Tài liệu Thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến có nội dung trình bày về: đại cương bệnh vảy nến, nguyên nhân gây bệnh, biểu hiện lâm sàng, điều trị; đại cương thuốc sinh học, các bƣớc chính của cơ chế miễn dịch trong bệnh vẩy nến, một số loại thuốc sinh học điều trị vẩy nến,... Mời các bạn cùng tham khảo!
Trang 1THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VẨY NẾN
I/ ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VẢY NẾN
Bệnh vảy nến là một bệnh viêm mãn tính ở da và khớp với tỷ lệ mắc bệnh từ 3% trên toàn thế giới [1] Ở Việt Nam, tỉ lệ vảy nến là 5-7% tổng số bệnh nhân da liễu đến khám tại các phòng khám da liễu [2] Bệnh nhân thường phải chịu sự kỳ thị của
1-xã hội và nghề nghiệp cũng như các bệnh đi kèm về tim mạch, chuyển hóa và tâm thần [3] Do đó, bệnh vẩy nến có thể dẫn đến giảm đáng kể chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe [4] cũng như làm giảm đáng kể năng suất làm việc [5] Vì bệnh vẩy nến không thể chữa khỏi và chủ yếu diễn ra theo giai đoạn mãn tính dai dẳng hoặc thường xuyên tái phát, nên việc kiểm soát bệnh suốt đời là cần thiết Các lựa chọn trị liệu bao gồm điều trị tại chỗ, đèn chiếu, thuốc toàn thân truyền thống và các tác nhân sinh học Được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 2003, các tác nhân sinh học mang lại hiệu quả cao trong điều trị bệnh vẩy nến từ trung bình đến nặng nhưng cũng tốn kém chi phí [6]
1 Nguyên nhân gây bệnh:
Căn nguyên của bệnh vẩy nến chưa rõ Người ta cho rằng, nguyên nhân gây bệnh liên quan đến rối loạn miễn dịch và yếu tố di truyền, thương tổn bùng phát khi gặp những yếu tố thuận lợi [7] Xác định HLA cho thấy bệnh có liên quan đến một số kháng nguyên nổi trội bao gồm HLA- B27, HLA-CW6, HLA-DR7, … và có biến đổi miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17…), và các cytokin (TNF-a, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23…) [8] Bệnh này tuy hiếm khi đe dọa đến tính mạng nhưng lại ảnh hưởng nhiều trên thể chất và tâm lý cuộc sống của người bệnh
Trong những năm gần đây, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong hiểu biết về vai trò chắc chắn của gen trong bệnh vảy nến nhưng đây vẫn là một lĩnh vực phức tạp và tính đa dạng của bệnh này có thể do đặc tính di truyền khác nhau ở từng cá thể
Một số yếu tố được xác định có thể góp phần thúc đẩy đợt cấp của bệnh vảy nến là:
- Tuổi: tuổi hay gặp nhất lúc phát hiện lần đầu là lứa tuổi 20-30 tuổi Theo một số tác
giả chỉ có 2.79% phát bệnh sau tuổi 50 Đặc biệt y văn cũng ghi nhận trường hợp phát bệnh sớm nhất lúc mới 1 tuổi và trường hợp phát bệnh muộn ở tuổi 102 [9], [11]
Trang 2- Nhiễm trùng: một đợt cấp của bệnh vảy nến xuất hiện sau 10 – 14 ngày từ khi có
tình trạng nhiễm Streptococcus, đặc biệt là ở đường hô hấp trên Hiện tượng này đặc
biệt phổ biến ở trẻ em và có thể là biểu hiện đầu tiên của bệnh vảy nến ở dạng chấm điển hình hay gọi là (vảy nến thể giọt) Những bệnh nhân bị vảy nến kèm với bệnh AIDS sẽ có biểu hiện ban đỏ nghiêm trọng
- Hiện tượng Koebner (Kobner’s phenomenon): những tổn thương ở da như vết nứt,
bỏng, trầy xước hay sẹo mổ có thể làm cho bệnh vảy nến phát triển và sẽ lan đến những vùng khác sau đó
- Các thuốc như lithium, chloroquin và thuốc chẹn beta: theo thứ tự là những thuốc
