Phân tích tổng quan hệ thống tính chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến thể mảng

Mục tiêu: Đề tài được thực hiện nhằm tổng quan hệ thống và đánh giá chất lượng các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩynến thể mảng.. Kết quả: 10

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-HÀ VĂN SANH

PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG TÍNH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA CÁC THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VẨY NẾN THỂ MẢNG

Ngành: Dược lý – Dược lâm sàng

Mã số: 872025

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN THỊ THU THỦY

Thành phố Hồ Chí Minh – 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng ai công bố trong bất kì công trình nào khác.

Hà Văn Sanh

PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG TÍNH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA CÁC THUỐC SINH HỌC TRONG

ĐIỀU TRỊ VẨY NẾN THỂ MẢNG TÓM TẮT

Mở đầu: Vẩy nến là bệnh da mạn tính, ảnh hưởng lớn đến sức khỏe và tinh thần của

bệnh nhân Bệnh liên quan chặt chẽ đến nguồn lực tài chính của bệnh nhân và sựphân bổ ngân sách của hệ thống y tế do chi phí điều trị bệnh cao, vì vậy nhiềunghiên cứu về tính chi phí – hiệu quả của các thuốc điều trị đã được tiến hành ởnhiều quốc gia với kết quả khác biệt

Mục tiêu: Đề tài được thực hiện nhằm tổng quan hệ thống và đánh giá chất lượng

các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩynến thể mảng

Phương pháp nghiên cứu: Tìm kiếm sử dụng từ khóa và công cụ MeSH (Medical

subject headings) trên hai nguồn dữ liệu Pubmed và The Cochrane Library Quátrình tìm kiếm tài liệu không giới hạn khoảng thời gian công bố của các nghiên cứu.Các nghiên cứu được tiến hành ở một quốc gia và vùng lãnh thổ cụ thể, ngôn ngữtrình bày bằng tiếng Anh hoặc tiếng Việt với kết quả là chỉ số ICER/QALY đượclựa chọn để tiếp tục tổng hợp và đánh giá chất lượng theo thang điểm CHEERS Tất

cả các giá trị tiền tệ được quy đổi về giá trị USD năm 2017, sử dụng chỉ số giá tiêudùng (CPI) năm 2017 và tỷ giá chuyển đổi tiền tệ

Kết quả: 10 nghiên cứu trong tổng số 224 nghiên cứu (tính đến thời điểm kết thúc

tìm kiếm tài liệu 01/2018) về tính chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trongđiều trị bệnh vẩy nến thể mảng được thu nhận vào đề tài Trong đó, etanercept làthuốc được phân tích nhiều nhất trong cả 10 nghiên cứu, theo sau là adalimumab thểhiện trong 06 nghiên cứu Giá trị của chỉ số ICER/QALY biến thiên trong khoảng từ5.113 USD tới 188.502 USD khi so sánh các thuốc sinh học này với các liệu phápđiều trị khác như điều trị cơ bản, chăm sóc giảm nhẹ, trị liệu không toàn thân hay sửdụng các thuốc không có tác dụng đích 90% các nghiên cứu được lựa chọn có chất

lượng tốt và khá, đạt từ 17 đến 23 mục trong số 24 mục theo thang điểm đánh giáchất lượng nghiên cứu CHEERS.

Kết luận: Các thuốc sinh học vượt trội hơn về mặt chi phí – hiệu quả so với điều trị

cơ bản, chăm sóc giảm nhẹ, trị liệu không toàn thân hay trị liệu không có tác dụngđích trong việc điều trị bệnh vẩy nến Tuy nhiên, nghiên cứu tính chi phí – hiệu quảcủa các thuốc sinh học (etanercept, adalimumab, ustekinumab) trong điều trị bệnhvẩy nến theo nghiên cứu của Duarte 2017 [19] có chỉ số ICER cho trẻ em cao vượtngưỡng sẵn sàng chi trả khi so sánh với chăm sóc giảm nhẹ

Từ khóa: tổng quan hệ thống, chi phí – hiệu quả, thuốc sinh học, bệnh vẩy nến

SYSTEMATIC REVIEW OF COST - EFFECTIVENESS OF BIOLOGICAL DRUGS FOR THE TREATMENT OF MODERATE-TO-SEVERE PLAQUE PSORIASIS ABSTRACT

Background: Psoriasis is a chronic skin desease that affects the physical and mental

function of patients It is closely related to the financial resources of patients and thehealthcare budget allocation of the health system due to the high cost of treatment

so that the cost - effectiveness analysises is essential for the management of thispsoriasis treatment

Objectives: This study was conducted to systematically review cost-effectiveness

studies of biological drugs for the treatment plaque psoriasis by assessing thequality of the studies and synthesizing cost – effectiveness data from eligiblestudies

Methods: A search using MeSH (Medical subject headings) terms and key words

was conducted on two databases Pubmed and The Cochrane Library Selectioncriteria and exclusion criteria was used to screen eligible studies The selectedstudies were then assesssed the quality by the CHEERS (Consolidated HealthEconomic Evaluation Reporting Standards) checklist The results from selectedanalysises were systematically reviewed to sumarize the evidence of costeffectiveness

Results: Out of 224 records, 10 publications were included in this review Based on

CHEERS checklist, the quality of studies ranged from 17 to 23 out of the total of

24 Overall, etanercef was the most commonly assessed drug in all studies, followed

by adalimumab shown in 6 studies The ICER/QALY values ranged from $7,397 to

$188,502, they were dominant when comparing biologicals with other therapies(standard care, supportive care, basal treatment, systemic therapy and non-target-immuno drugs)

Conclusion: The dominant ICER values were observed when biologicals were

compared with other theurapies However, in study of Duarte 2017 [19], the

biological drugs (etanercept, adalimumab, ustekinumab) is not cost – effectivenesswhen comparing to supportive care due to higher than Willingness – to – Paythreshold in UK.

Key words: systematic review, cost - effectiveness, biologic drugs, plaque psoriasis

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ix

DANH MỤC BẢNG x

DANH MỤC HÌNH xi

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 TỔNG QUAN BỆNH VẨY NẾN THỂ MẢNG 3

1.1.1 Định nghĩa, đặc điểm dịch tễ 3

1.1.2 Triệu chứng, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 4

1.1.3 Chẩn đoán 5

1.1.4 Điều trị 7

1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VẨY NẾN THỂ MẢNG 10

1.2.1 Các loại thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng 10

1.2.2 Hiệu quả lâm sàng của các thuốc sinh học 12

1.3 PHƯƠNG PHÁP TỔNG QUAN HỆ THỐNG 15

1.3.1 Khái niệm 15

1.3.2 Quy trình thực hiện tổng quan hệ thống 15

1.3.3 Những nghiên cứu tổng quan hệ thống về phân tích chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến mức độ vừa đến nặng hiện có trên thế giới 17

1.4 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ 22

1.4.1 Phương pháp phân tích chi phí – hiệu quả 22

1.4.3 Đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả 25

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Lựa chọn và đánh giá chất lượng các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mức độ vừa đến nặng trên thế giới 27

