Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trong điều trị vảy nến thông thường bằng secukinumab, ustekinumab và adalimumab tại bệnh viện da liễu trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI HOÀNG HẢI KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG XÉT NGHIỆM TRONG ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN THÔNG THƯỜNG BẰNG SECUKINUMAB, USTEKINUMAB VÀ ADALIMUMAB

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI HOÀNG HẢI KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG XÉT NGHIỆM TRONG ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN THÔNG THƯỜNG BẰNG SECUKINUMAB, USTEKINUMAB

VÀ ADALIMUMAB TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU TW

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI HOÀNG HẢI KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG XÉT NGHIỆM TRONG ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN THÔNG THƯỜNG BẰNG SECUKINUMAB, USTEKINUMAB

VÀ ADALIMUMAB TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU TW

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH DƯỢC

8720208

Nơi thực hiện đề tài: Bệnh viện Da liễu TW Thời gian thực hiện: từ 1/10/2020 đến 31/12/2020

HÀ NỘI 2021

LỜI CẢM ƠN

Sau quá trình học tập và nghiên cứu, tiến hành luận văn, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học và các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội, Bệnh viện Da liễu Trung ương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời biết ơn chân thành và tình cảm sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn

Rư và PGS.TS Lê Hữu Doanh đã hết lòng hướng dẫn những kiến thức, phương pháp

luận quý báu, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô công tác tại Bộ môn Hóa sinh - Trường đại học Dược Hà Nội và Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Da liễu TW đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện luận văn

Cuối cùng, tôi xin gửi lời chi ân tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ, hỗ trợ tôi trong suốt thời gian vừa qua

Hà Nội, ngày 16 tháng 4 năm 2021

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG TRONG LUẬN VĂN

DANH MỤC HÌNH TRONG LUẬN VĂN

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh vảy nến 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 3

1.1.3 Vai trò của các cytokin trong bệnh vảy nến 3

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng 4

1.1.5 Đặc điểm bệnh mắc kèm 4

1.1.6 Nguyên tắc điều trị 5

1.2 Tổng quan về thuốc sinh học điều trị bệnh vảy nến 5

1.2.1 Tiêu chuẩn sử dụng và đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc sinh học 5 1.2.2 Một số thuốc sinh học sử dụng điều trị vảy nến 6

1.2.3 Một số xét nghiệm được tiến hành trước khi bắt đầu sử dụng thuốc sinh học ……… 8

1.2.3.1 Xét nghiệm lao 8

1.2.3.2 Xét nghiệm viêm gan B và viêm gan C 10

1.2.3.3 Xét nghiệm HIV 11

1.2.3.4 Xét nghiệm huyết học 12

1.2.3.5 Xét nghiệm hóa sinh máu 13

1.2.4 Xét nghiệm trong quá trình sử dụng thuốc sinh học 14

1.3 Một vài nghiên cứu về giá trị các xét nghiệm trong điều trị bệnh vảy nến thông thường bằng thuốc sinh học 15

1.3.1 Nghiên cứu về giá trị các xét nghiệm trong bệnh vảy nến 15

1.3.2 Nghiên cứu về giá trị các xét nghiệm trong quá trình dùng thuốc

sinh học ………15

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 17

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17

2.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 17

2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 17

2.2.4 Các bước thu thập số liệu 17

2.2.5 Một số quy ước trong nghiên cứu 18

2.2.6 Các chỉ tiêu nghiên cứu 18

2.2.6.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 1 18

2.2.6.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 2 18

2.2.7 Cỡ mẫu nghiên cứu 19

2.2.8 Phương pháp xử lý số liệu 19

2.3 Sơ đồ nghiên cứu 20

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21

3.1 Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trước khi dùng Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh viện Da liễu TW 21

3.1.1 Xét nghiệm thực hiện trước khi sử dụng thuốc 21

3.1.2 Xét nghiệm trong lựa chọn thuốc sinh học 22

3.2 Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trong quá trình dùng Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh viện Da liễu TW 28

3.2.1 Xét nghiệm theo dõi hiệu quả điều trị 28

3.2.1.1 Xét nghiệm và tần suất xét nghiệm trong quá trình điều trị bằng

thuốc sinh học 28

3.2.1.2 Sự thay đổi của một số kết quả xét nghiệm 30

3.2.2 Xét nghiệm phát hiện bất thường trong quá trình điều trị 33

3.2.2.1 Xét nghiệm và tần suất thực hiện xét nghiệm 33

3.2.2.2 Các giá trị xét nghiệm huyết học bất thường trong quá trình điều trị……… ……….35

3.2.2.3 Các giá trị xét nghiệm hóa sinh bất thường trong quá trình điều trị……… 37

3.2.2.4 Bất thường về kết quả xét nghiệm dẫn đến thay đổi trong quá trình điều trị 39

3.2.2.5 Sự thay đổi của một số thông số xét nghiệm 40

4.1 Tình hình sử dụng xét nghiệm trước khi sử dụng Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh viện Da liễu TW 44

4.1.1 Xét nghiệm thực hiện trước khi sử dụng thuốc 44

4.1.2 Xét nghiệm trong lựa chọn thuốc sinh học 47

4.2 Tình hình sử dụng xét nghiệm trong quá trình dùng Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh viện Da liễu TW 51

4.2.1 Xét nghiệm theo dõi hiệu quả điều trị 51

4.2.1.1 Xét nghiệm và tần suất xét nghiệm trong quá trình điều trị bằng thuốc sinh học 51

4.2.1.2 Sự thay đổi của một số kết quả xét nghiệm 52

4.2.2 Xét nghiệm phát hiện bất thường trong quá trình điều trị 53

4.2.2.1 Xét nghiệm và tần suất thực hiện xét nghiệm 53

4.2.2.2 Các giá trị xét nghiệm huyết học bất thường trong quá trình điều trị……… 56

4.2.2.3 Các giá trị xét nghiệm hóa sinh bất thường trong quá trình điều trị……… 57

4.2.2.4 Bất thường về kết quả xét nghiệm dẫn đến thay đổi trong quá trình điều trị 58 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Đối tượng khuyến cáo thực hiện xét nghiệm lao tiềm ẩn (WHO) PHỤ LỤC 2: Đối tượng nguy cơ cao viêm gan B/viêm gan C

MẪU THU THẬP THÔNG TIN

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ALT Alanine aminotranferase Alanin aminotransferase

Anti-HBc Hepatitis B core antibody Kháng thể kháng kháng nguyên lõi

virus viêm gan B Anti-HBs Hepatitis B surface antibody Kháng thể kháng kháng nguyên bề

mặt virus viêm gan B Anti-HCV Hepatitis C antibody Kháng thể kháng virus viêm gan C AST Aspartate aminotranferase Aspartat aminotranferase

Bilirubin GT Bilirubin indirect Bilirubin gián tiếp

Bilirubin TP Bilirubin total Bilirubin toàn phần

Bilirubin TT Bilirubin direct Bilirubin trực tiếp

BUN Blood urea nitrogen Nồng độ urê máu

CRN Creatinine test Creatinin huyết tương

CRP-hs High sensitivity C-Reactive

Protein

Protein phản ứng C độ nhạy cao

HbA1C Glycosylated hemoglobin Hemoglobin bị glycosyl hóa

HBsAg Hepatitis B surface antibody Kháng nguyên bề mặt của virus viêm

gan B HCT Hematocrit Tỷ lệ thể tích hồng cầu trên thể tích

máu toàn phần HDL High density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao

HIV-1 Human immunodeficiency

IgG Immunoglobin G Globulin miễn dịch G

LDL Low density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp

MCH Mean corpuscular hemoglobin Hemoglobin trung bình hồng cầu MCHC Mean corpuscular hemoglobin

concentration

Nồng độ hemoglobin trung bình hồng cầu

MPV Mean platelet volume Thể tích trung bình tiểu cầu

NLR Neutrophil-Lymphocyte Ratio Tỷ số bạch cầu trung tính – bạch cầu

Lympho PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase

PDW Platelet distribution width Độ phân bố tiểu cầu

PLR Platelet-Lymphocyte Ratio Tỷ số tiểu cầu – bạch cầu Lympho PMI Platelet mass index Chỉ số khối tiểu cầu

RBC Red blood cells Số lượng hồng cầu

RDW Red cell distribution width Độ phân bố hồng cầu

TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u

WBC White blood cells Số lượng bạch cầu

DANH MỤC BẢNG TRONG LUẬN VĂN

Bảng 1.1 Cơ chế, liều dùng và tác dụng không mong muốn của các thuốc sinh học chính điều trị vảy nến tại bệnh viện Da liễu TW

Bảng 3.1: Tỷ lệ % bệnh nhân thực hiện các xét nghiệm trước khi dùng thuốc sinh học Bảng 3.2 Kết quả xét nghiệm trước khi dùng thuốc

Bảng 3.3: Tỷ lệ xét nghiệm bất thường trước khi dùng thuốc

Bảng 3.4: Tỷ lệ và số lượng bệnh nhân xét nghiệm tổng phân tích máu lần đầu trong vòng bốn tháng kể từ khi dùng thuốc

Bảng 3.5: Tỷ lệ và số lượng bệnh nhân xét nghiệm tổng phân tích máu lần thứ hai trong vòng sáu tháng kể từ lần đầu tiên

Bảng 3.6: Sự thay đổi giá trị của một số xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân sử dụng Secukinumab

Bảng 3.7: Sự thay đổi giá trị của một số xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân sử dụng Ustekinumab

Bảng 3.8: Sự thay đổi giá trị của một số xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân sử dụng Adalimumab

Bảng 3.9: Tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm hóa sinh máu lần đầu trong vòng bốn tháng kể

Bảng 3.12: Tỷ lệ bệnh nhân có giá trị xét nghiệm huyết học bất thường trong lần xét nghiệm thứ hai kể từ khi dùng thuốc sinh học

Bảng 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân có giá trị xét nghiệm hóa sinh máu bất thường trong lần xét nghiệm đầu tiên kể từ khi dùng thuốc sinh học

Bảng 3.14: Tỷ lệ bệnh nhân có giá trị xét nghiệm huyết học bất thường trong lần xét nghiệm thứ hai kể từ khi dùng thuốc sinh học

Bảng 3.15 Ảnh hưởng của kết quả xét nghiệm đến sự thay đổi trong quá trình điều trị Bảng 3.16: Sự thay đổi giá trị của một số xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân sử dụng Secukinumab

Bảng 3.17: Sự thay đổi giá trị của một số xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân sử dụng Ustekinumab

Bảng 3.18: Sự thay đổi giá trị của một số xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân sử dụng Adalimumab

DANH MỤC HÌNH TRONG LUẬN VĂN

Hình 3.1 Kết quả xét nghiệm số lượng tiểu cầu giữa nhóm bệnh nhân sẽ dùng Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab

Hình 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân thực hiện tổng phân tích máu trong quá trình điều trị

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vảy nến là bệnh viêm da mạn tính, tiến triển dai dẳng thường tái phát và gây ảnh hưởng lớn đến tâm lý, sức khỏe và khả năng lao động của người bệnh Tỷ lệ mắc bệnh ước tính vào khoảng 2-3% dân số thế giới, số lượng người bệnh khoảng

125 triệu người [1] Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê tại bệnh viện Da liễu TW năm 2010, tỷ lệ bệnh nhân vảy nến chiếm khoảng 2.2% tổng số bệnh nhân đến khám bệnh

Các biện pháp điều trị toàn thân vảy nến trung bình đến nặng truyền thống bao gồm methotrexate, ciclosporin, acitretin Các biện pháp này có thể không hiệu quả

và thường liên quan đến các tác dụng phụ trong dài hạn [1]

Hiện nay, cùng với sự phát triển như vũ bão của công nghệ, các thuốc sinh học điều trị vảy nến được cấp phép ngày càng nhiều Các thuốc này là lựa chọn thay thế tiềm năng cho các bệnh nhân vảy nến từ trung bình đến nặng Chúng ức chế các con đường cytokin nhất định đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của vảy nến Thực tế đã có nhiều bằng chứng về hiệu quả của các thuốc này [58] Viện Da liễu TW bắt đầu sử dụng thuốc sinh học để điều trị bệnh vẩy nến từ năm

2016

Đối với việc sử dụng thuốc, xác định đối tượng sử dụng phù hợp, lựa chọn thuốc hợp lý cho đến theo dõi hiệu quả điều trị cũng như tác dụng không muốn của thuốc là vô cùng quan trọng Để giải quyết các vấn đề này, xét nghiệm cận lâm sàng là một trong các công cụ tiềm năng, hỗ trợ đắc lực cho quyết định của thầy thuốc

Với mong muốn tìm hiểu thực trạng xét nghiệm trong quá trình sử dụng thuốc

sinh học tại bệnh viện Da liễu TW, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trong điều trị vảy nến thông thường bằng Secukinumab,

Ustekinumab và Adalimumab tại bệnh viện Da liễu TW” với hai mục tiêu:

2

1 Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trước khi dùng Secukinumab,

Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh

viện Da liễu TW

2 Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trong quá trình dùng Secukinumab,

Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh

viện Da liễu TW

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Căn nguyên của bệnh vảy nến chưa rõ ràng Hiện tại, người ta cho rằng bệnh vảy nến có liên quan đến rối loạn miễn dịch và yếu tố di truyền, tổn thương bùng phát khi gặp các yếu tố thuận lợi

Vảy nến là một rối loạn tăng sinh, liên quan đến dòng thác phức tạp các chất trung gian gây viêm Các đặc điểm lâm sàng như vảy da, đỏ da là kết quả của sự tăng sinh và biệt hóa bất thường của biểu bì, sự xâm nhiễm các tế bào viêm và sự giãn mạch

Trong quá khứ, vảy nến được chủ yếu nhìn nhận là bệnh tăng sinh, tuy nhiên, hiện nay vảy nến được cho là bệnh liên quan đến miễn dịch trung gian phức tạp với vai trò trung tâm của các tế bào lympho T, tế bào tua (dendritic cell) và các cytokin (IL-23, IL-17 và yếu tố hoại tử u (TNF))