dùng để điều trị rối loạn cảm xúc lưỡng cực, bệnh lý về thấp và tim mạch, cũng có thể gây khởi phát phản ứng ban đỏ của vảy nến ở những bệnh nhân nhạy cảm
- Tình trạng stress: tình trạng căng thẳng về tinh thần hay thể chất có thể làm nặng
thêm bệnh vảy nến
- Rượu và thuốc lá: dùng quá nhiều rượu có thể làm trầm trọng thêm bệnh vảy nến
Mặc dù có nhiều giả thiết cho rằng bệnh vảy nến tỉ lệ với nghiện rượu, nhưng vẫn chưa xác định được mối liên hệ này Có một sự tương quan giữa hút thuốc lá và vảy nến thể mủ ở lòng bàn tay và bàn chân
2 Biểu hiện lâm sàng:
Tổn thương đặc hiệu của bệnh vẩy nến là một mảng đỏ, có vẩy, có ranh giới rõ ràng, có bất kì kích thước nào và ảnh hưởng trên một vị trí nào đó của cơ thể Tuy nhiên, những nơi xuất hiện phổ biến nhất là mặt duỗi của khuỷu tay, đầu gối, vùng xương cùng và da đầu; bàn tay và bàn chân cũng thường gặp nhất Lớp vẩy thường có màu bạc và dễ dàng cạo sạch, khi đó để lộ ra những điểm xuất huyết nhỏ Vẩy nến không gây ngứa nhưng có thể xảy ra tình trạng ngứa nếu bị nhiễm trùng, hay lan nhanh hay liên quan đến lòng bàn tay và lòng bàn chân Bệnh sử tự nhiên của vẩy nến
là xuất hiện lần đầu vào tuổi thanh xuân, mặc dù bệnh cũng có thể khởi phát vào bất
cứ thời điểm nào từ lúc nhỏ đến lúc già và diễn tiến mãn tính, tái phát
Mục tiêu điều trị là kiểm soát những đợt cấp mới chứ không chữa khỏi bệnh, và không ảnh hưởng đến diễn tiến về sau của bệnh Bệnh vẩy nến có nhiều dạng khác nhau được mô tả sau đây:
2.1 Vẩy nến dạng chấm: giống hình giọt, nhiều mảng nhỏ xuất hiện khắp cơ
thể, đặc biệt là ở trẻ em sau đợt viêm họng do phế cầu và thường tự khỏi trong vòng vài tuần lễ
Trang 32.2 Vẩy nến mảng mạn tính: những mảng với kích thước trung bình hay lớn
xuất hiện trên thân người và các chi, có thể tồn tại lâu
2.3 Vẩy nến da đầu: Có thể gặp những mảng có giới hạn rõ hoặc lan ra toàn
bộ da đầu và lan rộng đến chân tóc Da đầu bạc trắng, dày và như phấn rụng tóc xảy
ra khi da đầu có vẩy dày Tóc sẽ hồi phục nếu những vẩy đó được làm sạch và kiểm soát tốt
2.4 Vẩy nến ở móng: móng rất thường bị ảnh hưởng bởi vẩy nến Trong một
số trường hợp, đây có thể là bằng chứng duy nhất của bệnh lý này Những thay đổi bao gồm móng lõm xuống, móng bị tách ra khỏi giường móng (onycholysis), và tăng sừng dưới móng Điều này có thể gây khó chịu và biến dạng móng ở một số bệnh nhân Những thay đổi trong vẩy nến ở móng thường dẫn đến kháng trị
2.5 Vẩy nến ở lòng bàn tay và bàn chân: tổn thương có sự phân chia ranh
giới rõ, có vẩy và có thể thấy những nốt mụn mủ vô trùng to bằng đầu kim lớn Những mụn này sẽ khô lại, sậm màu, vùng da sẽ dày lên và nứt nẻ Kết quả là thường xảy ra tình trạng nhiễm trùng thứ phát kèm theo ngứa và đau
2.6 Vẩy nến ở nếp gấp: vẩy nến xảy ra ở các nếp gấp như ở vùng nách, bẹn,
dưới vú và vùng sinh dục, các tổn thương cũng có ranh giới rõ, nhưng vùng da vẫn trơn láng, ít vẩy hơn và có màu đỏ nhạt
2.7 Vẩy nến thể đỏ da và mụn mủ toàn thân: dạng này thường nặng, có khả
năng đe dọa tính mạng nhưng không phổ biến Toàn bộ bề mặt da bị viêm nặng với các mụn mủ vô trùng và thường kết hợp với nhau tạo thành những mảng mủ
2.8 Viêm khớp vẩy nến: khoảng 5% các trường hợp vẩy nến bị viêm khớp
Đó là một dạng giống như viêm khớp dạng thấp nhưng yếu tố thấp (rheumatoid factor) thì âm tính Bệnh có nhiều biến dạng:
- Viêm khớp xa: dạng này liên quan đến những khớp gian đốt ngón xa và ngón
