Tieu luan mon hoa duoc thiết kế phát triển thuốc

TIỂU LUẬN MÔN HỌC HÓA DƯỢC Đề tài Thiết kế phát triển thuốc Hà Nội, 2021 MỤC LỤC 1 Chiến lược nghiên cứu, thiết kế, phát triển thuốc 1 2 Tìm kiếm chất dẫn đường 1 2 1 Lựa chọn đối tượng bệnh cần điều.

TIỂU LUẬN MÔN HỌC

HÓA DƯỢC

Đề tài: Thiết kế phát triển thuốc

Hà Nội, 2021

MỤC LỤC

1 Chiến lược nghiên cứu, thiết kế, phát triển thuốc 1

2 Tìm kiếm chất dẫn đường 1

2.1 Lựa chọn đối tượng bệnh cần điều trị 1

2.2 Lựa chọn đích tác dụng của thuốc 2

2.3 Đánh giá hoạt tính sinh học 4

2.3.1 Lựa chọn phép đánh giá hoạt tính sinh học 4

2.3.2 Phép thử in vitro và in vivo 5

2.3.3 Sàng lọc bằng NMR 5

2.3.4 Sàng lọc ảo 6

2.4 Lựa chọn chất dẫn đường 7

2.4.1 Phân lập từ các nguồn tự nhiên 7

2.4.2 Dựa theo các bài thuốc cổ truyền 8

2.4.3 Dựa vào những thuốc sẵn có 9

2.4.4 Dựa vào các ligand tự nhiên 11

2.4.5 Tính chất của các hoạt chất dẫn đường 11

2.5 Phân lập, tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất 12

3 Tối ưu hóa tác dụng sinh học của các hợp chất dẫn đường 12

3.1 Thay đổi các nhóm thế 12

3.2 Mở rộng cấu trúc 13

4 Tối ưu hóa dược động học của các hợp chất dẫn đường 15

4.1 Tối ưu hóa tính ưa nước và kỵ nước của hợp chất 15

4.2 Làm bền hóa hợp chất dưới tác dụng phân hủy của các hóa chất và enzyme 16 4.3 Đẩy nhanh thuốc chuyển hóa 17

5 Tối ưu hóa dược lực học của các hợp chất dẫn đường 17

5.1 Tối ưu hóa đích tác dụng của hợp chất 17

5.2 Giảm độc tính của hợp chất 17

6 Đánh giá tác dụng tiền lâm sàng và lâm sàng của các dẫn xuất của hợp chất dẫn đường đã tối ưu hóa 18

7 Ví dụ về thiết kế, phát triển thuốc: artemisinin và các thuốc chống sốt rét 18

8 Kết luận 21

TÀI LIỆU THAM KHẢO i

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Hình 1 Donepezil 3

Hình 2 Cấu trúc của cisapride và terfenadine 4

Hình 3 Cấu trúc của Artemisinin 7

Hình 4 Một số hoạt chất dẫn đường có nguồn gốc từ vi sinh vật 8

Hình 5 Một số hoạt chất được phân lập dựa vào các bài thuốc cổ truyền 9

Hình 6 Các thuốc được phát triển từ Captopril 10

Hình 7 Cấu trúc của tolbutamide, sildenafine và astermizole 11

Hình 8 Các chiến lược alkyl hóa nhóm chức 13

Hình 9 Mở rộng cấu trúc tạo thêm những nhóm chức liên kết 14

Hình 10 Phát triển thuốc cilazaprilat 14

Hình 11 Thay đổi độ phân cực của Tioconazole 15

Hình 12 Tạo nhóm thế che chắn để bảo vệ cấu trúc của thuốc ở Lidocaine 16

Hình 13 Cấu trúc của một steroid điển hình (R = H: trạng thái bình thường; R = OH: trạng thái chuyển hóa; R = Me: trạng thái bảo vệ nhóm chức) 16