2.2.2 Tổng hợp kết quả các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả lựa chọn 29 2.2.3 So sánh kết quả các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả lựa chọn 30

2.3 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 30

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU VÀ THỐNG KÊ 31

Chương 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 LỰA CHỌN VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VẨY NẾN THỂ MẢNG MỨC ĐỘ VỪA VÀ NẶNG TRÊN THẾ GIỚI 32

3.1.1 Lựa chọn các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mức độ vừa và nặng trên thế giới 32

3.1.2 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu qủa lựa chọn 33

3.2 TỔNG HỢP KẾT QUẢ CÁC NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ LỰA CHỌN 40

3.2.1 Đặc điểm của các nghiên cứu 40

3.2.2 Phương pháp nghiên cứu 43

3.2.3 Kết quả nghiên cứu 49

3.3 SO SÁNH KẾT QUẢ CÁC NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ LỰA CHỌN 55

Chương 4 - BÀN LUẬN 63

4.1 BÀN LUẬN VỀ LỰA CHỌN VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VẨY NẾN THỂ MẢNG MỨC ĐỘ VỪA ĐẾN NẶNG TRÊN THẾ GIỚI 63

4.1.1 Lựa chọn các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mức độ vừa đến nặng trên thế giới 63

4.1.2 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mức độ vừa đến nặng trên thế giới 63

4.1.3 Bàn luận về các nghiên cứu tổng quan hệ thống về phân tích chi phí – hiệu quả điều trị bệnh vẩy nến mức độ vừa đến nặng hiện có 64

4.2 BÀN LUẬN TỔNG HỢP KẾT QUẢ CÁC NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ LỰA CHỌN 64

4.3 BÀN LUẬN SO SÁNH KẾT QUẢ CÁC NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ LỰA CHỌN 65

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66

TÀI LIỆU THAM KHẢO 69

PHỤ LỤC 1: BẢNG KIỂM CHEERS 73

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CHEC The Consensus Health Economic

Criteria list

Danh sách tiêu chí đồngthuận kinh tế y tế

CHEERS Consolidated Health Economic

Evaluation Reporting Standards

Tiêu chuẩn báo cáo đánhgiá kết quả kinh tế y tếDQLI Dermatology life quality index Chỉ số chất lượng cuộc

sống của bệnh daFDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa KỳICER Incremential cost-effectiveness ratio Chỉ số gia tăng CPHQMID Minimally important difference Sự khác biết quan trọng

tối thiểuPASI Psoriasis Area and Severity Index Chỉ số độ nặng và vùng

bệnh vẩy nếnPGA Physician Global Assessment Đánh giá toàn cầu của bác

sĩQUES Quality of Health Economics Studies Chất lượng Nghiên cứu

Kinh tế Y tế

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thang điểm độ nặng của bệnh (so với diện tích cơ thể) 9

Bảng 1.2 Thang điểm diện tích bị vẩy nến (so với diện tích cơ thể) 9

Bảng 1.3 Đánh giá mức độ nặng của bệnh theo thang điểm PGA 10

Bảng 1.4 Các thuốc sinh học được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FDA (Food and Drug Administration) chấp thuận trong điều trị bệnh vẩy nến 11

Bảng 1.5 Hiệu quả điều trị của một số thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến 13

Bảng 1.6 Tiêu chuẩn PICO 16

Bảng 1.7 Bảng tổng hợp các nghiên cưu tổng quan hệ thống đã có 18

Bảng 2.1 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu 27

Bảng 2.2.Tổng hợp dữ liệu 29

Bảng 3.1 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu theo thang điểm CHEERS 34

Bảng 3.2 Phân loại chất lượng các nghiên cứu 39

Bảng 3.3 Đặc điểm nghiên cứu 41

Bảng 3.4 Phương pháp nghiên cứu 44

Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp đặc điểm và phương pháp nghiên cứu của các nghiên cứu chi phí – hiệu quả 47

Bảng 3.6 Kết quả nghiên cứu 50

Bảng 3.7 Kết quả chuyển đổi giá trị ICER từ các nghiên cứu 56

DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu 31 Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn nghiên cứu 32 Hình 3.2 Giá trị ICER của các thuốc sinh học so với điều trị cơ bản 60 Hình 3.3 Giá trị ICER của các thuốc sinh học so với trị liệu không tác dụng đích 61 Hình 3.4 Giá trị ICER của các thuốc sinh học so với chăm sóc giảm nhẹ 61 Hình 3.5 Giá trị ICER khi so sánh các thuốc sinh học với nhau 62

MỞ ĐẦU

Ngày nay, vẩy nến là bệnh lý da liễu thường gặp với tỷ lệ mắc bệnh ước lượngkhoảng 2-3% dân số thế giới [48] Tại Việt Nam, theo số liệu thống kê của Bệnhviện Da liễu Trung ương năm 2010, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến chiếmkhoảng 2,2% tổng số bệnh nhân đến khám bệnh [4] Trong số các bệnh nhân mắcbệnh vẩy nến, khoảng 90% bệnh nhân được chẩn đoán phân biệt là mắc bệnh vẩynến thể mảng [11]

Là tình trạng viêm nhiễm da qua trung gian miễn dịch, bệnh vẩy nến thể mảng chođến nay chưa có liệu pháp điều trị triệt để, các liệu pháp hiện tại nhằm giảm bớt cáctriệu chứng bệnh và nâng cao chất lượng sống của bệnh nhân Trong các liệu phápđiều trị vẩy nến thể mảng mới hiện nay, thuốc sinh học là liệu pháp tối ưu đượcchứng minh cải thiện tốt chỉ số PASI và nâng cao chất lượng sống của bệnh nhân,đặc biệt là những bệnh nhân vẩy nến thể mảng mức độ vừa đến nặng Tuy nhiên,giá thành thuốc cao gây cản trở nhất định khi sử dụng thuốc trong thực tế lâm sàng.Ước tính chi phí điều trị bệnh vẩy nến thể mảng bằng thuốc sinh học dao động từ7.993 USD đến 48.000 USD một năm [14] Chính vì vậy với chi phí y tế ngày càngcao và ngân sách y tế hữu hạn của cả bệnh nhân và hệ thống y tế, bên cạnh hiệu quả

về mặt lâm sàng, tính chi phí – hiệu quả (CPHQ) của thuốc sinh học trong điều trịvẩy nến, nhất là những thuốc có giá thành cao, ngày càng được chú trọng nhằm lựachọn thuốc hợp lý trong điều trị