chân, và thường kèm theo những thay đổi ở móng
- Liên quan đến khớp lớn: chỉ liên quan đến một khớp lớn như khớp vùng hông
hay đầu gối và đây là tình trạng viêm khớp phá hủy
- Viêm cùng chậu/ viêm đốt sống: những thay đổi này tương tự với bệnh lý viêm cột sống dính khớp, xảy ra ở hai giới như nhau, và có sự liên hệ chặt chẽ với yếu tố HLA-B27
3 Điều trị: Phải phối hợp điều trị tại chỗ, toàn thân kết hợp với tư vấn
Trang 43.1 Tại chỗ: sử dụng các thuốc bong vẩy, khử oxy chống viêm
+ Chất làm mềm da
+ Corticosteroid bôi ngoài da: hiệu lực lâm sàng thường tương quan với sự
xuất hiện và độ nghiêm trọng của tác dụng phụ khi sử dụng kéo dài Vì vậy phải lưu ý khi lựa chọn một chế phẩm cho từng bệnh nhân được phân loại theo mức độ hiệu tự từ: nhẹ, trung bình, mạnh và rất mạnh
+ Dithranol (Antralin): thuốc có thể dùng theo hai cách
Liệu pháp Ingram
Liệu pháp tiếp xúc ngắn hạn
+ Acid salicylic: như mỡ Acid salicylic 1-5%, thuốc có thể kết hợp với
dithranol (như trong bột nhão Lassar)
+ Hắc ín: được dùng ở dạng hỗn hợp, kết hợp với chất làm mềm da, acid
salicylic và corticosteroid bôi ngoài da
+ Các dẫn chất của vitamin D: như Calcipotriol dẫn chất của vitamin D3
+ Kem hoặc mỡ các loại retinoid: ví dụ Tazaroten 0,05 hay 0,1% dạng kem
hoặc gel thường được sử dụng kết hợp với quang trị liệu hoặc với một corticosteroid tại chỗ để nâng cao hiệu quả và khả năng dung nạp
+ Kẽm oxýt: tác dụng làm dịu da, giảm kích ứng, sử dụng kết hợp với các thuốc
bạt sừng bong vảy mạnh
+ Chất ức chế calcineurin: ví dụ như Tacrolimus và Pimecrolimus là các
macrolactam miễn dịch không corticosteroid có tác dụng ngăn chặn enzym calcineurin, một enzym trong tế bào chất có liên quan đến sự kích hoạt các tế bào lympho T đóng một vai trò quan trọng trong khởi đầu quá trình viêm Đây là lựa chọn điều trị thay thế trong bệnh vảy nến tại những vị trí dễ kích ứng như gây teo da khi sử dụng lâu dài của corticosteroid tại chỗ như mặt, nếp gấp và vùng hậu môn sinh dục
+ UVB, UVA: tia cực tím có bước sóng ngắn và dài được dùng trong điều trị,
thường kết hợp với hắc ín hay các dẫn chất của vitamin D, cũng có thể kết hợp với dithranol bôi da trong thời gian Phương pháp này được cho là ít có tác dụng phụ khi dùng lâu dài tuy nhiên vẫn đang được kiểm chứng
Trang 53.2 Toàn thân: Chỉ định điều trị toàn thân khi vảy nến nặng và lan rộng, thất
bại hay không dung nạp với điều trị tại chỗ, hay vẩy nến tái phát nhanh sau khi điều
trị khỏi
+ PUVA: là sự kết hợp của psoralen đường uống và tia cực tím A, phương
pháp này được coi là cầu nối trong việc kết hợp điều trị giữa các thuốc truyền thống
và thuốc gây độc tế bào trong điều trị vảy nến thể trung bình đến thể nặng mãn tính, tuy ngày càng có nhiều bằng chứng về tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài
Psoralen là những thuốc được hoạt hóa bằng tia cực tím bước sóng dài (UVA, bước sóng 320-400nm) tác động vào sự tổng hợp DNA và do đó làm chậm sự tăng sinh các tế bào biểu bì Hai loại psoralen thường được dùng trong điều trị là 8 và 5-methoxypsoralen Nhược điểm của liệu pháp này thường làm đen da Trừ khi vẩy nến nặng và tái phát thì mới cần điều trị duy trì nhằm giảm thiểu tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài Có thể lặp lại những đợt điều trị như vậy khi cần thiết và phải theo dõi cẩn thận tổng liều tích lũy UVA
