nhiều nhất
* Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến đề kháng kháng sinh
- Biến độc lập: tuổi, giới tính, bệnh chính, bệnh mắc kèm, thời giannằm viện, đặt dụng cụ can thiệp/thủ thuật xâm lấn, thời gian sử dụng khángsinh, phối hợp kháng sinh, nhóm kháng sinh sử dụng…
- Biến phụ thuộc: đề kháng kháng sinh (có/không)
2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu
- Thông tin thu thập dựa vào hồi cứu số liệu qua hồ sơ bệnh án lưu trữ
- Thông tin được ghi nhận dựa vào phiếu khảo sát nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu dữ liệu hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏamãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, được thu thập từ Phòng lưu trữ hồ sơ,Bệnh viện Trung ương Huế Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếuthu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí đã định trước
Từ dữ liệu Khoa Vi sinh, trích xuất danh sách bệnh nhân tại Khoa HSTC cókết quả xét nghiệm vi sinh dương tính với tất cả vi khuẩn trong khoảng thờigian nghiên cứu từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2018 Từ mã bệnh án tương ứngmỗi bệnh nhân, xác định mã lưu trữ hồ sơ và tiến hành tìm kiếm bệnh án
Trang 37tương ứng tại Phòng lưu trữ hồ sơ theo mã này Các bệnh án không tiếp cậnđược tại kho hồ sơ sẽ bị loại khỏi nghiên cứu Quy trình thu thập hồ sơ bệnh
án của bệnh nhân được tóm tắt trong hình 2.1
2.2.5 Phương pháp xử lý kết quả nghiên cứu
- Nhập số liệu theo phần mềm Excel Số liệu thu được xử lý trên máy tínhtheo phần mềm SPSS 22.0
- Thống kê mô tả (tuổi, giới tính, nghề nghiệp, địa dư, thời gian nằm viện,thời gian sử dụng kháng sinh, mẫu bệnh phẩm, bệnh mắc kèm, đặt dụng cụ canthiệp/thủ thuật xâm lấn…) được đo lường bằng tần số và tỷ lệ %
- Thống kê suy luận: sử dụng test 2 và Fisher’s Exacttest đế kiếm định các giả thuyết nghiên cứu, để tìm mối liên quan giữa các biến với độ tin cậy 95%
- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05
2.2.6 Đạo đức trong nghiên cứu
- Nghiên cứu chỉ được tiến hành sau khi đề cương được Hội đồng Đạo đức nghiên cứu Y sinh học của Trường Đại học Y Dược Huế phê duyệt và được sự đồng ý của Ban giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế
- Nghiên cứu được thực hiện trên tinh thần tôn trọng bí mật riêng tư củađối tượng nghiên cứu Tất cả các thông tin thu thập được xử lý và công bốdưới hình thức số liệu, không nêu đích danh cá nhân
2.2.7 Hạn chế của nghiên cứu
- Ở nghiên cứu này chúng tôi hồi cứu số liệu trên hồ sơ bệnh án, khôngtiếp cận bệnh nhân
- Chỉ nghiên cứu yếu tố liên quan từ bệnh nhân
- Phạm vi nghiên cứu hẹp chỉ trong Khoa HSTC
Trang 38Hình 2.1 Sơ đồ quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có kết quả
phân lập vi khuẩn dương tính với các loại vi khuẩn
Dữ liệu vi sinh từ 01 - 12/2018
của khoa HSTC từ phần mềm lưu
trữ dữ liệu tại khoa Vi sinh –
Bệnh viện TW Huế
Danh sách bệnh nhân có kết quả
phân lập vi khuẩn (+) Mã bệnh
nhân
Tìm kiếm Hồ sơ bệnh án của
bệnh nhân tại phòng Hồ sơ y lý –
Bệnh viện TW Huế
Loại trừ hồ sơ bệnh án không tiếp cận được, hồ
sơ bệnh án của bệnh nhân không dùng kháng sinh
Xử lý số liệu
Trang 39Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân
Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân (n=362)
Tuổi (năm) Số lượng (n) Tỷ lệ (%) ± SD
(Max = 99 tuổiMin = 5 tuổi)Trung vị: 65 tuổi
Nhận xét: Tuổi có trung vị 65 tuổi, nhỏ nhất là 5 tuổi và nhiều nhất là 99 tuổi.
Phần lớn bệnh nhân là đối tượng trên 60 tuổi (59,7%), tuổi dưới 18 chiếm tỷ
Nông dân/ Công nhân/ Ngư
Trang 40Nhận xét: Giới tính nam chiếm 67,4%, nữ chiếm 32,6% Nghề nghiệp nhiều
nhất chủ yếu là hưu trí, già chiếm 71% Đối tượng sinh sống ở nông thôn chiếm
số lượng và tỷ lệ lớn nhất (69,9%), còn sinh sống ở thành thị chiếm 30,1%
Bảng 3.3 Thời gian nằm viện của đối tượng nghiên cứu (n=362)
Thời gian nằm viện (ngày) Số lượng (n) Tỷ lệ (%) ± SD
17,0 ± 22,4(Max = 170ngàyMin = 1 ngày)Trung vị: 9 ngày
Nhận xét: Thời gian nằm viện có trung vị là 9 ngày, trung bình là 17 ngày, ít
nhất là 1 ngày và nhiều nhất là 170 ngày
Nhận xét: Bệnh nhân mắc bệnh về hô hấp chiếm tỷ lệ cao nhất trong mẫu
nghiên cứu là 65,2%, nhóm bệnh về tiêu hóa là 4,1%, nhóm bệnh về tuầnhoàn là 10,0%, nhóm bệnh khác là 20,7%
3.1.3 Bệnh mắc kèm
Bảng 3.5 Bệnh mắc kèm ở đối tượng nghiên cứu