Hiện nay, trên thế giới nhiều nghiên cứu phân tích CPHQ của các thuốc sinh họctrong điều trị vẩy nến thể mảng đã được công bố ở nhiều quốc gia, tuy nhiên kết quảcông bố có sự khác biệt đáng kể do những khác biệt trong giá trị tiền tệ, phác đồđiều trị, đặc điểm bệnh nhân, quan điểm nghiên cứu…ở các quốc gia nghiên cứu.Thêm vào đó, chất lượng nghiên cứu của các phân tích này cũng chưa được đánhgiá toàn diện Vì vậy, để có cái nhìn tổng quan về tính CPHQ của các thuốc sinhhọc trong điều trị vẩy nến thể mảng, tạo cơ sở đánh giá toàn diện tính hợp lý trongviệc sử dụng các thuốc này để điều trị, cần thiết phải tổng hợp các nghiên cứuCPHQ trên thế giới Hiện tại, một số nghiên cứu tổng quan các nghiên cứu phân

tích CPHQ các thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến thể mảng đã được tiến hành vàcông bố Tuy nhiên nghiên cứu cập nhật nhất được công bố năm 2018 với số lượngnghiên cứu tổng hợp còn hạn chế Vì vậy, để cập nhật những kết quả nghiên cứumới về tính CPHQ của thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến thể mảng trên thế giới,

đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống tính chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng” được thực hiện với những mục tiêu sau:

2 Tổng hợp kết quả các nghiên cứu phân tích CPHQ lựa chọn

3 So sánh kết quả các nghiên cứu phân tích CPHQ lựa chọn

Chương 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN BỆNH VẨY NẾN THỂ MẢNG

1.1.1 Định nghĩa, đặc điểm dịch tễ

1.1.1.1 Định nghĩa

Bệnh vẩy nến thể mảng là một bệnh da liễu được đặc trưng bởi sự xuất hiện của cácvết sần có vảy bao quanh, rời rạc và cả tụ tập, màu đỏ hay màu bạc; các tổn thươngxảy ra chủ yếu ở khuỷu tay, đầu gối, da đầu và thân, có thể nhận thấy sự sừng hóađặc trưng và có tính lan tỏa

Nhìn chung, bệnh vẩy nến thể mảng là một bệnh tự miễn dịch, không lây nhiễm,chủ yếu ảnh hưởng đến da, xuất hiện các mảng ban đỏ, các mảng này có vảy Ởbệnh nhân vẩy nến thể mảng, da trong khu vực bị ảnh hưởng nhanh chóng tích tụtạo thành các lớp sần do quá trình sản xuất da diễn ra nhanh quá mức [42]

1.1.1.2 Đặc điểm dịch tễ

Vẩy nến là bệnh lý da liễu thường gặp với tỉ lệ mắc bệnh ước lượng khoảng 2-3%dân số thế giới [48] Một số trường hợp tỷ lệ mắc bệnh vẩy nến thấp ở một số nhómdân tộc thiểu số như người Nhật, và có thể không xuất hiện ở người Úc gốc Thổ dân

và người da đỏ từ Nam Mỹ [32] Tại Việt Nam, bệnh vẩy nến theo số liệu thống kêtại Bệnh viện Da liễu Trung ương năm 2010, tỷ lệ bệnh nhân vẩy nến chiếm khoảng2,2% tổng số bệnh nhân đến khám bệnh [4] Trong sô các bệnh nhân vẩy nến,khoảng 90% số bệnh nhân này mắc bệnh vẩy nến thể mảng [11]

Tỷ lệ bệnh vẩy nến nói chung và bệnh vẩy nến thể mảng nói riêng thay đổi theo độtuổi, vị trí địa lý và dân tộc Sự kết hợp các yếu tố môi trường và di truyền có ảnhhưởng đến những khác biệt về tỉ lệ này [41] Bệnh có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi,

có những ca được ghi nhận mắc bệnh vẩy nến từ lúc mới sinh cho đến những trườnghợp ở những người cao tuổi Xác định chính xác tuổi khởi phát bệnh là vấn đề khókhăn vì các nghiên cứu thường dựa vào sự thu thập thông tin từ bệnh nhân về thờiđiểm khởi phát tổn thương hoặc từ thời điểm khởi phát theo chẩn đoán của bác sĩđược ghi lại trong lần khám đầu tiên Dữ liệu dựa trên việc thu thập từ bệnh nhân cóthể không chính xác; xác định khởi phát dựa trên lần khám đầu tiên của bác sĩ có

thể đánh giá không đúng thời gian xảy ra bệnh, vì bệnh có thể có mặt một thời giantrước khi khám bệnh Tuổi khởi phát trung bình được ghi nhận nhiều nhất ở 02nhóm tuổi từ 15 đến 20 tuổi, và từ 55 đến 60 tuổi [32].

1.1.2 Triệu chứng, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Các triệu chứng của bệnh vẩy nến thể mảng thay đổi tùy theo tình trạng bệnh baogồm:

- Các mảng bám của da có màu đỏ, thường được bao phủ bởi các vảy màu nâu,lỏng lẻo; những tổn thương này có thể ngứa và đau đớn, và đôi khi chúng bị nứt vàchảy máu Trong trường hợp nặng, các mảng bám ở da bị kích thích sẽ phát triển vàkết hợp với nhau, bao phủ tạo ra vùng rộng lớn

- Rối loạn móng tay và móng chân, bao gồm sự đổi màu và đục móng tay.Những thay đổi này bao gồm đục móng, trắng móng, các vùng nhỏ chảy máu từmao mạch dưới móng, màu vàng đỏ đổi màu của móng được gọi là giọt dầu hoặcđốm cá hồi, làm dày lớp mỡ dưới da làm lỏng lẻo và phân tách móng tay dẫn đếnrớt móng tay [49]

- Một số người bệnh vẩy nến có thể phát triển cứng khớp và đau đớn, có thể là

do một dạng viêm khớp kết hợp với bệnh vẩy nến được gọi là viêm khớp vẩy nến(psoriasis arthritis)

Nguyên nhân của bệnh vẩy nến vẫn chưa được hiểu một cách đầy đủ, nhưng đượccho là có liên quan đến yếu tố di truyền Các nghiên cứu về gen gần đây đã cho thấymối liên hệ mạnh mẽ giữa vùng mô thần kinh tại vị trí bệnh và nhiễm sắc thể 6p.Các gen nhạy cảm được xác định bao gồm HLA-C, IL13, IL4, TNFAIP3, IL23A,IL23R, IL28RA, REL, IFIH1, ERAP, TRAF3IP2, NFKBIA, TYK2, ZNF313,NOS2, FBXL19 và NFKBIA trên các đối tượng dân tộc châu Âu và HLA- IL12B,LCE3D, ERAP1, TNIP1, PTTG1, CSMD1, GJB2, SERPINB8 và ZNF816A trêncác đối tượng dân tộc Trung Quốc [13]