Hình 14 Cấu trúc của UK 47265 và Fluconazole 18

Hình 15 Cấu trúc của artemisinin 19

Hình 16 Một số dẫn xuất của artemisinin 20

Hình 17 Tổng hợp sodium artesunate từ dihydroartemisinin 20

Hình 18 Fenozan và các spiroalkyl trioxane 21

1 Chiến lược nghiên cứu, thiết kế, phát triển thuốc

Trước thế kỷ XX, con người chủ yếu sử dụng và phối hợp các loại thảo dược đểlàm thuốc trị bệnh Khi các hợp chất tinh khiết bắt đầu được phân lập từ các cây thuốc,bài thuốc cổ truyền, ngành dược hiện đại bắt đầu ra đời, cùng với đó, các công ty dượccũng bắt đầu xuất hiện Việc xác định được cấu trúc của các dược chất tự nhiên (nhưmorphine từ cây thuốc phiện, cocaine từ lá cây coca, quinine từ cây Canh-ki-na…) lànền tảng để các nhà hóa học bắt đầu tổng hợp ra các dẫn xuất hoặc các hợp chất có cấutrúc tương tự Từ đó, người ta bắt đầu tìm ra các nguyên tắc để thiết kế thuốc, các cơchế tác động của thuốc Các hợp chất tự nhiên hoặc những chất được tổng hợp có tácdụng sinh học tốt trên một đối tượng sinh học (bệnh lý, vi khuẩn, virus) được coi làcác chất dẫn đường Những thành tựu nghiên cứu về sinh học, hóa học và dược học đãgiúp các nhà khoa học giải thích được các cơ chế tác dụng của hoạt chất ở mức độphân tử, để từ đó đưa ra một chiến lược nghiên cứu, thiết kế và phát triển thuốc baogồm những bước cơ bản như sau:

- Tìm kiếm và thiết kế các chất dẫn đường

- Tối ưu hóa tác dụng sinh học của các hợp chất dẫn đường

- Tối ưu hóa dược động học của các hợp chất dẫn đường

- Tối ưu hóa dược lực học của thuốc

- Đánh giá tác dụng tiền lâm sang và lâm sàng của các dẫn xuất của hợp chấtdẫn đường đã tối ưu hóa

Để đưa được một loại thuốc ra thị trường sẽ cần trải qua rất nhiều giai đoạn thửnghiệm, tiêu tốn từ 450 triệu đến 800 triệu đô la Mỹ trong khoảng 15 năm Trong suốtquá trình đó, hơn 10000 hoạt chất sẽ được thử nghiệm và sàng lọc Có thể thấy, việcđưa ra được một loại thuốc mới đòi hỏi một quá trình hết sức phức tạp và tốn kém, đòihỏi nhiều nỗ lực và tiền bạc của giới khoa học cũng như kinh doanh

2 Tìm kiếm chất dẫn đường

2.1 Lựa chọn đối tượng bệnh cần điều trị

Câu hỏi đầu tiên và có lẽ cũng quan trọng nhất khi bắt đầu phát triển một loạithuốc đó là loại thuốc được phát triển sẽ dùng để chữa trị căn bệnh gì? Theo logic

thông thường, thuốc nên được phát triển cho những căn bệnh chưa hoặc còn thiếuthuốc chữa Tuy nhiên, bởi các công ty dược cũng là những đơn vị kinh doanh, do đó,

họ cũng cần đảm bảo những đầu tư cần phải được thu hồi vốn và sinh lời Bởi vậy,trên thực tế, các nghiên cứu về thuốc có xu hướng tập trung vào những căn bệnh quantrọng ở các quốc gia phát triển, nơi có đủ tiềm lực đầu tư vào các dự án thuốc hàng tỷ

đô la và khả năng sinh lời cao nhất Những căn bệnh được nghiên cứu thuốc chữa trịnhiều nhất là đau nửa đầu, trầm cảm, béo phì, cúm, ung thư, bệnh tim mạch…, nhữngcăn bệnh phổ biến của các nước phương Tây, trong khi các căn bệnh nhiệt đới thường

ít được quan tâm cho tới khi nó trở thành dịch bệnh và lan ra toàn cầu Chẳng hạn, khibệnh sốt rét lan tới miền nam Hoa Kỳ, đã có bùng nổ về số lượng thuốc chống sốt rétđược nghiên cứu dù trước đó hầu như không có công trình nào nhắc tới bệnh này ởHoa Kỳ Ở mặt tích cực, các công ty đang hợp tác chặt chẽ với chính quyền để pháttriển nhiều loại thuốc mới để điều trị nhiều bệnh nguy hiểm như lao phổi, sốt rét…