1.1.3 Vai trò của các cytokin trong bệnh vảy nến

 Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α): Một cytokin của Th1, ảnh hưởng đến quá trình tăng sản, hoạt hóa và biệt hoá một số dạng tế bào, kích thích chết theo chương trình (apotosis), tăng tổng hợp một số cytokin như IL-1, IL-6, yếu tố ức chế bạch cầu và hoạt động của các phân tử kết dính ICAM1 Kích thích các tế bào trình diện kháng nguyên tiết ra IL-23 và đáp ứng của Th17, tăng sản các tế bào T tại chỗ Nồng độ TNF-α tăng trong huyết thanh bệnh nhân vảy nến và có sự tương quan với mức độ bệnh

có khả năng kích thích TNF-α làm tăng biểu đạt trong đại thực bào

 IL-17: Tế bào Th17 sản xuất ra IL-17, một thành phần quan trọng hình thành

và duy trì quá trình viêm, do IL-17 kích thích các tế bào nội mạc và đại thực bào sản xuất ra các cytokin tiền viêm khác Nồng độ IL17 tăng cao trong huyết thanh bệnh nhân và tại da tổn thương, liên quan tới mức độ nặng bệnh

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng

Vảy nến có đặc điểm lâm sàng đa dạng và có thể thay đổi tùy thuộc vùng cơ thể bị ảnh hưởng Bệnh được chia làm 2 thể chính là thể thông thường và thể đặc biệt

 Vảy nến thông thường: Theo kích thước tổn thương chia ra 3 loại là thể giọt (kích thước tổn thương nhỏ, đường kính khoảng 0.5-1cm), thể đồng tiền (kích thước tổn thương từ 1-3cm), thể mảng (kích thước tổn thương từ 5-10cm), thể toàn thân (tổn thương lan tỏa khắp bề mặt cơ thể, còn ít vùng da lành)

 Vảy nến thể đặc biệt:

 Vảy nến thể khớp: chiếm khoảng 10-20% tổng số bệnh nhân vảy nến với biểu hiện là đau các khớp; hạn chế và viêm một khớp; viêm đa khớp liên quan đến tay và chân

 Vảy nến thể mủ: có nhiều dạng bao gồm vảy nến thể mủ toàn thân hoặc khu trú và bệnh chốc dạng herpes (impetigo herpetiformis) ở phụ nữ có thai; dạng toàn thân có thể dẫn đến việc bội nhiễm vi khuẩn gây đe dọa tính mạng, nhiễm khuẩn huyết và mất nước nếu không được điều trị

 Vảy nến thể đỏ da toàn thân: thường ảnh hưởng đến 90% diện tích cơ thể

1.1.5 Đặc điểm bệnh mắc kèm

5

Lympho T đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh vảy nến, vì vậy, các bệnh

lý có liên quan đến lympho T cũng thường gặp ở bệnh nhân vảy nến Viêm khớp là một trong những biểu hiện toàn thân phổ biến và nổi bật nhất của bệnh vảy nến Viêm khớp có thể xuất hiện sau khi mắc bệnh khoảng 10 năm, tuy nhiên, 10-15% bệnh nhân ghi nhận viêm khớp là triệu chứng đầu tiên xuất hiện Tỷ lệ viêm khớp gặp ở bệnh nhân vảy nến khoảng 30%

Do cơ chế bệnh sinh của vảy nến có sự tham gia của tế bào Th1, tế bào trình diện kháng nguyên, TNF-α, mà các tế bào này đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của các hội chứng chuyển hóa, vì vậy, ở những bệnh nhân vảy nến, nguy cơ gặp hội chứng chuyển hóa gia tăng Rối loạn lipid máu, đái tháo đường, béo phì, xơ vữa động mạch là các rối loạn có thể gặp phải Các bệnh lý khác có thể gặp là bệnh Crohn, bệnh xơ cứng rải rác và một số bệnh thần kinh

1.1.6 Nguyên tắc điều trị

 Mục tiêu: kiểm soát càng nhanh càng tốt quá trình diễn biến của bệnh, giảm diện tích cơ thể liên quan, giảm số lượng tổn thương, và duy trì thời gian ổn định của bệnh [1] Điều trị hướng đến cải thiện rõ rệt tình trạng bệnh với ít tác dụng phụ nhất

 Nguyên tắc điều trị: điều trị dựa vào mức độ bệnh và vị trí tổn thương Thông thường, các thuốc bôi được dùng để điều trị vảy nến nhẹ và khu trú, trong khi quang trị liệu (phototherapy), các thuốc toàn thân (systemic therapy) trong đó có các thuốc sinh học (biological therapy) được dùng cho vảy nến trung bình cho đến nặng Trẻ em, phụ nữ có thai, hoặc những người suy giảm miễn dịch cần nhận sự chăm sóc đặc biệt [1]

1.2 Tổng quan về thuốc sinh học điều trị bệnh vảy nến

1.2.1 Tiêu chuẩn sử dụng và đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc sinh học

Các thuốc sinh học là một lựa chọn quan trọng trong điều trị vảy nến từ thể trung bình đến nặng [59]

6

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Da liễu Anh [59], thuốc sinh học được sử dụng

để điều trị cho bệnh nhân vảy nến cần điều trị bằng thuốc hệ thống nhưng gặp thất bại khi sử dụng methotrexate và ciclosporin, không dung nạp hoặc chống chỉ định với các thuốc này và vảy nến có ảnh hưởng lớn đến khả năng vận động, tâm lý hoặc xã hội (dựa vào chỉ số chất lượng sống– DLQI hoặc chỉ số DLQI ở trẻ em >

10 hoặc các triệu chứng của trầm cảm hoặc lo lắng) và một hoặc nhiều các tiêu chuẩn về mức độ nặng của bệnh như sau:

 Vảy nến liên quan đến hơn 10% diện tích bề mặt cơ thể (BSA) hoặc PASI >

10

 Vảy nến nghiêm trọng tại các khu vực khu trú và liên quan đến suy giảm chức năng và/hoặc gây ra áp lực stress cao (ví dụ, vảy nến liên quan đến móng hoặc các khu vực có ảnh hưởng lớn và khó điều trị như mặt, đầu, bàn tay, bàn chân, bộ phận sinh dục)

Ngoài ra có thể cân nhắc thuốc sinh học sớm hơn trong quá trình điều trị (khi methotrexate thất bại, không dung nạp hoặc chống chỉ định) ở những người bệnh vảy nến thỏa mãn tiêu chí về mức độ bệnh và đang có vảy nến thể khớp hoạt động hoặc vảy nến đáp ứng kém với điều trị, như khi vảy nến tái phát nhanh hoặc sử dụng các biện pháp không thể dùng lâu dài (như UVB dải hẹp)

Hiệu quả sử dụng của thuốc được đánh giá từ các đáp ứng ban đầu đối với phác đồ tại các thời điểm phù hợp, sau đó được tiến hành thường xuyên trong quá trình điều trị (6 tháng một lần) Tiêu chí đáp ứng tối thiểu có được thỏa mãn hay không, được định nghĩa là:

 Giảm mức độ bệnh ≥ 50% so với khi bắt đầu điều trị và

 Khả năng vận động, tâm lý và xã hội được cải thiện

Các thuốc sinh học là lựa chọn đầu tay trong điều trị vảy nến là Adalimumab, Ustekinumab và Secukinumab Nếu bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc này thì có thể lựa chọn các thuốc sinh học khác đã được phê duyệt để điều trị bệnh