Đối với bệnh vẩy nến cũng như vẩy nến thể mảng, các yếu tố của hệ thống miễndịch và các chất sinh hóa khác thường ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và trưởngthành của các tế bào biểu bì bị suy giảm, trong đó có thể kể đến vai trò của tế bào

lympho T Trong mô hình hệ thống miễn dịch của bệnh vẩy nến, các mầm bệnhchứa các kháng nguyên hoặc các tín hiệu nguy hiểm lần đầu kích hoạt các tế bào tua(dendritic cells) và các đại thực bào để giải phóng các IL-23, IL-1β và các cytokinegây viêm (cytokine pro-inflammatory) khác Những cytokine này có thể kích hoạtcác tế bào T tiết ra IL-17 thúc đẩy các phản ứng miễn dịch thu được IL-17, IL-22

và TNF-α có thể tác động lên tế bào sừng và thúc đẩy quá trình tuần hoàn máu của

tế bào sừng, những tế bào này tiếp đến giải phóng các chemokine như CCL20 vàCXCL1, 3, 8-11 để thu hút thêm các tế bào miễn dịch vào da như bạch cầu trungtính, các tế bào mast, các tế bào NK (natural killer) và NKT (natural killer T) gópphần sinh sản cytokine và chemokine Như vậy, vòng phản hồi cứ lặp đi lặp lại vàkhuếch đại dẫn đến sự phát triển tổn thương của bệnh vẩy nến [54]

Một số yếu tố được cho là làm nặng thêm bệnh vẩy nến bao gồm căng thẳng, uốngquá nhiều rượu và hút thuốc Bên cạnh đó, một số loại thuốc bao gồm muối lithium

và beta-blockers, đã được báo cáo gây ra hoặc làm nặng thêm căn bệnh này Bệnhnhân suy giảm miễn dịch ở người do vi khuẩn chẳng hạn như bệnh nhân HIV, cũngthường biểu hiện bệnh vẩy nến [7]

1.1.3 Chẩn đoán

Bệnh vẩy nến không chẩn đoán bằng việc kiểm tra máu mà chủ yếu dựa vào triệuchứng lâm sàng Bệnh vẩy nến có nhiều thể khác nhau, bao gồm: vẩy nến thể mảng(plaque psoriasis), vẩy nến chấm giọt (guttate psoriasis), vẩy nến đảo ngược(inverse psoriasis), vẩy nến thể mủ (pustutar psoriasis), vẩy nến da đỏ toàn thân(erythrodemic psoriasis), vẩy nến thể khớp (psoriasis arthritis) Cần phân biệt rõràng các thể bệnh vẩy nến để đánh giá chính xác mức độ nặng của bệnh để có thểđưa ra chiến lược điều trị hiệu quả:

- Vẩy nến thể mảng (plaque psoriasis): đặc trưng bởi các tổn thương màu đỏ,

có vảy, các mảng này khác nhau về kích thước có đường kính khoảng 0,5cm,thường xuất hiện ở những phần thông thoáng trên cơ thể như tay, chân Khi sinhthiết da vùng tổn thương, da của bệnh nhân vẩy nến dày hơn và có dấu hiệu viêm sovới bệnh nhân chàm Thời gian khởi phát của bệnh vẩy nến thể mảng thường xuất

hiện ở 02 nhóm tuổi: trước 40 tuổi (chiếm khoảng 75% bệnh nhân vẩy nến thểmảng) sau 40 tuổi, nhiều nhất là ở độ tuổi 55-60 tuổi [22].

- Vẩy nến chấm giọt (guttate psoriasis): đây là thể vẩy nến phổ biến thứ hai

sau vẩy nến thể mảng, thường gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên Thể này được đặctrưng bởi sự khởi đầu đột ngột của các mảng vảy nhỏ, màu đỏ phân tán rộng rãi chủyếu trên cơ thể và chân tay Các triệu chứng của thể vẩy nến chấm giọt là rất nhiềuđốm nhỏ, màu đỏ, giống như giọt bao phủ một phần lớn da Vị trí xuất hiện thường

ở thân, chân tay và da đầu Vẩy nến thể chấm giọt có thể dễ dàng chẩn đoán phânbiệt với vẩy nến thể mảng bằng các triệu chứng lâm sàng

- Vẩy nến đảo ngƣợc (inverse psoriasis): là các tổn thương rất đỏ ở các vùng

trên cơ thể có các nết gấp như nách, háng, dưới ngực và ở các nếp gấp da khác Độnặng của bệnh bị ảnh hưởng từ sự kích thích vùng có nếp gấp bị tổn thương như sự

cọ xát và đổ mồ hôi Tỉ lệ bệnh cao ở những người thừa cân và những người có nếpgấp da sâu

- Vẩy nến thể mủ (pustutar psoriasis): bệnh đặc trưng bởi các mụn mủ trắng

bao quanh bởi da đỏ, chủ yếu được tìm thấy ở người trưởng thành Vẩy nến thể mủđược chia làm 02 dạng: vẩy nến mụn mủ toàn thân Zumbusch và vẩy nến mụn mủlòng bàn tay, bàn chân (thể Barber) Vẩy nến mụn mủ toàn thân Zumbusch đặctrưng bởi các triệu chứng lâm sàng như sốt cao đột ngột, mệt mỏi, da có các đám đỏ

da lan toả, nổi chi chít các mụn mủ đường kính 1-2 mm, cảm giác rát bỏng, về sauxuất hiện giai đoạn róc vảy lá rộng kéo dài nhiều tuần, có thể rụng tóc, tổn thươngmóng, xét nghiệm máu bạch cầu đa nhân trung tính cao, máu lắng tăng cao, cấy mủkhông mọc vi khuẩn Vẩy nến mụn mủ lòng bàn tay, bàn chân (thể Barber) có biểuhiện lâm sàng là mụn mủ vô khuẩn nổi giữa những đám dầy sừng lòng bàn tay, bànchân, mụn mủ tiến triển từng đợt rất dai dẳng, có khi kèm theo phù nề các chi, sốtcao, nổi hạch bẹn, một số ca chuyển thành thể Zumbusch

- Vẩy nến da đỏ toàn thân (erythrodermic psoriasis): đặc trưng của thể bệnh

này là ngứa và đau dữ dội với các nốt đỏ lan tỏa và bong tróc dần

- Vẩy nến thể khớp (psoriasis arthritis): đặc trưng bởi các tổn thương khớp,

xói mòn xương tiến triển sau khi tổn thương vẩy nến xảy ra ở da Tổn thương khớpkiểu viêm đa khớp mạn tính tuần tiến kiểu thấp khớp, biến dạng Các khớp sưngđau, dần dần đi đến biến dạng, hạn chế cử động, một số ngón tay, ngón chân bị chéolại như nhánh gừng, sau nhiều năm trở nên tàn phế, bất động, suy kiệt, tử vong dobiến chứng nội tạng

Bệnh vẩy nến thể mảng cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh da liễu khác nhưviêm da tiếp xúc, lichen phắng (lichen planus), giang mai, nấm da Khác với viêm

da tiếp xúc, vẩy nến thể mảng thưởng xuất hiện ở mặt duỗi và có ranh giới tổnthương rõ ràng Vẩy nến ở da đầu cần chẩn đoán phân biệt với viêm da đầu bằngtriệu chứng dát đỏ, có vảy dày và ranh giới rõ, còn viêm da mỡ thì thương tổn dát