+ Những thuốc gây độc tế bào: tất cả những thuốc này đều có tác dụng gây độc
trên tủy xương và các tế bào gốc, không được sử dụng khi có ý định thụ thai và lúc mang thai Thuốc cần được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ da liễu
Methotrexate: chất đối kháng của acid folic, là loại thuốc gây độc tế bào phổ
biến nhất được sử dụng trong các trường hợp vẩy nến nặng bao gồm vẩy nến có mủ lan tỏa cấp tính; và cũng là thuốc điều trị hiệu quả nhất trong viêm khớp do vẩy nến Thuốc được dùng 1 lần mỗi tuần với liều thấp, thường bằng đường uống hoặc tiêm bắp nhằm tránh các tác dụng phụ sau khi tiêm liều thử là 2,5mg Hoặc dùng mỗi tuần 7,5mg uống chia làm 3 lần cách nhau 12 giờ hoặc tiêm bắp thịt 1 lần 10mg/tuần Liều
điều trị thường lên đến 30mg mỗi tuần (tăng thêm 2,5mg mỗi lần sau 2 – 4 tuần tăng
một lần, cho tới tối đa 25 – 30mg/tuần) Bệnh nhân có thể bị nôn ói và các tác dụng
phụ khác trên đường tiêu hóa, kèm theo tình trạng mệt mỏi và uể oải kéo dài đến 48 giờ sau khi uống thuốc Có thể giảm bớt tình trạng này bằng cách dùng metoclopramide định kì hoặc uống 5mg acid folic vào những ngày không có uống methotrexate Cần theo dõi chức năng gan khi dùng thuốc kéo dài
Hydroxycarbamid: thuốc này có tác dụng trên tủy xương và tế bào gốc tương
tự như methotrexate, nhưng không gây độc cho gan Phải uống thuốc liên tục vì ngưng thuốc bệnh sẽ tái phát Những bệnh nhân điều trị trước đây bằng hydroxycarbamid sẽ tăng nguy cơ mắc ung thư da khi điều trị bằng PUVA
+ Những thuốc ức chế miễn dịch:
Trang 6Ciclosporin: đây là thuốc hiệu quả đối với vẩy nến thể nặng ở liều khoảng
2,5-5mg/kg chia 2 lần mỗi ngày, thấp hơn so với liều ngăn ngừa thải ghép cơ quan Phải theo dõi chức năng thận và huyết áp định kỳ, phải dùng thuốc điều trị tăng huyết áp, giảm hoặc ngưng thuốc khi có tình trạng tăng creatinine hay tăng huyết áp Bệnh có thể tái phát khi ngưng thuốc, nhưng điều trị thuốc từng đợt sẽ tốt hơn là dùng thuốc duy trì vì sẽ làm giảm nguy cơ mắc ung thư da, lymphoma và các khối u cứng khác khi dùng thuốc kéo dài Nên khuyến cáo bệnh nhân tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời quá nhiều và không được điều trị cùng lúc PUVA hay UVB
Corticosteroid: ít được dùng trong điều trị vẩy nến, ngoại trừ khi phải xử trí
tình trạng đỏ da đe dọa tính mạng Dùng corticosteroid đường toàn thân hay khi ngưng thuốc đều có thể khởi phát vẩy nến mụn mủ toàn thể cấp tính
Acitretin: đây là retinoid thế hệ thứ 2 dùng bằng đường uống được sử dụng
trong điều trị vẩy nến nặng kháng trị, vẩy nến mụn mủ cấp tính ở lòng bàn tay, bàn chân Do tác dụng gây quái thai, nên phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải dùng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong suốt quá trình điều trị và kéo dài 2 năm sau khi ngưng thuốc Acitretin cũng được phối hợp điều trị với liệu pháp PUVA Thuốc có thể làm thay đổi chức năng gan và lipid máu, nên cần phải theo dõi để điều chỉnh thuốc và khuyên bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ít chất béo Thuốc có ảnh hưởng lên sự tăng trưởng xương nên tránh dùng cho trẻ em Tác dụng phụ thường gặp là khô da, môi, niêm mạc mắt, mũi và có tình trạng rụng tóc tương đối Các tác dụng phụ này phụ thuộc liều và có thể hồi phục
+ Nâng cao thể trạng: các vitamin B12, C,