2.2 Lựa chọn đích tác dụng của thuốc

Sau khi đối tượng bệnh đã được chọn lựa, cần phải lựa chọn được đích tác dụngcủa thuốc cho phù hợp Các đích có thể là một thụ thể, enzyme hoặc DNA và RNA.Bước này sẽ cho phép các nhóm nghiên cứu xác định các chất chủ vận và các chất đốikháng để phù hợp với các thụ thể hoặc enzyme cụ thể Ví dụ, chất chủ vận của các thụthể serotonin được sử dụng để điều trị bệnh đau nửa đầu, trong khi các chất đối khángcủa các thụ thể dopamine có tác dụng làm giảm suy nhược thần kinh

Một vấn đề cần quan tâm khi lựa chọn đích tác dụng đó là độ đặc hiệu(specificity) và độ chọn lọc (selectivity) giữa các loài hoặc cá thể Hoạt chất có độchọn lọc càng cao thì đích tác dụng của nó càng hẹp, nghĩa là sẽ có ít khả năng xảy ranhững tương tác không mong muốn Khi phát triển các loại thuốc kháng sinh, người taluôn cố gắng tìm ra các hoạt chất tác dụng lên một đối tượng vi sinh vật cụ thể màkhông ảnh hưởng đến các yếu tố trong cơ thể người Chẳng hạn, penicillin tác động lêncác enzyme tham gia vào quá trình hình thành màng tế bào vi khuẩn Trong khi đó,hầu hết các tế bào ở động vật có vú không có màng tế bào, do đó, penicillin gây ít tácdụng phụ cho người sử dụng thuốc Một ví dụ khác có thể kể tới là các hoạt chấtsulphonamide khi các chất này ức chế đặc hiệu các enzyme chỉ có ở vi khuẩn mà

không xuất hiện trong các tế bào cơ thể người Hoặc như một số thuốc đang được dùng

để điều trị HIV-AIDS có khả năng ức chế enzyme tên là retroviral reversetranscriptase đặc trưng cho yếu tố lây nhiễm virus HIV

Sự chọn lọc của thuốc còn phải được thể hiện khi các đích tác dụng nằm trong cơthể Ví dụ một chất ức chế enzyme nên thể hiện tác dụng chính xác trên một enzyme

cụ thể mà không gây ra ảnh hưởng lên các enzyme khác trong cơ thể Một cách lýtưởng, các chất chủ vận hoặc chất đối kháng nên tương tác chọn lọc với một thụ thểthay vì một loạt thụ thể khác nhau Hiện nay, các nhà nghiên cứu hóa dược đanghướng đến một tiêu chuẩn cao hơn khi đòi hỏi các chất ức chế enzyme phải tương tácchọn lọc giữa các isozyme của một enzyme (isozyme là những cấu trúc khác nhau vềtrình tự amino acid của một enzyme cùng xúc tác cho một phản ứng) Chẳng hạn, có

ba dạng khác nhau của nitric oxide synthase (NOS), loại enzyme kích thích phản ứnggiải phóng NO trong cơ thể Chỉ những chất ức chế chọn lọc dạng nNOS mới có tácdụng trong điều trị bại não hoặc các bệnh lí suy nhược chức năng thần kinh

Nhiều nghiên cứu hiện nay hướng đến việc tạo ra các thuốc có tác dụng trênnhiều đích sinh học cụ thể Chẳng hạn, một thuốc được tạo ra với mục tiêu là chủ vậncho một đích sinh học này và làm chất ức chế đồng thời lên một đích sinh học khác

Xu hướng này đang mở ra một hướng nghiên cứu mới đó là tạo ra những thuốc tácdụng kép hoặc bội, chẳng hạn vừa chữa trị Alzheimer và vừa có tác dụng an thần Ví

dụ tiêu biểu là Donepezil, khi hoạt chất này có thể gắn đồng thời lên các β-amyloidprotein trên mặt liên kết peripheral lẫn mặt hoạt hóa của enzyme acetylcholinesterase,

do đó, thể hiện tác dụng đồng thời trên nhiều đối tượng bệnh

O O

O

NH Cl

Hình 1 Donepezil

2.3 Đánh giá hoạt tính sinh học

2.3.1 Lựa chọn phép đánh giá hoạt tính sinh học

Để đánh giá chính xác và hiệu quả tác dụng của thuốc thì cần có một chiến lượcđánh giá hoạt tính sinh học của các chất một cách có hiệu quả Chiến lược đánh giáphải đảm bảo đồng thời các yếu tố: đơn giản, nhanh chóng, gắn liền với đối tượngbệnh và đích tác dụng mong muốn của thuốc, bởi vì quá trình đánh giá hoạt tính sẽ cần