đỏ lan toả, ranh giới không rõ Vẩy nến thường là các tổn thương mảng đỏ hơi caohơn da, ranh giới với da lành rõ ràng, thường gặp ở vùng tì đè, trong khi đó lichenphắng lại là những mảng da thâm, dày, hay gặp ở cổ, gáy, đùi, cổ chân, khuỷu tay.Bệnh nhân mắc bệnh giang mai có tổn thương xuất hiện ở vùng sinh dục và vùngmiệng, cần xét nghiệm huyết thanh để chẩn đoán giang mai

1.1.4 Điều trị

1.1.4.1 Phương pháp điều trị

Bệnh vẩy nến thể mảng cũng như các thể khác của bệnh vẩy nến, hiện nay, chưa cóphương pháp điều trị dứt điểm, những trị liệu đang áp dụng chỉ giúp cải thiện cáctriệu chứng Có ba phương pháp điều trị chính được sử dụng rộng rãi bao gồm điềutrị tại chỗ, xạ trị và điều trị toàn thân Đặc điểm của từng phương pháp này như sau:

- Điều trị tại chỗ: thường là lựa chọn đầu tiên cho bệnh vẩy nến thể mảng, đặc

biệt ở bệnh nhân mới mắc và ở mức độ nhẹ Điều trị tại chỗ giúp làm chậm sự pháttriển của tế bào da và giảm viêm Những thuốc sử dụng trong điều trị tại chỗ baogồm thuốc steroid và không steroid (emollients, dithranol, tar, deltanoids,corticoids, tacrolimus…) [35]

- Xạ trị: là phương pháp điều trị bằng ánh sáng cực tím (UV) bao gồm UVA và

UVB Phương pháp này thường được sử dụng với bệnh nhân có diện tích mảng vẩy

nến rộng hoặc không đáp ứng rõ ràng với điều trị tại chỗ Tuy nhiên, trị liệu tại chỗthường sẽ vẫn được tiếp tục trong quá trình xạ trị Điều trị với tia UVA thường kếthợp uống thuốc Psoralen (một chất cản quang hay được sử dụng trong xạ trị) - dạngkết hợp này được gọi là liệu pháp PUVA [37].

- Điều trị toàn thân: thường được chỉ định cho bệnh nhân vẩy nến thể mảng

mức độ từ vừa đến nặng và viêm khớp vẩy nến Các thuốc chỉ định trong điều trịtoàn thân có thể bằng đường uống hoặc tiêm bao gồm acitretin, cyclosporine,methotrexate và các thuốc sinh học (etanercept, infiximab, adalinumab,…) gần đâynhất là các thuốc sinh học thế hệ mới như secukinumab, ixekizumab, brodalumab

So với các thuốc hóa tổng hợp, thuốc sinh học được chứng minh về độ an toàn, tínhdung nạp và hiệu quả cao hơn nhờ nhắm đến đích cụ thể của hệ miễn dịch gây rabệnh vẩy nến [45]

Ngoài ra, lối sống lành mạnh với tinh thần lạc quan yêu đời kết hợp chế độ dinhdưỡng hợp lí, biết cách chế ngự căng thẳng là những việc khả thi giúp bệnh nhân cóchất lượng cuộc sống tốt hơn

1.1.4.2 Chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị

Hiệu quả điều trị vẩy nến thể mảng được đánh giá và theo dõi bằng các thang điểmbao gồm thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index) và thang điểm PGA(Physician Global Assessment) Đặc điểm của từng thang điểm như sau:

- Thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index):

Thang điểm PASI được Fredricksson và Pettersson phát triển vào năm 1978 để sửdụng trong một thử nghiệm lâm sàng đơn lẻ Sau đó, PASI trở nên phổ biến và trởthành một công cụ nghiên cứu đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh vẩy nến[23] PASI đánh giá trên 04 phần chính của cơ thể là đầu, thân, chi trên, chi dướivới diện tích từng phần tương đương lần lượt là 10%, 20%, 30% và 40% diện tích

da của cơ thể

Những đặc điểm và các mức đánh giá mỗi đặc điểm theo thang điểm PASI bao gồm

độ nặng của bệnh (so với diện tích cơ thể) và diện tích bị vẩy nến (so với diện tích

cơ thể) được thể hiện trong Bảng 1.1 và Bảng 1.2 dưới đây [44]

Bảng 1.1 Thang điểm độ nặng của bệnh (so với diện tích cơ thể)

Bảng 1.2 Thang điểm diện tích bị vẩy nến (so với diện tích cơ thể)

Diện tích bị vẩy nến (so với diện tích cơ thể) Điểm

Công thức PASI được tính như sau:

PASI= 0.1(Eh + Ih + Dh)Ah + 0.2(Eu + Iu + Du)Au + 0.3(Et + It + Dt)At + 0.4(El + Il +

Dl)Al

Trong đó: E (Erythema): đỏ da; I (Infiltration): thâm nhiễm, hoặc tính bằng mức độdày da; D (Desquamation): bong vảy; A (Body surface area involvement): diện tíchvùng tổn thương; h (head): vùng đầu; u (upper extremities): chi trên, t (trunk): thân;

l (lower extremities): chi dưới

Như vậy, chỉ số PASI dao động từ 0 điểm (không bệnh) đến 72 điểm (bệnh nặngnhất) Trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh vẩy nến thể mảngthường sử dụng tỉ lệ phần trăm cải thiện chỉ số PASI bao gồm PASI 75 (mức độ cảithiện từ 75% trở lên), PASI 90 (mức độ cải thiện từ 90% trở lên) và PASI 100 (mức

độ cải thiện 100%) [44]

- Thang điểm PGA (Physician’s Global Assessment):

Ngoài thang điểm PASI, thang điểm PGA (Physician‟s Global Assessment) cũngđược sử dụng để đánh giá độ nặng của bệnh cũng như hiệu quả điều trị bệnh vẩynến với thang 07 điểm tương ứng với 07 mức độ nặng của bệnh [44] (Bảng 1.3)

Bảng 1.3 Đánh giá mức độ nặng của bệnh theo thang điểm PGA

Thang điểm PGA dựa vào đặc điểm cũng như độ nặng của các mảng bám vẩy nến

để phân loại mức đáp ứng điều trị của bệnh vẩy nến thể mảng từ rất nặng đến sạchbệnh

1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VẨY NẾN THỂ MẢNG

Điều trị bệnh vẩy nến là một trong những mối quan tâm lớn hiện nay với việc cảithiện nhiều liệu pháp điều trị hiện có và phát minh nhiều liệu pháp mới, trong đó sự

ra đời của thuốc sinh học được coi là cuộc cách mạng trong điều trị bệnh vẩy nến

1.2.1 Các loại thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng

Thuốc sinh học sử dụng trong bệnh vẩy nến nhắm tới mục tiêu cụ thể là chất trunggian miễn dịch hoặc trung gian di truyền của quá trình sinh lý bệnh với nhiều cơ chếtác dụng khác nhau bao gồm làm gián đoạn quá trình hoạt hóa và di chuyển của các

tế bào lympho T (alefacept và efalizumab); ức chế TNF-α (infliximab, etanercept,

và adalimumab) hoặc ức chế IL-12 và IL-23 (ustekinumab) [43] Một số đặc điểmcủa các thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến được tóm tắt trong Bảng 1.4