+ Quang động liệu pháp: phương thức trị liệu này cần một loại thuốc nhạy cảm
với ánh sáng là aminolaevulininc acid (ALA), nó sẽ gây tích lũy khu trú protoporphyrin IX Khi đó hợp chất này sẽ được hoạt hóa bằng tia xạ dưới ánh sáng khả kiến, kết quả là gây phá hủy mô Các nghiên cứu đã cho thấy phương pháp này có hiệu quả đối với vẩy nến mảng khu trú Tác dụng phụ được ghi nhận là cảm giác rát bỏng ở nơi điều trị Tuy nhiên, phương pháp này không được sử dụng rộng rãi và tốn thời gian, chỉ thích hợp cho vẩy nến mảng khu trú [7,8,9,10,11]
II/ ĐẠI CƯƠNG THUỐC SINH HỌC
Thuốc sinh học (biological drugs) được định nghĩa là những chất được tạo ra từ
cơ thể sống hoặc sản phẩm của nó và được sử dụng trong ngăn ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh Thuốc sinh học bao gồm kháng thể, interleukin, vắc xin Các chất sinh học là những phân tử có tác động về mặt di truyền, có thể chặn một giai đoạn đặc hiệu trong quá trình sinh bệnh học của vẩy nến, bằng cách hướng đến các thụ thể của tế bào T, các tế bào trình diện kháng nguyên, cytokine và các phân tử kết dính Thuốc
Trang 7làm giảm viêm bằng cách nhắm mục tiêu vào các tế bào hoạt động quá mức trong hệ thống miễn dịch
Trong hướng dẫn điều trị của tổ chức vảy nến thể giới, thuốc sinh học là một trong những lựa chọn đầu tiên đối với cả người lớn, trẻ em, phụ nữ có thai thất bại hay chống chỉ định với những thuốc toàn thân cổ điển như Acitretin, cyclosporin, Methotrexate
Hiện nay gồm có các nhóm chính được dùng để điều trị vẩy nến sau đây:
+ Những thuốc hướng cytokine TNF-α: TNF-α (tumor necrosis factor) là một
cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm TNF-α liên quan đến các bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống, vảy nến…
TNF-α được biểu hiện và tiết ra dịch ngoại bào ở dạng tự do tác động lên tế bào đích thông qua tương tác với thụ thể TNFR trên bề mặt tế bào Để ức chế hoạt động của TNF-α, một số loại dược sinh học đã được phát triển hoạt động theo cơ chế bắt giữ TNF-α tự do ngăn chặn không cho TNF-α tương tác với thụ thể của nó trên tế bào đích Hiện nay có 5 loại thuốc ức chế TNF-α được chỉ định dùng điều trị các bệnh tự miễn:
+ Những thuốc ức chế Interleukin: Bao gồm các tác nhân ức chế interleukin
12/23 (ustekinumab), ức chế interleukin 17 (secukinumab, brodalimumab, Ixekinumab), ức chế IL 23 (Gusekumab, tildrakilzumab, BI-655066), kháng phosphodiesterase-4 (apremilast), kháng JAK (tofacitinib), ức chế tế bào T (ức chế đồng thời TNFα và IL17 (đang nghiên cứu) [15]
Trang 8Sự ra đời của thuốc sinh học được xem là một bước tiến mới trong điều trị bệnh vảy nến nói riêng và các bệnh liên quan đến hoạt động của hệ miễn dịch nói chung Tuy nhiên, không phải ai cũng thích hợp dùng loại thuốc điều trị mới này Cụ thể, nó chỉ được sử dụng cho các trường hợp sau:
+ Mức độ bệnh từ trung bình đến nặng Cụ thể, trường hợp được xác định bệnh
ở mức độ trung bình khi vùng da bị vảy nến chiếm từ 3 – 10% cơ thể Nếu tỷ lệ này quá 10% thì được xếp vào trường hợp nặng;
+ Tuyệt đối không dùng thuốc sinh học cho người từng bị ung thư, người bị nhiễm trùng do bệnh lao và người bị suy yếu hệ miễn dịch do bệnh HIV;
+ Chống chỉ định thuốc sinh học cho phụ nữ đang mang thai và cho con bú; + Thận trọng khi dùng cho đối tượng là trẻ em [16]
1 Các bước chính của cơ chế miễn dịch trong bệnh vẩy nến:
1.1 Các kháng nguyên bên ngoài (yếu tố kích hoạt: vi khuẩn, vi rút…) được các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting Cell – APC; ở da có tế bào Langerhan; tế bào đuôi gai – Dendritic cell) xử lý và di chuyển đến các hạch bạch huyết lân cận gây hoạt hóa các tế bào lympho T CD45RA+
(T naive)
1.2 Inter – Cellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1 tạm gọi là: phân tử gắn kết các tế bào nhóm 1, còn có tên khác là CD54) trên bề mặt tế bào APC sẽ tương tác với LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen-1) trên tế bào T Tiếp theo đó, kháng nguyên đã gắn với MHC (Major Histocompatability – yếu tố phù hợp tổ chức chủ yếu) trên APC sẽ gắn vào thụ cảm thể và đồng thụ cảm thể CD4/CD8 trên tế bào
T sinh ra “tín hiệu 1” Bên cạnh đó, quá trình tương tác còn được tạo bởi sự gắn kết giữa các phần tử CD28 và CD80 (B7.1), CD28 và CD86 (B7.2), CD40 là CD40L, LFA3 và CD2 của 2 tế bào tạo ra “tín hiệu 2” Qua quá trình trên lympho T sẽ được hoạt hóa
1.3 Lympho T hoạt hóa sẽ tạo ra nhiều cytokine bao gồm IL-12 (interleukin 12), TNF alpha (Tumor Necrosis Factor Alpha), IFN-gamma (interferon gamma) và IL-2 (interleukin 2) Từ đó lympho T phát triển và biệt hóa thành T CD45RO+ (T nhớ)
1.4 T nhớ sẽ bộc lộ CLA (Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen) ra bề mặt tế bào để gắn với e-selectin của tế bào nội mô lòng mạch, cùng với sự gắn kết LFA-1 với ICAM-1 giúp cho các tế bào T thoát khỏi lòng mạch và di chuyển đến da
Trang 9Ngoài ra các cytokine do tế bào sừng tiết ra có vai trò lôi kéo các tế bào T nhớ đi chính xác đến các vị trí viêm
1.5 Tại vùng da viêm, bạch cầu T tiếp xúc với các tế bào trình diện kháng nguyên APC, sẽ được hoạt hóa lại và tiết ra các cytokine như TNF alpha, IFN gamma làm kích thích các tế bào sừng phát triển, quá sản, rối loạn biệt hóa gây ra các triệu chứng lâm sàng vẩy nến [17]
2 Một số loại thuốc sinh học điều trị vẩy nến:
2.1 Những thuốc hướng cytokine TNF-α:
2.1.2 Etanercept (Enbrel): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị vảy nến năm 2004 Đây là loại thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị bệnh viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp và viêm khớp dạng thấp Nó là một loại protein được sản xuất hoạt động với yếu tố hoại tử khối u (TNF) để giảm viêm Là lựa chọn đầu tiên trong thuốc sinh học điều trị vảy nến thể mủ ở trẻ em ≥ 6 tuổi
Cấu trúc: là một protein hòa tan, cấu trúc gồm 2 miền liên kết ngoại bào của
thụ thể TNF p75 được liên kết với phần Fc của immunoglobulin G1 của con người (IgG1)
Cơ chế hoạt động: ức chế hoạt tính TNF-α
Liều dùng, cách dùng: Khởi đầu Etanercept dùng liều 50mg/tuần trong 12
tuần sau đó giảm xuống 25mg/tuần ở hầu hết các bệnh nhân Trẻ em: 0.8mg/kg/tuần hoặc 0.4 mg/kg x 2 lần/tuần Tối đa 50mg/tuần Thuốc có thể được tiêm tại nhà
Tác dụng phụ: Nhiễm trùng tại chỗ tiêm, nhiễm trùng hô hấp trên, đau đầu,
buồn nôn, chóng mặt, ức chế tủy xương (giảm tiểu cầu, bạch cầu, hồng cầu), ban dạng lupus, bệnh mất myelin, nhiễm trùng nghiêm trọng bao gồm cả bệnh lao, các bệnh ác tính về huyết học và ung thư trầm trọng
Chống chỉ định tuyệt đối: phụ nữ có thai, cho con bú, nhiễm trùng hoạt động
nặng, bệnh lao thể hoạt động, viêm gan B mạn tính thể hoạt động, bệnh mất myelin, suy tim xung huyết (NYHA độ III hoặc IV)