1.2.2 Một số thuốc sinh học sử dụng điều trị vảy nến

7

Thuốc sinh học đã thể hiện hiệu quả điều trị rất tốt thông qua kết quả các nghiên cứu lâm sàng Một ưu điểm nữa của các thuốc này là nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị dẫn tới ngừng sử dụng thuốc xảy ra với tỷ lệ rất thấp [59] Bảng 1 trình bày một số thông tin quan trọng về các thuốc sinh học chính được dùng điều trị vảy nến tại bệnh viện Da liễu TW

Bảng 1.1 Cơ chế, liều dùng và tác dụng không mong muốn của các thuốc sinh học chính điều trị vảy nến tại bệnh viện Da liễu TW

Đỏ da, sưng và ngứa, viêm mũi, viêm đường hô hấp trên, rung nhĩ, ngừng tim, hội chứng Stevens-Johnson

Ustekinumab Ức chế

IL-12, IL-23

45 mg khởi đầu, 45

mg vào tuần thứ tư, sau đó dùng liều duy trì 45 mg mỗi 12 tuần

Đau đầu và viêm mũi họng, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, mệ mỏi, ngứa, đau lưng, phản ứng tại chỗ tiêm

Secukinumab Ức chế

IL-17

300 mg vào tuần 0,

1, 2, 3, và 4 sau đó dùng liều duy trì 300

mg mỗi 4 tuần

Viêm mũi họng, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, sốc phản vệ, viêm loét đại tràng, bệnh viêm ruột

1.2.3.1 Xét nghiệm lao

Do các thuốc sinh học như Adalimumab, Infliximab và Etanerept ức chế

TNF-α, một yếu tố của cơ thể đóng vai trò quan trọng trong việc đề kháng với vi khuẩn lao nên việc xét nghiệm lao trước khi sử dụng thuốc sinh học được khuyến cáo tiến hành [59] Nguy cơ tương đối tái kích hoạt lao ở người dùng ức chế TNF-α là 1.7-9 [41] Nguy cơ lao liên quan đến các thuốc sinh học có sự khác biệt, với nguy cơ cao nhất ở Adalimumab là 29.3, Infliximab là 18.6 còn các thuốc sinh học khác thấp hơn WHO khuyến cáo xét nghiệm lao tiềm ẩn và điều trị cho các quần thể có nguy

cơ cao [69], cụ thể ở Phụ lục 1

Có nhiều phương pháp chẩn đoán lao, chia thành 2 nhóm chính:

• Các phương pháp có vai trò định hướng chẩn đoán: lâm sàng, X-quang phổi, xét nghiệm, miễn dịch, công thức máu, dịch màng phổi

• Các phương pháp chẩn đoán xác định: xét nghiệm vi sinh, mô bệnh học

Kỹ thuật vi sinh phổ biến trong chẩn đoán lao là kỹ thuật soi trực tiếp và kỹ thuật nuôi cấy Kỹ thuật soi trực tiếp chỉ cho phép phát hiện vi khuẩn kháng acid, tuy rẻ tiền, kết quả nhanh nhưng độ nhạy thấp (30-40%) Kỹ thuật nuôi cấy tuy xác định chính xác vi khuẩn lao nhưng thời gian có kết quả lâu, cần nhiều trang bị phức tạp

Kỹ thuật sinh học phân tử chủ yếu dựa vào phản ứng PCR Kỹ thuật này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, kết quả nhanh tuy nhiên giá thành đắt, đòi hỏi trang bị tốn kém và dễ bị nhiễm lại sản phẩm PCR nếu không tuân thủ chặt chẽ quy trình kỹ thuật

9

Các xét nghiệm miễn dịch dựa trên phản ứng Mantoux hoặc sự giải phóng IFN-

γ Phản ứng Mantoux dựa trên việc sau vài tuần cơ thể nhiễm lao, tế bào lympho trở nên mẫn cảm với trực khuẩn lao, khi tiêm tuberculin, một chất hoạt hóa lympho đã mẫn cảm tạo nên phản ứng tăng mẫn cảm muộn sau 48-72 giờ Xét nghiệm này đánh giá tình trạng nhiễm lao và định hướng chẩn đoán bệnh lao Các xét nghiệm có nguyên lý dựa trên việc định lượng interferon-gamma được tiết ra bởi tế bào lympho sau khi ủ qua đêm với PPD [41] Xét nghiệm này có vai trò hỗ trợ xác định lao hoạt động, dự báo sự tái hoạt động của bệnh lao, theo dõi đáp ứng điều trị Trong khi phản ứng Mantoux không đặc hiệu cho vi khuẩn lao (dương tính với cả các trường hợp nhiễm trực khuẩn lao không điển hình NTM, hoặc tiêm vắc xin BCG trước đó) và phụ thuộc vào chủ quan người đọc, thì các xét nghiệm này đặc hiệu cho vi khuẩn lao và khách quan không phụ thuộc vào chủ quan người đọc [34] QuantiFERON-TB là một trong hai xét nghiệm IGRA (xét nghiệm phóng thích IFN- γ) thương mại được FDA của Mỹ cho phép lưu hành, là xét nghiệm máu đơn giản trong việc hỗ trợ phát hiện vi khuẩn lao [48] Test này dựa trên đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với các kháng nguyên peptid mô phỏng các protein của vi khuẩn lao (mycobacterial protein) Các protein này, ESAT-6, CFP-10 và TB7.7 không có mặt trong vaccine BCG và từ hầu hết các trực khuẩn lao không điển hình (non-tuberculous mycobacteria), trừ M kansasii, M.szulgai và M marinum [48] Người mắc M tuberculosis phức tạp (M tuberculosis, M bovis, M africanum, M microti, M canetti) thường có các bạch cầu trong máu nhận biết chúng và các kháng nguyên của vi khuẩn lao khác Quá trình nhận biết này liên quan đến việc hình thành và bài xuất các cytokin, IFN-γ Nhiều nghiên cứu đã cho thấy các kháng nguyên peptide (ESAT-6, CFP-10 và TB7.7) được dùng trong test này thúc đẩy các phản ứng IFN- γ ở các tế bào T từ những người nhiễm M tuberculosis nhưng hầu như không xuất hiện ở những người không nhiễm hoặc dùng vaccine BCG không có bệnh hoặc các nguy cơ của nhiễm lao tiềm ẩn (LTBI) Tuy nhiên, các biên pháp điều trị hoặc các tình trạng gây suy giảm chức năng miễn dịch có thể giảm phản ứng IFN- γ Việc phát hiện và định lượng các dạng IFN-γ (sử dụng phương pháp ELISA) là cơ sở của test này [48] Test này hữu ích nhưng

10

không đủ để chẩn đoán các nhiễm khuẩn M.tuberculosis phức tạp, kết quả dương tính có thể củng cố chẩn đoán bệnh lao, tuy nhiên các nhiễm khuẩn bởi các trực khuẩn lao khác (như M kansasii) cũng có thể gây ra kết quả dương tính Test này không phân biệt được bệnh lao hoạt động và lao tiềm ẩn và được sử dụng phối hợp với việc đánh giá nguy cơ, x quang và các biện pháp khác Mãu của test này là máu tĩnh mạch toàn phần Độ đặc hiệu của test >99% ở những người nguy cơ thấp Độ nhạy có thể lên đến 92% ở những người có bệnh hoạt động, nhưng thay đổi phụ thuộc vào bối cảnh và mức độ bệnh [47] Thời gian có kết quả xét nghiệm thường trong vòng 24 giờ