Rất nặng Mảng bám nổi rất rõ, vảy da và/ hoặc ban đỏ

Vừa và nặng Mảng bám nổi rõ, vảy da và/ hoặc ban đỏ

Vừa Mảng bám nổi vừa, vảy da và/ hoặc ban đỏ

Nhẹ đến Vừa Tổn thương trung gian giữa vừa và nhẹ

Nhẹ Mảng bám nổi ít, vảy da và/ hoặc ban đỏ

Rất nhẹ Tổn thương trung gian giữa nhẹ và khỏi bệnh

Sạch bệnh Không có tổn thương vẩy nến, có thể chỉ còn các dát

thay đổi sắc tố sau viêm

Bảng 1.4 Các thuốc sinh học đƣợc Cục quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ FDA (Food and Drug Administration) chấp thuận trong điều trị bệnh vẩy nến

Thuốc sinh học

điều trị bệnh vẩy

nến

Cơ chế và liều sử dụng

phosphodiesterase 4(PDE4)

và 6, sau đó sử dụng mỗi 8tuần

Tiêmtĩnhmạchadalimumab [6] Ức chế TNF-α Liều đầu 80 mg, sau đó 40

mg mỗi tuần sau tuần thứnhất kể từ liều đầu

Tiêmdưới da

ustekinumab [28] Ức chế hoạt động của

IL-12 và IL-23

Nếu nhỏ hơn hoặc bằng

100 kg: 45 mg cho tuầnđầu và 4 tuần sau đó Sau

đó, 45 mg mỗi 12 tuần

Tiêmdưới da

Nếu lớn hơn 100 kg: 90

mg cho tuần đầu và 4 tuầnsau đó Sau đó, 90 mg mỗi

12 tuần

Thuốc sinh học

điều trị bệnh vẩy

nến

Cơ chế và liều sử dụng

Liều dùng, cách sử dụng Đường

dùng

secukinumab [38] Ức chế IL- 17A 300 mg vào các tuần 0, 1,

2, 3 và 4 sau đó 300 mgmỗi 4 tuần Một số bệnhnhân có thể sử dụng liều

150 mg

Tiêmdưới da

ixekizumab [20] Ức chế IL- 17A 160 mg cho tuần 0, tiếp

theo 80mg cho các tuần 2,

4, 6, 8, 10 và 12 Sau đó,

sử dụng 80 mg mỗi 4 tuần

Tiêmdưới da

brodalumab [51] Ức chế IL- 17AR 210 mg vào các tuần 0, 1

và 2 sau đó 210 mg mỗi 2tuần

Tiêmdưới da

1.2.2 Hiệu quả lâm sàng của các thuốc sinh học

Thuốc sinh học đã mở ra một cuộc cách mạng trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng,giúp cải thiện rõ rệt tình trạng bệnh thông qua cải thiện các chỉ số PASI,PGA,…Các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc sinh học trên bệnh nhân vẩy nếncho kết quả 47% - 88% số bệnh nhân tham gia thử nghiệm đạt PASI 75 trong vòng

từ 10 đến 16 tuần [15] Một số nghiên cứu về so sánh hiệu quả lâm sàng khi điều trịbệnh vẩy nến thể mảng bằng các thuốc sinh học với các cab thiệp đối chứng khácđược tổng hợp trong Bảng 1.5

Bảng 1.5 Hiệu quả điều trị của một số thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến

Nghiên cứu (tên

tác giả, năm công

bố)

Can thiệp và đối chứng Số bệnh

nhân (n)

Thời gian đánh giá kết quả

PASI 75

n (%)

PGA 0/1 n(%)

Bagel, 2012 [26] Can thiệp:

etanercept 50 mg 2 lần/tuần trong 12tuần, sau đó 50 mg 1 lần/tuần trong 12tuần

Đối chứng:

Giả dược 2 lần/tuần trong 12 tuần, sau đó

50 mg 2 lần/ tuần trong 12 tuần

Menter, 2008 [5] Can thiệp:

adalimumab 80 mg ở tuần 0, sau đó 40

mg 2 tuần/lần bắt đầu ở tuần 1

Đối chứng:

Giả dược 1 lần/tuần ở tuần 0, sau đó 2tuần/lần bắt đầu từ tuần 1 đến tuần 15,sau đó nữa 40mg 2 tuần/lần từ tuần 16trở đi

Nghiên cứu (tên

tác giả, năm công

bố)

Can thiệp và đối chứng Số bệnh

nhân (n)

Thời gian đánh giá kết quả

PASI 75

n (%)

PGA 0/1 n(%)

Reich, 2005 [29] Can thiệp:

infliximab 5 mg/kg ở tuần 0, 2, và 6, sau

Leonardi, 2008 [12] Can thiệp:

(i) ustekinumab 45 mg ở tuần 0 và 4, sau

1.3 PHƯƠNG PHÁP TỔNG QUAN HỆ THỐNG

1.3.1 Khái niệm

Tổng quan hệ thống là một loại tổng quan tài liệu, thu thập và phân tích nhiềunghiên cứu hoặc bài báo, tổng hợp bằng chứng dựa trên câu hỏi thiết kế rõ ràng, sửdụng phương pháp hệ thống để xác định, lựa chọn, đánh giá các nghiên cứu liênquan, trích dẫn, phân tích số liệu từ các nghiên cứu đưa vào tổng hợp và trả lờinhững câu hỏi đó một cách hệ thống [9]

Tổng quan hệ thống được thiết kế để cung cấp một bản tóm tắt đầy đủ và toàn diện

về các tài liệu hiện tại liên quan đến một câu hỏi nghiên cứu Điều này có ích tronggiải quyết những vấn đề còn tranh cãi hay để có cái nhìn tổng quát hơn về một khíacạnh đang quan tâm Trong lĩnh vực y học, với bất kì một thuốc nào hay mộtphương pháp điều trị nào dù mới ra đời hay cần đánh giá lại, một nghiên cứu độclập riêng lẻ không thể nào giải quyết triệt để, dứt khoát vấn đề, mà cần phải tổnghợp nhiều nghiên cứu độc lập để đánh giá toàn diện tính hiệu quả của can thiệp Do

đó, tổng quan hệ thống các thông tin có sẵn sẽ mang lại một kết quả đáng tin cậyhơn và giúp tiết kiệm thời gian cũng như nguồn lực để đánh giá một vấn đề Tổngquan hệ thống của các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên là chìa khóatrong y học thực chứng, và việc xem xét các vấn đề nghiên cứu thường nhanh hơn

và kinh tế hơn so với việc tiến hành một nghiên cứu mới

Sự hiểu biết về tổng quan hệ thống và cách thực hiện chúng được đánh giá caotrong cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khoẻ Bên cạnh các can thiệp sức khoẻ, cáctổng quan hệ thống có thể kiểm tra các xét nghiệm lâm sàng, can thiệp sức khoẻcộng đồng, can thiệp môi trường, can thiệp xã hội, tác dụng phụ và đánh giá kinh tế[42]