2.1.3 Infliximab (Remicade): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị vảy nến năm 2005 Đây là một trong những loại thuốc sinh học đầu tiên được sử dụng cho bệnh vẩy nến Trước đây, loại thuốc sinh học này chỉ được dùng cho bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp và viêm cột
Trang 10sống dính khớp Nó không được dùng cho viêm khớp vảy nến Tuy nhiên, hiện nay
nó được Liên minh Châu Âu phê chuẩn dùng cho cả bệnh lý này Ưu điểm là khởi phát tác dụng nhanh hơn nhiều phương pháp điều trị toàn thân Nhược điểm là nó phải được sử dụng bằng cách tiêm truyền và kéo dài thời gian, các kháng thể có thể tăng lên và giảm hiệu quả của nó
Cấu trúc: kháng thể đơn dòng, có ái lực cao và đặc hiệu với TNF- α hòa tan và
gắn trên màng tế bào Là kháng thể lai giữa người và chuột
Cơ chế hoạt động: ức chế TNF- α, gắn với receptor TNF, giảm quá trình viêm Liều dùng, cách dùng: Thuốc dùng cho đối tượng tuổi từ: ≥ 18 tuổi
Truyền tĩnh mạch chậm 3-5mg/kg, 3 lần trong 6 tuần đầu (các tuần 0, 2, 6), sau
đó cách mỗi 8 tuần Nếu bệnh vẩy nến không cải thiện sau 10 tuần, việc điều trị nên được dừng lại
Tác dụng phụ: Tác dụng phụ chính của infliximab là đau đầu Tuy nhiên, vì
infliximab ảnh hưởng đến toàn bộ hệ thống miễn dịch, nên có nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm cả nhiễm trùng nặng (nhiễm trùng hô hấp trên), buồn nôn, nôn, tiêu chảy, lupus ban đỏ
Chống chỉ định tuyệt đối: Bệnh lao thể hoạt động, nhiễm trùng nặng thể hoạt
động, suy tim (NYHA III/IV), viêm gan B mạn tính, quá mẫn với infliximab, protein chuột, hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc
Chú ý: Bắt buộc sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy cho đến 6 tháng sau
khi kết thúc điều trị ở phụ nữ có khả năng mang thai [12,13,15,18]
2.1.4 Adalimumab (Humira): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị vảy nến năm 2007 Adalimumab được
sử dụng để điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mãn tính từ trung bình đến nặng ở người lớn
Cấu trúc: kháng thể đơn dòng IgG1, tái tổ hợp ở người, gắn đặc hiệu với
TNF-α hòa tan và trên màng tế bào
Cơ chế tác động: Trong bệnh vẩy nến, TNF-α kích thích quá mức các tế bào
của hệ thống miễn dịch (tế bào T) và gây ra các tổn thương vẩy nến phát triển Adalimumab là một loại protein ngăn chặn TNF-α, một loại chất truyền tin hóa học trong hệ thống miễn dịch
Trang 11Liều dùng, cách dùng: Tiêm dưới da, liều từ 80mg/kg tuần 0; 40mg tuần 1 và
cách sau mỗi 2 tuần liều 40mg
Trẻ em (≥ 13 tuổi): 0.8mg/kg ở tuần 0,1 và sau mỗi 2 tuần; tối đa 40 mg
Tác dụng phụ: Nhiễm trùng tại chỗ tiêm, nhiễm trùng hô hấp trên, đau đầu,
ban đỏ, buồn nôn, lupus do thuốc, u lympho (hiếm gặp)
Chống chỉ định tuyệt đối: Sử dụng cùng thuốc ức chế miễn dịch khác, viêm
gan B mạn tính hoạt động, lao hoạt động, nhiễm trùng tại chỗ, suy tim xung huyết (NYHA III/IV)
2.1.5 Golimumab (Symponi): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận trong điều trị ở người lớn cho viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến và viêm cột sống dính khớp năm 2009
Năm 2013 FDA phê duyệt dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch một thương hiệu