1.2.3.2 Xét nghiệm viêm gan B và viêm gan C

Do điều trị vảy nến bằng các thuốc sinh học có nguy cơ làm trầm trọng hoặc làm tái hoạt động nhiễm khuẩn mạn tính nên điều bắt buộc là cần xét nghiệm viêm gan B và viêm gan C cho bệnh nhân Đối với viêm gan B, cần thực hiện tìm kháng nguyên lõi của virus (anti-HBc), kháng nguyên bề mặt (anti-HBs) và kháng nguyên

bề mặt virus viêm gan B (HbsAg), trong khi viêm gan C cần tìm kháng thể của virus viêm gan C (HCV Ab) [58]

Về mặt nguyên tắc, nếu bệnh nhân đang bị viêm gan B, thuốc tác dụng toàn thân nói chung và thuốc sinh học nói riêng cần được tạm dừng cho đến khi kiểm soát được bệnh viêm gan

Xét nghiệm HbsAg là xét nghiệm để tìm kháng nguyên bề mặt của virus HBsAg là yếu tố chỉ điểm chính của viêm gan B và là yếu tố chỉ điểm sớm nhất cho tình trạng nhiễm virus cấp [3] Kháng nguyên này được thấy trước khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng, xuất hiện từ 4 đến 12 tuần sau khi nhiễm virus và thường tồn tại trong vòng 2-4 tháng [3] Sự mất đi của kháng nguyên này thường tương ứng với cải thiện lâm sàng Khi kháng nguyên này tồn tại trên 6 tháng, bệnh nhân có khả năng tiến triển sang việm gạn mạn Một kết quả xét nghiệm HbsAg (-) có thể coi đối tượng đó chưa bao giờ phơi nhiễm với virus viêm gan B hoặc đã phục hồi hoàn toàn và đã hết virus hoàn toàn [3] Nếu kết quả dương tính tức cơ thể đang bị nhiễm

Xét nghiệm anti-HBs là xét nghiệm để đánh giá khả năng miễn dịch của cơ thể với virus Kháng thể anti-HBs là kháng thể xuất hiện cuối cùng về phương diện thời gian [3] Nó chỉ dẫn tình trạng khỏi bệnh lâm sàng và chứng tỏ bệnh nhân có miễn dịch đối với virus viêm gan B ngoại trừ đối với một vài phân typ virus hiếm gặp

So với nguy cơ tái hoạt động của virus viêm gan B thì viêm gan C ít có khả năng hơn Xét nghiệm tìm kháng thể chống HCV nhằm xác định sự tồn tại của kháng thể kháng virus trong cơ thể Đây là các protein thường xuất hiện khoảng 12 tuần sau khi bị nhiễm virus [3] Test ELISA thế hệ ba đạt độ nhạy và độ đặc hiệu gần 100% Có mặt kháng thể kháng HCV chứng tỏ bệnh nhân có tình trạng phơi nhiễm với virus viêm gan C, song không biết bệnh nhân ở giai đoạn cấp, mạn hay

đã ổn định

1.2.3.3 Xét nghiệm HIV

Các thuốc sinh học điều trị vảy nến đều là các thuốc ức chế miễn dịch, trong khi đó, bệnh nhân HIV có hệ miễn dịch bị suy giảm, vì vậy việc sử dụng thuốc sinh học cho các bệnh nhân này rất hạn chế

Test được sử dụng rộng rãi nhất là xét nghiệm phát hiện kháng thể với HIV [3] Hiện nay, có nhiều test huyết thanh có thể sử dụng để phát hiện HIV Bản chất của các test này phát hiện kháng thể IgG đối với kháng nguyên HIV-1 trong huyết thanh (kháng nguyên của HIV-1 bao gồm p24, gp 120 và gp 41) [3] p24 và p41 là các chỉ

12

dấu có thể được phát hiện đầu tiên sau khi nhiễm HIV Kháng thể IgG xuất hiện

6-12 tuần sau nhiễm HIV và kháng thể này thường tồn tại suốt cuộc đời người bệnh Xét nghiệm huyết thanh để phát hiện HIV-1 thường được sử dụng là phương pháp miễn dịch enzym (ELISA) Kết quả test (+) cho thấy cơ thể có kháng thể với HIV (điều này cần đủ thời gian để cơ thể sản xuất được kháng thể) và nhất thiết phải khẳng định kết quả bằng các phương pháp chuẩn do các labor chuyên khoa thực hiện Test nhanh HIV-1 mang tính chất sàng lọc Độ dặc hiệu và độ nhạy của xét nghiệm thường trên 99% Nếu dương tính, cần phải thực hiện thêm test khác để khẳng định Nếu âm tính sẽ được coi là một tình trạng âm tính thực sự và không cần chỉ định thêm bất kỳ một test khẳng định thêm [3]

Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm có thể bị thay đổi bởi một số yếu tố Các nguyên nhân thường gặp gây âm tính giả là do nhiễm khuẩn cấp và không phát hiện được một số phân type HIV; ngoài ra có một số nguyên nhân hiếm gặp như rối loạn chức năng miễn dịch do di truyền, không có gammaglobulin máu, tình trạng ức chế miễn dịch do bênh lý ác tính hoặc do thuốc

1.2.3.4 Xét nghiệm huyết học

Xét nghiệm huyết học có vai trò quan trọng trong việc đánh giá bệnh nhân ban đầu, hỗ trợ việc lựa chọn thuốc phù hợp cũng như theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu quả điều trị sau này [59]

Bạch cầu trong máu bao gồm bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu hạt ưa acid, bạch cầu hạt ưa base, bạch cầu lympho và bạch cầu mono Bạch cầu được sinh ra từ tủy xương và bị phá hủy ở lách

Bạch cầu hạt trung tính là loại bạch cầu đầu tiên có mặt ở vùng viêm của cơ thể Chức năng của nó là thực bào, giúp loại bỏ các mảnh tế bào tại vùng tổn thương viêm Nguyên nhân thường gặp gây tăng bạch cầu trung tính là do các nhiễm trùng

do vi khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, dùng corticoid, viêm mạch Trong khi các tổn thương tủy xương, cường lách, nhiễm virus làm giảm chỉ số này

13

Bạch cầu miễn dịch bao gồm các bạch cầu lympho T và lympho B Các tế bào này trưởng thành tại các mô lympho và di chú giữa máu và hạch bạch huyết Chỉ số xét nghiệm thường được quan tâm là số lượng tế bào lympho

Bạch cầu mono không có chức năng thực bào nếu chỉ ở trong máu Khi có mặt tại các mô, sau một thời gian, chúng sẽ chuyển thành đại thực và và có thể thực bào Tăng bạch cầu mono có thể do các bệnh lý viêm mạn tính (vảy nến), các rối loạn sinh tủy và các nhiễm virus Giảm bạch cầu mono gặp trong phản ứng stress cấp