1.3.2 Quy trình thực hiện tổng quan hệ thống

Tổng quan hệ thống được tiến hành thông qua 06 bước cơ bản:

- Xác định câu hỏi nghiên cứu

- Tìm kiếm các nghiên cứu

- Lựa chọn các nghiên cứu liên quan

- Đánh giá chất lượng các nghiên cứu đã chọn

- Trích xuất số liệu từ các nghiên cứu

- Tổng hợp thống kê

Nội dung cụ thể của từng bước được thể hiện dưới đây:

Bước 1: Xác định câu hỏi nghiên cứu

Câu hỏi nghiên cứu được thiết lập theo tiêu chuẩn PICO được trình bày trong Bảng1.6

Bảng 1.6 Tiêu chuẩn PICO

Population Xác định dân số nghiên cứu

Intervention Xác định nhóm can thiệp

Comparison Xác định nhóm so sánh (chứng hoặc nhóm can thiệp khác)

Outcome Xác định các kết quả muốn đánh giá

Bước 2: Tìm kiếm các nghiên cứu

Các nguồn dữ liệu thường được tìm kiếm:

- Dữ liệu điện tử: Pubmed, Embase, Cochrane, Scopus, Google Scholar…

- Tài liệu tạp chí hội nghị

- Liên hệ với tác giả nghiên cứu/chuyên gia/nhà sản xuất/tổ chức…

Hàm tìm kiếm: OR, AND, NOT, ALL

Bước 3: Lựa chọn các nghiên cứu liên quan

Để đảm bảo lựa chọn được các nghiên cứu phù hợp cần phải xác định tiêu chuẩnchọn lựa và tiêu chuẩn loại trừ Các tiêu chuẩn cần được đặt ra thật cụ thể, rõ ràng

và hợp lý không được quá hẹp cũng không được quá rộng Tiêu chuẩn quá hẹp sẽdẫn đến nguy cơ mất các nghiên cứu đạt yêu cầu, còn ngược lại sẽ gây khó khăn,phức tạp và mất thời gian công sức cho quá trình tổng hợp

Bước 4: Đánh giá chất lượng các nghiên cứu đã chọn

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn phù hợp với các tiêu chuẩn đặt ra cần được đánhgiá chất lượng trước khi thực hiện tổng hợp Có nhiều thang điểm để đánh giá chấtlượng các nghiên cứu như bảng kiểm CHEERS, QHES, Jadad,…Tùy theo từng vấn

đề nghiên cứu mà sẽ lựa chọn thang điểm phù hợp

Bước 5: Trích xuất số liệu từ các nghiên cứu

Những kết quả đạt chất lượng được trích xuất vào tiến trình phân tích, tùy theo kiểubiến số mà cách trích xuất khác nhau:

- Biến nhị phân: số đo kết hợp, điểm giới hạn, khoảng tin cậy

- Biến liên tục: trung bình, độ lệch chuẩn, cỡ mẫu

Bước 6: Tổng hợp thống kê

Sử dụng các công cụ thống kê để tổng hợp tất cả các dữ liệu thu thập được một cáchchi tiết và rõ ràng, kết quả thu được được đánh giá là có bằng chứng tốt hơn và đángtin cậy hơn Bởi vì tầm quan trọng đó mà các giai đoạn của quá trình tổng hợp phảiđược thực hiện một cách cẩn thận để đảm báo tính hợp lí và khoa học của kết quả

1.3.3 Những nghiên cứu tổng quan hệ thống về phân tích chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến mức độ vừa đến nặng hiện

có trên thế giới

Đề tài ghi nhận có 04 nghiên cứu tổng quan hệ thống về phân tích CPHQ của cácthuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến mức độ vừa đến nặng đã có trên thế giới,với các đặc tính được trình bày trong Bảng 3.3

Bảng 1.7 Bảng tổng hợp các nghiên cưu tổng quan hệ thống đã có

Đặc điểm Zhang 2014[56] Mauskopf 2014[36] Gutknecht 2016[24] Kromer 2018[31]Nguồn

dự liệu

Medline, Embase và HealthTechnology Assessment,National Health ServiceEconomic EvaluationDatabase

(NHS EED)

Medline, Embase, EconLit

và the Cochrane Library, bảntóm tắt lấy từ hội nghị DaLiễu Quốc Tế, NationalGuideline Clearinghouse,NICE, Cơ quan dược phẩm

và công nghệ y tế Cânda,Viện chất lượng và hiệu quảchăm sóc sức khỏe Đức

Medline và CochraneLibrary

PubMed, CochraneLibrary, LILACS, vàEconLit

ICER/QALYICER/PASI

ICER/QALYICER/PASIICER/DLQI

ICER/QALYICER/PASIICER/DLQI MID

Đặc điểm Zhang 2014[56] Mauskopf 2014[36] Gutknecht 2016[24] Kromer 2018[31]Các

ciclosporinmethotrexate

xạ trị

etanerceptinfliximabustekinumabadalimumabalefaceptefalizumabmethotrexate, ciclosporin

etanerceptadalimumabinfliximabustekinumab

xạ trị (UV-B, PUVA),cyclosporin

methotrexatealefaceptacitrecintrị liệu ngoài da

adalimumabalefaceptapremilastefalizumabetanerceptinfliximabixekizumabsecukinumabustekinumab

Kết luận Trong số 53 nghiên cứu

được tổng hợp: 70% khôngnêu rõ chi phí liên quan đếncác sự kiện bất lợi; chỉkhoảng một phần tư đề cậpđến QALY; 34% có thờigian mô phỏng dưới 01

Trong số 25 nghiên cứu ghinhận, 10 nghiên cứu ước tínhCPHQ gia tăng cho mỗi đápứng; khoảng thời gian khácnhau (12 tuần – 18 tháng) vàtrình tự điều trị không đượcxem xét Trong 15 nghiên

Hầu hết các nghiên cứu làcác đánh giá CPHQ (45nghiên cứu) Chỉ số lâmsàng PASI là chỉ số được

sử dụng nhiều nhất (33nghiên cứu), tiếp theo làchỉ số DLQI (06 nghiên

adalimumab là thuốc sinhhọc có CPHQ nhất(100% tổng số cặp sosánh), tiếp theo làustekinumab (66,7%) vàinfliximab (60%) Tuynhiên, trong các kết luận

Đặc điểm Zhang 2014[56] Mauskopf 2014[36] Gutknecht 2016[24] Kromer 2018[31]Kết luận năm 18 trong số 38 nghiên

cứu tiến hành phân tích độnhạy cảm, có kết quả hiệuquả về chi phí bị ảnh hưởngbởi sự không chắc chắn