có tên Golimumab Aria được chỉ định điều trị cho viêm đa khớp vô căn ở trẻ vị thành niên đang hoạt động và viêm khớp vẩy nến hoạt động ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên Đến năm 2020 được FDA chấp thuận mở rộng chỉ định cho cùng một nhóm bệnh nhân này
Cấu trúc: là một kháng thể đơn dòng IgG1k của người chống yếu tố hoại tử
khối u (TNF α)
Cơ chế tác động: Golimumab là một kháng thể đơn dòng ở người nhằm mục
tiêu và vô hiệu hóa TNF-α dư thừa, một loại protein khi được sản xuất quá mức trong
cơ thể do các bệnh viêm mãn tính có thể gây viêm và tổn thương xương, sụn và mô
Liều dùng, cách dùng: Golimumab (Symponi) được chấp thuận dưới dạng
tiêm dưới da 50 mg mỗi tháng một lần và được chỉ định cho đơn trị liệu hoặc kết hợp với methotrexate để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm khớp vảy nến thể hoạt động
Ở người lớn liều Golimumab Aria (Symponi) chế độ liều được tính dựa trên cân nặng là 2 mg/kg truyền qua đường tĩnh mạch trong 30 phút ở tuần 0 và 4, và cứ duy trì sau mỗi 8 tuần
Trẻ em ≥ 2 tuổi, chế độ liều Golimumab Aria (Symponi) dựa trên diện tích bề
mặt cơ thể (Body Surface Area: BSA) là 80mg/m2 được truyền tĩnh mạch trong 30 phút ở tuần 0 và 4, và cứ duy trì sau mỗi 8 tuần
Trang 12Tác dụng phụ: bao gồm nhiễm trùng, cảm lạnh, phát ban, ngứa, buồn nôn, đau ngực…
Chống chỉ định: nhiễm trùng hoạt động hoặc mãn tính, có thể gây tử vong như
bệnh lao tiến triển, viêm gan B, bệnh thần kinh cơ như bệnh đa xơ cứng, suy tim xung huyết; không sử dụng đồng thời với vacine sống (sởi, quai bị…) hay các thuốc khác
như abatacept, anakinra, rituximab…[19,20,21]
2.1.6 Certolizumab pegol (Cimzia): Là một kháng thể đơn dòng ức chế TNF
(yếu tố hoại tử khối u) được FDA chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm khớp vẩy nến thể hoạt động năm 2013 Đến năm 2018 được FDA phê duyệt điều trị cho người lớn mắc bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng
Cấu trúc: là một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố hoại tử khối u alpha
Chính xác hơn, đó là một mảnh PEGylated Fab ' của một kháng thể đơn dòng ức chế TNF được nhân hóa (pegyl hóa)
Cơ chế tác động: Tương tự với các thuốc trên, Certolizumab pegol liên kết với
TNF-α tự do và màng tế bào của con người và vô hiệu hóa hoạt động của nó Do đó ngăn chặn sự kích thích sản xuất các chất trung gian gây viêm bao gồm: interleukin-1, prostaglandin, yếu tố kích hoạt tiểu cầu và oxit nitric
Liều dùng, cách dùng: Liều dùng cho viêm khớp vẩy nến, liều khởi đầu
400mg (tiêm dưới da chia làm 2 lần, mỗi lần 200 mg) và lặp lại ở tuần thứ 2 và 4 tiếp theo là 200 mg sau mỗi tuần; đối với liều duy trì, 400 mg mỗi 4 tuần có thể được xem xét
Liều dùng cho người lớn bị bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng là
400 mg (tiêm dưới da chia làm hai lần, mỗi lần 200 mg) cách nhau một tuần Đối với một số bệnh nhân (có trọng lượng cơ thể ≤ 90 kg), có thể xem xét Cimzia 400 mg (tiêm dưới da chia làm 2 lần, mỗi lần 200 mg) ban đầu và ở Tuần thứ 2 và 4, sau đó là
200 mg cách tuần
Tác dụng phụ: Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp
trên (cúm, cảm lạnh), phát ban và nhiễm trùng đường tiết niệu (nhiễm trùng bàng quang)…
Chống chỉ định: Người đang bị nhiễm trùng hoặc điều trị nhiễm trùng (bệnh
lao tiến triển), bệnh tiểu đường, viêm gan B hoặc đang sử dụng các thuốc sau: Kineret (anakinra), Orencia (abatacept), Rituxan (rituximab), Tysabri (natalizumab) [22,23,24,38]