1.2.3.5 Xét nghiệm hóa sinh máu

Các xét nghiệm hóa sinh máu cung cấp thông tin phục vụ cho quyết định ngừng điều trị bằng thuốc hệ thống truyền thống như Methotrexat hay Ciclosporin; đánh giá chức năng gan, thận, tình trạng rối loạn lipid máu, đường máu để lựa chọn thuốc phù hợp cũng như theo dõi trong quá trình điều trị sau này

Dựa vào các hoạt động sinh lý của gan, một số chất được lựa chọn để xét nghiệm giúp đánh giá chức năng và độ toàn vẹn của hệ thống gan-mật Một số enzym được sử dụng trong các xét nghiệm về gan có rất ít hoặc gần như không có chức năng sinh lý gì trong máu, do đó, việc xác định hoạt độ các chất này giúp phản ánh tổn thương ở tế bào gan Các aminotransferase như AST, ALT xúc tác cho quá trình chuyển một nhóm amin từ phân tử α-acid amin tới một phân tử α-keto acid [4]

Sự tăng hoạt độ của các enzym này trong huyết tương là dấu hiệu của việc tế bào gan bị tổn thương [4] Do 2 enzym này phân bố rộng rãi trong cơ thể nên để phân biệt nguồn gốc của chúng cần làm thêm các xét nghiệm của các chất đặc hiệu cho

cơ quan đó Tuy vậy, hoạt độ AST, ALT vẫn là dấu hiệu khá nhạy cho các tổn thương về gan và người ta sử dụng tỷ số AST/ALT để đánh giá sơ bộ nguyên nhân gây tổn thương gan [4] Bên cạnh enzym gan, việc xét nghiệm bilirubin máu cũng

có ý nghĩa lớn trong đánh giá chức năng gan và bệnh gan Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của nhân hem, lúc này nó là bilirubin tự do Bilirubin liên kết với albumin

để vận chuyển về gan Tại gan, nó liên hợp với glucoronid để tạo thành bilirubin liên hợp, sau đó bilirubin liên hợp được bài tiết vào mật và đổ vào ruột Bình thường, nồng độ của bilirubin trong huyết tương rất thấp, tuy nhiên sẽ tăng khi có

Ngoài các xét nghiệm trên, một số xét nghiệm khác còn được thực hiện như định lượng glucose máu, urê máu, định lượng protein phản ứng C (được sử dụng để đánh giá tình trạng viêm tiến triển)

Protein phản ứng C (CRP) là một glycoprotein được sản xuất bởi gan Bình thường protein này không có trong máu Khi xảy ra tình trạng viêm cấp, các mô trong cơ thể bị phá hủy dẫn đến giải phóng các IL-1 và IL-6 sẽ kích thích sản xuất protein này làm tăng nồng độ của nó Khi tình trạng viêm không còn, nồng độ CRP

sẽ nhanh chóng giảm Vì vậy, đây là một chỉ dấu phản ánh sự hoạt hóa phản ứng viêm hệ thống Có hai loại CRP có thể tìm thấy trong máu: CRP chuẩn và CRP siêu nhạy (CRP-hs) Bản chất của hai loại này giống nhau, chỉ khác nhau ở độ nhạy CRP không đặc hiệu, nồng độ nó gia tăng trong tất cả các tình trạng viêm

1.2.4 Xét nghiệm trong quá trình sử dụng thuốc sinh học

Quá trình sử dụng thuốc sinh học cần chú ý tới việc theo dõi một số chỉ số xét nghiệm để đánh giá tác dụng không mong muốn có thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc cũng như hiệu quả điều trị bệnh

Theo khuyến cáo, xét nghiệm tổng phân tích máu, creatinine huyết thanh và điện giải cũng như xét nghiệm chức năng gan cần được thực hiện ít nhất 3-4 tháng sau khi bắt đầu điều trị và mỗi 6 tháng sau đó hoặc khi có chỉ định Xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C và HIV được thực hiện khi có chỉ định của bác sĩ, thông thường là khi bệnh nhân có enzym gan (ALT và/hoặc AST) tăng hoặc khi bệnh nhân thuộc vào nhóm có nguy cơ cao Xét nghiệm lao và X-quang phổi được thực hiện theo chỉ định của bác sĩ khi có các dấu hiệu lâm sàng Phân tích nước tiểu được thực hiện khi có chỉ định [59]

15

1.3 Một vài nghiên cứu về giá trị các xét nghiệm trong điều trị bệnh vảy nến thông thường bằng thuốc sinh học

1.3.1 Nghiên cứu về giá trị các xét nghiệm trong bệnh vảy nến

Năm 2015, Dae Suk Kim và cộng sự thực hiện nghiên cứu (cắt ngang – cross sectional study) trên 176 bệnh nhân vảy nến và 101 người khỏe mạnh làm đối chứng để tìm mối liên hệ giữa MPV và bệnh vảy nến Kết quả là PDW và MPV ở nhóm bệnh nhân cao hơn đáng kể so với nhóm chứng Thêm vào đó, có mối tương quan thuận giữa điểm PASI và MPV Đối với bệnh nhân vảy nến thể nhẹ (PASI<10) và vảy nến thể trung bình tới nặng (PASI ≥10), MPV ở nhóm sau tăng lên đáng kể Nồng độ MPV giảm đi đáng kể theo những cải thiện của bệnh khi được điều trị [29]

Năm 2016, Mehmet Unal và cộng sự thực hiện nghiên cứu trên 520 người (320 bệnh nhân vảy nến và 200 người khỏe mạnh) để tìm hiểu sự thay đổi về số lượng tiểu cầu (PLT), thể tích trung bình tiểu cầu (MPV) và chỉ số khối tiểu cầu (PMI) ở những người bệnh vảy nến và mối tương quan với chỉ số CRP-hs và tốc độ máu lắng (ESR) Kết quả cho thấy giá trị PLT, MPV và PMI ở nhóm bệnh nhân vảy nến đều cao hơn nhóm đối chứng Giá trị MPV tương quan nghịch với giá trị CRP-hs và không tương quan với ESR trong khi PLT và PMI tương quan thuận với ESR nhưng không tương quan với CRP-hs Tác giả kết luận PMI là chỉ dấu cho viêm ở vảy nến tốt hơn MPV [64]

Năm 2016, Dae Suk Kim và cộng sự thực hiện một nghiên cứu hồi cứu để đánh giá tỷ số bạch cầu trung tính – bạch cầu Lympho (NLR) và tỷ số tiểu cầu – bạch cầu lympho (PLR) như là một chỉ dấu cho viêm ở bệnh nhân vảy nến Nghiên cứu thực hiện trên 221 bệnh nhân (127 bệnh nhân vảy nến và 94 người khỏe mạnh) Kết quả cho thấy điểm số PASI tương quan thuận với số lượng tiểu cầu, NLR và PLR Tác giả kết luận cả NLR và PLR là các chỉ dấu tốt cho vảy nến [28]