áp dụng trên rất nhiều chất khác nhau trong quá trình phát triển thuốc Nhìn chung,mọi hoạt chất muốn phát triển thành thuốc đều phải trải qua đồng thời hai loại thửnghiệm này, để có thể đánh giá chính xác xem thuốc có tác dụng "trúng đích" haykhông mà còn để kiểm tra xem những ảnh hưởng lên những đích khác là như thế nào

Ví dụ điển là quá trình kiểm tra độc tính của các thuốc được phát triển lên đối tượngtiếp nhận Một cách hiệu quả để kiểm tra điều này đó là xem hoạt chất có ức chế kênhHERG ion kali ở tim hay không (HERG là viết tắt của cụm từ Human Ether-a-go-goRelated Gene) Rất nhiều thuốc đã bị rút lại ở những pha cuối khi người ta nhận rarằng chúng gây ức chế kênh HERG ion kali, dẫn đến rối loạn nhịp tim, suy tim, thậmchí gây tử vong Hai hoạt chất điển hình đã bị rút lại là thuốc dạ dày cisapride và thuốckháng histamine terfenadine (Hình 2) do những ảnh hưởng kể trên

Cl

H2N

O

H N

OH

Terfenadine

Hình 2 Cấu trúc của cisapride và terfenadine

Một hoạt chất được chấp nhận trở thành thuốc sẽ phải có đồng thời hiệu quả tối

ưu lên đích tác dụng nhưng phải có tác động tối thiểu lên các đích sinh học khác Do

đó, những thử nghiệm về tác dụng sinh học cần phải được tiến hành hết sức cẩn thận

để tránh gây ra sự lãng phí hàng triệu đô la khi thất bại trên thử nghiệm lâm sàng hoặckhi phải rút khỏi thị trường

2.3.2 Phép thử in vitro và in vivo

Việc thử nghiệm trên người sẽ không thể được thực hiện ngay lập tức ở các giaiđoạn đầu tiên phát triển thuốc, do đó, trước hết, các thử nghiệm cần phải được thực

hiện trên mô hình in vitro hoặc in vivo Thử nghiệm in vitro là những thí nghiệm

không liên quan tới sinh vật sống Nó được tiến hành trên các enzyme, mô, hoặc tế bào

cụ thể nào đó liên quan đến cơ thể sống, hoặc trên những đối tượng gây bệnh như vikhuẩn hoặc virus Chẳng hạn, người ta có thể đánh giá hoạt tính kháng viêm thông qua

cơ chế ức chế sản sinh NO trên tế bào đại thực bào RAW 267.4 hoặc đánh giá hoạttính gây độc tế bào ung thư bằng cách nuôi các tế bào đó trong môi trường thích hợp,

có bổ sung các chất cần thử nghiệm Phép thử in vitro, nhìn chung, chỉ cho phép đánh

giá hiệu quả của thuốc trên đích tác dụng chứ ít khi cho ra một kết luận tổng thể về các

tác dụng không mong muốn Do đó người ta thường nối tiếp các thử nghiệm in vitro bởi các thử nghiệm in vivo được tiến hành trên động vật thực nghiệm bị gây bệnh và

quan sát sự thay đổi biểu hiện bệnh khi được điều trị bằng thuốc Động vật biến đổi

gen thường được sử dụng trong các phép thử in vivo Chúng là những động vật, chẳng

hạn như chuột, có một số mã gen bị thay thế bởi gen của người để có thể sản sinh ranhững thụ thể hoặc enzyme đích cần thiết cho quá trình thử nghiệm Hoặc ở một khíacạnh khác, một số gen của động vật thí nghiệm có thể bị thay thế để chúng dễ bị mắcmột căn bệnh nào đó hơn, nhờ đó, người ta có thể đánh giá được hiệu quả tác dụng củathuốc Bên cạnh yếu tố hiệu quả thử nghiệm, cũng có rất nhiều tranh cãi liên quan đến

các thử nghiệm in vivo Bởi lẽ, quá trình tiến hành thử nghiệm thường tốn kém và gây

ra nhiều đau đớn cho động vật thí nghiệm nên thường có những tranh cãi lớn về mặtđạo đức Thêm vào đó, nhiều thử nghiệm in vivo trên thực tế cũng có những sai biệt vềdược động học dẫn tới kết quả có thể không được sử dụng sau khi đánh giá kĩ hơn ởcác phase tiếp theo