1.3.2 Nghiên cứu về giá trị các xét nghiệm trong quá trình dùng thuốc sinh học

16

Isa An và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu theo dõi 75 bệnh nhân vảy nến thông thường có sử dụng thuốc sinh học tại phòng khám Da liễu của Bệnh viện Khoa Y Đại học Dicle từ tháng 1 năm 2014 đến tháng 12 năm 2017 Các bệnh nhân được đánh giá trước điều trị và sau điều trị 3 và 6 tháng Kết quả cho thấy số lượng bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho, tiểu cầu, NLR, PLR, MPV, CRP trước khi điều trị bằng thuốc sinh học cao hơn có ý nghĩa thống kê so với giá trị ở 3 và 6 tháng điều trị Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa giá trị bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho, tiểu cầu, NLR, PLR, MPV và CRP và các giá trị tại thời điểm 3 và 6 tháng sau điều trị khi so sánh giữa các thuốc sinh học khác nhau (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Ustekinumab) [8]

Nghiên cứu của Akihiko Asahina và cộng sự năm 2017 thực hiện trên 186 bệnh nhân vảy nến thông thường và 50 bệnh nhân vảy nến thể khớp có sử dụng thuốc sinh học (infliximab, adalimumab và ustekinumab) để đánh giá sự thay đổi của các chỉ dấu cho viêm (NLR, PLR và MPV) giữa trước điều trị và sau điều trị Kết quả cho thấy sau 12 tháng điều trị, NLR và PLR giảm song song với CRP, không phụ thuộc vào loại thuốc được sử dụng [11]

17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án bệnh nhân vảy nến được quản lý tại bệnh viện Da liễu TW có thời gian bắt đầu theo dõi từ 1/1/2018 đến 30/6/2020 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ, cụ thể như sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

 Bệnh án có đầy đủ thông tin

 Bệnh nhân có sử dụng thuốc sinh học (Adalimumab, Ustekinumab,

Secukinumab)

 Thời gian điều trị ít nhất 12 tháng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh án có sử dụng đồng thời các thuốc điều trị vảy nến toàn thân không phải thuốc sinh học

 Bệnh án của bệnh nhân là phụ nữ có thai, cho con bú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp hồi cứu, theo dõi dọc bệnh nhân thông qua thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân vảy nến có sử dụng thuốc sinh học

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10/2020 đến tháng 12/2020

2.2.3 Địa điểm nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Da liễu TW

2.2.4 Các bước thu thập số liệu

18

 Lọc bệnh án của các bệnh nhân bị vảy nến được quản lý tại bệnh viện Da liễu

TW có thời gian bắt đầu theo dõi trong khoảng từ 1/1/2018 đến hết 30/6/2020 thỏa mãn các tiêu chuẩn đã đề ra

 Lấy ra toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân có sử dụng thuốc sinh học (Adalimumab, Ustekinumab, Secukinumab)

 Theo dõi toàn bộ các bệnh án này để thu thập các dữ liệu về thuốc, kết quả xét nghiệm, tác dụng không mong muốn

2.2.5 Một số quy ước trong nghiên cứu

Bệnh án trong nghiên cứu là bệnh án nội trú và ngoại trú của bệnh nhân đến khám và điều trị tại Bệnh viện Da liễu TW Mỗi bệnh nhân chỉ có một mã bệnh án trong suốt quá trình điều trị tại bệnh viện Mỗi bệnh án này gồm các đơn thuốc, các kết quả xét nghiệm thường quy được chỉ định thực hiện tương ứng ở mỗi lần tái khám hoặc tái nhập viện

2.2.6 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.6.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 1

- Xét nghiệm được thực hiện trước khi dùng thuốc sinh học: xét nghiệm và tỷ lệ

% bệnh nhân thực hiện

- Kết quả xét nghiệm của bệnh nhân trước khi dùng thuốc sinh học: tỷ lệ % xét

nghiệm bất thường; kết quả xét nghiệm hóa sinh máu, huyết học, lao, viêm gan và HIV

2.2.6.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 2

- Xét nghiệm theo dõi hiệu quả điều trị: tỷ lệ bệnh nhân thực hiện, tỷ lệ % và số

lượng bệnh nhân xét nghiệm lần đầu trong vòng bốn tháng kể từ khi dùng thuốc, tỷ

lệ và số lượng bệnh nhân xét nghiệm lần thứ hai trong vòng sáu tháng kể từ lần đầu; kết quả xét nghiệm trước và trong khi điều trị

- Xét nghiệm phát hiện bất thường trong điều trị:

19

 Xét nghiệm và tần suất thực hiện: tỷ lệ % và số lượng bệnh nhân xét nghiệm lần đầu trong vòng bốn tháng kể từ khi dùng thuốc; tỷ lệ và số lượng bệnh nhân xét nghiệm lần thứ hai trong vòng sáu tháng kể từ lần đầu

 Bất thường về kết quả xét nghiệm huyết học: tỷ lệ % bệnh nhân có kết quả xét nghiệm huyết học bất thường

 Bất thường về kết quả xét nghiệm hóa sinh: tỷ lệ% bệnh nhân có kết quả xét nghiệm hóa sinh bất thường

 Bất thường về kết quả xét nghiệm dẫn đến thay đổi trong quá trình điều trị:

số lượng bệnh nhân phải dừng thuốc/đổi thuốc do có kết quả xét nghiệm bất thường

 Sự thay đổi của một số kết quả xét nghiệm: kết quả của một số xét nghiệm trước vả trong quá trình điều trị

2.2.7 Chọn mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện: chọn tất cả bệnh nhân vảy nến thông thường có sử dụng thuốc sinh học thỏa mãn tiêu chí nghiên cứu

 So sánh các giá trị trung bình bằng T-test, so sánh sự khác biệt về tỷ lệ bằng test khi bình phương

20

2.3 Sơ đồ nghiên cứu

Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trong điều trị vảy nến thông thường bằng Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab tại bệnh viện Da liễu TW

Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trước

khi dùng Secukinumab, Ustekinumab và

Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến

thông thường tại bệnh viện Da liễu TW

Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trong quá trình dùng Secukinumab, Ustekinumab

và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến

thông thường tại bệnh viện Da liễu TW

Xét nghiệm phát hiện bất thường trong quá trình điều trị

Xét nghiệm theo dõi hiệu quả điều trị

Xét nghiệm và

tỷ lệ % bệnh

nhân thực hiện

- Tỷ lệ % xét nghiệm bất thường

- Kết quả xét nghiệm hóa sinh máu, huyết học, lao, viêm gan

và HIV

- Tỷ lệ bệnh nhân thực hiện

- Tỷ lệ % và số lượng bệnh nhân xét nghiệm lần đầu trong vòng bốn tháng, tỷ lệ và số lượng bệnh nhân xét nghiệm lần thứ hai trong vòng sáu tháng

kể từ lần đầu; kết quả xét nghiệm trước và trong khi điều trị

- Tỷ lệ % và số lượng bệnh nhân xét nghiệm lần đầu trong vòng bốn tháng lần thứ hai trong vòng sáu tháng kể từ lần đầu

- Tỷ lệ % có kết quả xét nghiệm huyết học, hóa sinh bất thường

- Số lượng bệnh nhân phải dừng thuốc/đổi thuốc do

có bất thường

- Kết quả của một số xét nghiệm trước vả trong quá trình điều trị

21

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tiến hành khảo sát bệnh án của các bệnh nhân vảy nến sử dụng thuốc sinh học tại Bệnh viện Da liễu TW từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 6 năm 2020 chúng tôi lựa chọn được bệnh án của 44 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí nghiên cứu Trong đó, 22 bệnh nhân sử dụng Secukinumab (Fraizeron), 10 bệnh nhân sử dụng Adalimumab (Humira) và 12 bệnh nhân sử dụng Ustekinumab (Stelara),

3.1 Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trước khi dùng Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh viện Da liễu TW

3.1.1 Xét nghiệm thực hiện trước khi sử dụng thuốc

Trên 44 bệnh nhân trước khi dùng thuốc sinh học, xét nghiệm và tỷ lệ thực hiện được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Tỷ lệ % bệnh nhân thực hiện các xét nghiệm trước khi dùng thuốc sinh học

Xét nghiệm

Chung

umab (n=22)

Secukin-%

umab (n=12)

Ustekin-%

umab (n=10)

A Hóa sinh máu

Định lượng Acid uric 43,2 50,0 50,0 20,0 >0,05 Định lượng

Cholesterol toàn phần 84,1 90,9 91,7 60,0 >0,05 Định lượng Creatinin 95,5 95,5 91,7 100,0 >0,05 Định lượng Urê máu 100,0 100,0 100,0 100,0 >0,05

22

Đo hoạt độ ALT/AST 93,2 95,5 100,0 80,0 >0,05 Định lượng CRP 43,2 22,7 75,0 50,0 <0,05

Định lượng Glucose 95,5 95,5 91,7 100,0 >0,05 Định lượng

triglyceride 84,1 90,9 91,7 60,0 >0,05

B Hóa sinh nước tiểu

10 thông số nước tiểu 79,6 77,3 83,3 80,0 >0,05

3.1.2 Xét nghiệm trong lựa chọn thuốc sinh học

Kết quả xét nghiệm của bệnh nhân trước khi dùng thuốc sinh học được trình bày ở bảng 3.2 và bảng 3.3

23

Bảng 3.2 Kết quả xét nghiệm trước khi dùng thuốc

Xét nghiệm

Tham chiếu (1)

mab (2) (TB ± SD)

Secukinu- mab (3) (TB ± SD)

Ustekinu- mab (4) (TB ± SD)

Adalimu-p

p nhóm

tc-<0,05

p nhóm

nhóm-<0,05

Quanti-FERON-TB

Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính

tính Âm tính Âm tính Âm tính

HIV nhanh Âm

tính Âm tính Âm tính Âm tính

A Hóa sinh máu

310,50 ± 169,00

443,00 ± 161,70

4,86 ± 0,87

4,78 ± 1,11

82,96 ± 22,49

69,62 ± 12,57

Urê máu

(mmol/L)

8,3

2,5-4,80 ± 1,52

4,68 ± 1,05

4,56 ± 1,50

Hoạt độ ALT <40 32,82 ± 24,73 ± 17,53 ±

22,21 ± 9,14

20,05 ± 4,84

CRP máu

(mg/L) 0,5-10

5,23 ± 4,08

31,32 ± 48,74

3,84 ± 3,80 p1-3

Glucose máu

(mmol/L)

6,4

3,9-5,92 ± 1,45

5,57 ± 1.04

5,71 ± 1,12

2,26 ± 1,94

1,97 ± 1,34

8,50 ± 1,56

NEU (G/L) 2-7,8 4,89 ±

2,26

4,82 ± 1,32

5,67 ± 1,58

65,90 ± 6,99 Lympho

(G/L)

4,1

0,6-2,07 ± 0,77

2,06 ± 0,46

1,86 ± 0,37

22,60 ± 6,03 MONO

(G/L)

0-1,8 0,63 ±

0,20

0,74 ± 0,19

0,72 ± 0,20

275,33 ± 70,78

335,20 ± 99,10

9,51 ± 1,29

9,91 ± 1,40

p1-2

PDW

(10 (GSD)) 16-18

12,23 ± 1,55

11,85 ± 1,31

12,16 ± 1,96

3,30 ± 1,78

65,14

127,89 ± 66,21

118,62 ± 55,62

Đối với xét nghiệm tổng phân tích máu, số lượng tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân

sẽ dùng Secukinumab khác hai nhóm còn lại có ý nghĩa thống kê (p<0,05)

Bảng 3.3: Tỷ lệ xét nghiệm bất thường trước khi dùng thuốc

Xét

nghiệm

Chung (n=44)

Secukin -umab (1) (n=22)

%

Ustekin -umab (2) (n=12)

%

Adalim -umab (3) (n=10)

Số lượng tiểu cầu

Số lượng tiểu cầu

27

CRP-hs máu 26,3 44,4 20,0 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Glucose

máu 26,2 28,6 9,1 40,0 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 Triglyceride

máu 10,8 10,0 18,2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

B Xét nghiệm huyết học

Số lượng

bạch cầu 11,4 9,1 8,3 20,0 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 NEU 27,3 45,5 8,3 10,0 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05

PDW 28,3 31,8 22,7 27,3 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Nhận xét:

Đối với các xét nghiệm hóa sinh máu, giá trị bất thường gặp nhiều ở xét nghiệm định lượng acid uric (36,8%), định lượng CRP-hs (26,3%) và định lượng Glucose (26,2%) Enzym gan (AST, ALT) bất thường không gặp ở nhóm bệnh

28

nhân sẽ dùng Adalimumab, chủ yếu gặp ở nhóm bệnh nhân sẽ dùng Secukinumab (19,0% đối với ALT và 14,3% đối với AST) Nhóm sẽ được dùng Secukinumab không có bệnh nhân nào có giá trị CRP-hs bất thường trong khi ở nhóm sẽ dùng Ustekinumab có tới 44,4%

Đối với các xét nghiệm huyết học, MPV (50%), %Mono (38,6%), số lượng bạch cầu đa nhân trung tính (27,3%), số lượng bạch cầu Lympho (22,7%) và số lượng bạch cầu Mono (20,5%) là các giá trị có tỷ lệ bất thường cao nhất Trong đó, bất thường về số lượng bạch cầu Lympho và số lượng bạch cầu Mono chỉ xuất hiện

ở nhóm bệnh nhân sẽ dùng Secukinumab Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả xét nghiệm bất thường về số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, số lượng bạch cầu Lympho và

số lượng bạch cầu Mono ở nhóm sẽ dùng Secukinumab cao hơn hai nhóm còn lại

có ý nghĩa thống kê (p<0,05)

3.2 Khảo sát việc sử dụng xét nghiệm trong quá trình dùng

Secukinumab, Ustekinumab và Adalimumab cho bệnh nhân vảy nến thông thường tại bệnh viện Da liễu TW

3.2.1 Xét nghiệm theo dõi hiệu quả điều trị

3.2.1.1 Xét nghiệm và tần suất xét nghiệm trong quá trình điều trị bằng

thuốc sinh học

Việc xét nghiệm tổng phân tích máu ở bệnh nhân trong quá trình dùng thuốc sinh học theo khuyến cáo nên được thực hiện lần đầu trong vòng 3-4 tháng kể từ khi điều trì và cứ mỗi 6 tháng sau đó hoặc khi có chỉ định Thực tế xét nghiệm tổng phân tích máu ở Bệnh viện Da liễu TW được trình bày ở hình 3.2, bảng 3.4 và 3.5