2.3.3 Sàng lọc bằng NMR

Bởi những hạn chế của in vitro và in vivo nên nhiều phương pháp thử nghiệm

hoạt tính sinh học khác cũng đang được phát triển, chẳng hạn như phương pháp sànglọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Trước đây, người ta thường chỉ dùng NMR để xác định cấu trúc của các hoạtchất được phân lập hoặc tổng hợp Tuy nhiên, thời gian gần đây, kỹ thuật này được sửdụng để đánh giá khả năng liên kết giữa hoạt chất với đích protein Đầu tiên, người ta

sẽ chụp phổ NMR của hoạt chất tự do, sau đó, cho protein vào đánh giá lại phổ Cáchoạt chất có phân tử lượng nhỏ (như dược chất) thường có "thời gian nghỉ" (relaxationdelay) dài hơn so với các chất có phân tử lượng lớn, do đó, người ta sẽ điều chỉnhthống số hệ thống để sao cho các tín hiệu của protein ít xuất hiện trên phổ trong khivẫn phát hiện được tín hiệu của chất Nếu chất có tương tác với protein thì tín hiệu của

nó sẽ yếu đi hoặc biến mất trên phổ Ngược lại, nếu quá trình tương tác không diễn rathì tín hiệu của hoạt chất sẽ vẫn xuất hiện Phương pháp này có thể áp dụng cho cảtrường hợp đánh giá một hoạt chất lẫn khi đánh giá một hỗn hợp chất Một số ưu điểm

có thể thấy của phương pháp đánh giá bằng NMR đó là:

- Có thể sàng lọc tới 1000 chất có phân tử lượng nhỏ trong một ngày chỉ vớimột thiết bị

- Phương pháp này cho phép phát hiện những liên kết yếu của hoạt chất vớiđích tác dụng mà các phương pháp truyền thống không thấy được

- Có thể xác định được sự liên kết của các phân tử nhỏ với các vùng liên kếtkhác nhau trên protein Điều này cho phép dự đoán và cải tiến cấu trúc để cácliên kết trở nên bền vững hơn

- Sàng lọc có thể được tiến hành mà không cần quan tâm tới tác dụng củaprotein

Tuy nhiên phương pháp sàng lọc bằng NMR cũng có nhược điểm là cần lượnglớn protein (cỡ 200 mg) và cần có độ tinh sạch cao Do đó, chi phí đầu tư là khá tốnkém

2.3.4 Sàng lọc ảo

Sàng lọc ảo có thể được tiến hành trên các chương trình máy tính khi đã biết cấutrúc của hợp chất và đích tác dụng Bởi chỉ là mô phỏng nên không thể đảm bảo kếtquả sàng lọc sẽ chính xác và thử nghiệm thực tế vẫn phải được tiến hành Tuy nhiên,kết quả sàng lọc ảo có thể giúp việc thiết kế các thí nghiệm sàng lọc thực được hiệuquả hơn Thay vì phải thực hiện hàng ngàn phép thử thì sàng lọc ảo có thể rút ngắn

thời gian và tăng hiệu quả sàng lọc cũng như đưa ra dữ liệu cần thiết để tiến hành sànglọc thực tế tốt hơn.

2.4 Lựa chọn chất dẫn đường

Sau khi lựa chọn đích tác dụng và các phép thử hoạt tính sinh học thì bước tiếptheo, cần phải chọn được chất dẫn đường thích hợp Chất dẫn đường có thể là nhữnghoạt chất tự nhiên hoặc tổng hợp thể hiện được dược tính cụ thể Các chất dẫn đườngkhông nhất thiết phải tối ưu về tác dụng sinh học lẫn các tác dụng không mong muốn,tuy nhiên, chúng là những hợp chất khởi đầu để bắt đầu thiết kế và phát triển thuốc.Các chất dẫn đường có thể được xác định từ những nguồn như sau

2.4.1 Phân lập từ các nguồn tự nhiên

Các hợp chất thiên nhiên là nguồn cung cấp rất dồi dào các hợp chất có hoạt tínhsinh học Rất nhiều thuốc đang được sử dụng hiện nay có nguồn gốc từ tự nhiên hoặcđược phát triển từ các chất dẫn đường có nguồn gốc từ tự nhiên Có một số cấu trúcnhất định tạo nên hoạt tính của các hợp chất tự nhiên Thông thường, các chất có hoạttính là các hoạt chất thứ cấp với cấu trúc phức tạp và chứa một vài trung tâm bất đối.Lợi ích của việc này đó là các hợp chất được tìm ra có thể có cấu trúc hoàn toàn mới.Tuy nhiên, nhược điểm của chúng là đôi khi cấu trúc của các hợp chất quá phức tạpdẫn tới khó khăn hoặc bất lực trong việc tổng hợp lại các chất này Một ví dụ điển hìnhchính là artemisinin, hoạt chất có tác dụng chống sốt rét với cấu trúc chứa một vòngtrioxane không bền vững

O

O H O H

H

OO

Hình 3 Cấu trúc của Artemisinin

Nguồn hợp chất tự nhiên phổ biến cho tới nay chính là các loài thực vật Rấtnhiều chất dẫn đường nổi tiếng đã được phân lập từ thực vật, có thể kể đến nhưmorphine, cocaine, digitalis, quinine, nicotine, hay gần đây hơn là paclitaxel,

artemisinin hoặc galantamine Bên cạnh thực vật, các vi sinh vật cũng cung cấp rấtnhiều dược chất hoặc chất dẫn đường có hoạt tính sinh học quý, có thể kể tới nhưpenicillin, cephalosporin, tetracycline, chloramphenicol, hay vancomycin Đây lànhững loại thuốc kháng sinh rất quan trọng đối với y học hiện nay Ngoài ra, các loàisinh vật biển, các loài động vật hoặc các loại nọc độc cũng là nguồn cung cấp dồi dàocác hoạt chất sinh học quý, có thể sử dụng làm chất dẫn đường cho các nghiên cứuphát triển thuốc.

Hình 4 Một số hoạt chất dẫn đường có nguồn gốc từ vi sinh vật

2.4.2 Dựa theo các bài thuốc cổ truyền

Trong quá khứ, con người thường dựa vào cây cỏ và động vật để chữa trị bệnhtật Theo thời gian, tiền nhân đã để lại rất nhiều bài thuốc quý, được kiểm chứng và ghichép lại qua nhiều thế hệ Mỗi quốc gia đều có hệ thống y học cổ truyền riêng, với cáccông thức sử dụng phối hợp các thảo dược và bài thuốc để chữa trị bệnh cho conngười Dựa vào các bài thuốc này, có thể tìm thấy nhiều hoạt chất có hoạt tính sinh học

quý, có thể sử dụng để chữa trị bệnh tật cho con người Chẳng hạn, nhờ sàng lọc rấtnhiều bài thuốc cổ truyền, các nhà khoa học Trung Quốc đã phân lập được artemisinin

để chữa trị bệnh sốt rét Hay nhờ vào kinh nghiệm của người Ai Cập cổ đại nên người

ta đã tìm ra morphine từ cây thuốc phiện có hoạt tính giảm đau Từ một số cây thuộc

họ cà (Solanaceae) thường được sử dụng từ thời Hy Lạp cổ đại, người ta phân lậpđược hyoscine và atropine Từ một số loài cây truyền thống của người Nam Mỹ cổ(Aztec và Mayan), người ta đã phân lập được rất nhiều hoạt chất dẫn đường quý nhưreserpine, salicin hoặc emetine

Hình 5 Một số hoạt chất được phân lập dựa vào các bài thuốc cổ truyền

2.4.3 Dựa vào những thuốc sẵn có

Nhiều công ty sử dụng các loại thuốc đã phân phối để làm chất dẫn đường chonghiên cứu phát triển thuốc mới Cấu trúc của các thuốc sẵn có sẽ được biến đổi saocho hoạt tính và các tác dụng lâm sàng được tăng lên, đồng thời giảm thiểu các tácdụng không mong muốn Chẳng hạn, người ta đã cải tiến cấu trúc của thuốc trị caohuyết áp captopril để tạo ra những thuốc khác có tác dụng chữa cao huyết áp tốt hơnnhư cilazapil, lisinopril, enalapril