Các yếu tố chính dẫn đếntính CPHQ là các chi phíliên quan đến điều trị, giátrị và sự lựa chọn hiệu quả,giá trị tiện ích, nhập việncho người không đáp ứng,thời gian, cơ cấu mô hình

và phương pháp lập bản đồtiện ích

cứu, khi xem xét điều trị,với khoảng thời gian lên đến

10 năm thì 05 nghiên cứu chỉbao gồm chuyển sang điềutrị không toàn thân hoặcchăm sóc hỗ trợ tốt nhất saukhi thất bại trong sử dụngthuốc sinh học 05 nghiêncứu trong số 15 nghiên cứu

về quá trình điều trị chỉ dạngtóm tắt mà không có chi tiết

về các giả thuyết 05 trong

số 15 nghiên cứu, thất bạitrong sử dụng thuốc sinh họcđầu tay đã được theo sau bởicác đơn liệu sinh học ưu tiênthứ 02, một trong những

cứu) Trong trường hợpphân tích chi phí - tiện ích,QALY chủ yếu được tạo ravới bảng hỏi EuroQol 5chiều (EQ-5D) (12 nghiêncứu), một phần dựa trêncác giá trị PASI và DLQI

Phần lớn các nghiên cứu vềkinh tế y tế tập trung vàochi phí trực tiếp y tế vàkhông phải là y tế màkhông tính tổn thất năngsuất Gần 70% của 60nghiên cứu được tiến hành

ở Châu Âu Nhìn chung,hầu hết các điều trị toànthân là các thuốc sinh học

Đặc điểm Zhang 2014[56] Mauskopf 2014[36] Gutknecht 2016[24] Kromer 2018[31]

điều trị hiện tại Chỉ 01 trong

05 nghiên cứu này là hiệuquả của các thuốc sinh học

ưu tiên thứ 02 điều chỉnhxuống thấp hơn so với trịliệu đầu tay Chỉ có 01 trongnhững nghiên cứu này đượcxem xét chế độ liều với sựkết hợp thuốc sinh học đầutiên và không kết hợp liệupháp điều trị (thuốc sinh họccộng với methotrexate hoặc

xạ trị) sau khi thất bại vớithuốc sinh học đầu tay nhưđược đề nghị trong một sốhướng dẫn điều trị

trong đó etanercept (36nghiên cứu), adalimumab

infliximab (26 nghiên cứu)tiếp theo là ustekinumab(17 nghiên cứu) và xạ trị(bao gồm UVB, UVA /psoralen kết hợp với UV-A) (14 nghiên cứu) Sosánh phương pháp điều trịchỉ chủ yếu tập trung vàođiều trị vitamin D (14nghiên cứu), corticoid (13nghiên cứu), và các sảnphẩm từ than đá (06 nghiêncứu) tiếp theo là dithranol

tazarotene (04 nghiên cứu)

Các nghiên cứu này đều lấy dữ liệu từ các nguồn dữ liệu đáng tin cậy (Medline,Embase, The Cochrane Library) với số lượng lớn các nghiên cứu được lựa chọn vàtổng hợp Trong đó, nghiên cứu của Gutknecht 2016 [24] tổng hợp 60 nghiên cứu,Zhang 2014 [56] và Kromer 2018 [31] tổng hợp 53 nghiên cứu, số nghiên cứu đượctổng hợp trong nghiên cứu của Mauskopf 2014[36] là 25 Ngoại trừ nghiên cứu củaKromer 2018 [31] chỉ tập trung vào các thuốc sinh học (adalimumab, alefacept,apremilast, efalizumab, etanercept, infliximab, ixekizumab, secukinumab,ustekinumab) trong điều trị bệnh vẩy nến mức độ vừa đến nặng thì các nghiên cứucòn lại còn quan tâm đến các thuốc đường uống khác (calcipotriol/betamethasone,calcipotriol, ciclosporin, methotrexate), xạ trị (UV-B, PUVA) và trị liệu ngoài da.Nghiên cứu của Zhang 2014 [56] và Mauskopf 2014 [36] lựa chọn các nghiên cứu

có kết quả là các chỉ số ICER/QALY và ICER/PASI, trong khi đó nghiên cứu củaGutknecht 2016 [24] tổng hợp các nghiên cứu có kết quả đầu ra là ICER/QALY,ICER/PASI và ICER/DLQI, kết quả của các nghiên cứu được tổng hợp trongnghiên cứu của Kromer 2018 [31] là ICER/QALY, ICER/PASI và ICER/DLQIMID Khác với các nghiên cứu của Zhang 2014 [56], Mauskopf 2014 [36] vàGutknecht 2016 [24] tập trung vào phương pháp luận, nghiên cứu của Kromer 2018[31] đã chỉ ra được thuốc sinh học (adalimumab) có chỉ số CPHQ tốt nhất trongđiêù trị bệnh vẩy nến mức độ vừa đến nặng

1.4 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ

1.4.1 Phương pháp phân tích chi phí – hiệu quả

Khái niệm

Phân tích CPHQ là một hình thức phân tích kinh tế đánh giá tương quan chi phí vàhiệu quả của các hoạt động khác nhau Phân tích CPHQ thường được sử dụng tronglĩnh vực y tế để đánh giá hiệu quả về mặt chi phí của can thiệp điều trị hoặc dựphòng, đó là tỷ lệ giữa chi phí của can thiệp điều trị và hiệu quả của nó Trong đó,chi phí đề cập đến nguồn lực được phân bổ cho sự can thiệp, thường được đo bằngcác thuật ngữ tiền tệ như đô la Mỹ hay Bảng Anh; hiệu quả được đo lường phụ

thuộc vào sự can thiệp của biện pháp, ví dụ như số người chữa khỏi bệnh, độ giảmhuyết áp tâm trương và số ngày không có triệu chứng của bệnh nhân [50].

Phân tích CPHQ giúp lựa chọn liệu pháp điều trị tối ưu và phân bổ nguồn lực y tếhợp lý nhằm đảm bảo sự cân bằng giữa chi phí và hiệu quả điều trị Phân tíchCPHQ ngày càng đóng vai trò quan trọng trong thực hành lâm sàng với chi phí y tếngày càng tăng và ngân sách y tế ngày càng eo hẹp

1.4.2 Các khái niệm cơ bản trong phương pháp phân tích chi phí – hiệu quả Chi phí

Các số liệu về chi phí trong nghiên cứu CPHQ bao gồm chi phí trực tiếp, chi phígián tiếp, chi phí ngoài y tế, trong đó:

- Chi phí trực tiếp: là các chi phí chi trả cho điều trị như chi phí khám bệnh, chiphí phẫu thuật, thuốc

- Chi phí gián tiếp: là các chi phí mất đi trong thu nhập của bệnh nhân hoặc củangười thân khi điều trị bệnh

- Chi phí ngoài y tế: là các chi phí phát sinh do ăn uống, đi lại trong quá trìnhđiều trị

Việc lựa chọn cấu phần cho chi phí trong phân tích CPHQ phụ thuộc vào quan điểmnghiên cứu Mỗi nghiên cứu về tính CPHQ sẽ có các quan điểm nghiên cứu khácnhau tùy thuộc vào đối tượng chi trả, đối tưởng hưởng lợi hay đối tượng quan tâmđến kết quả nghiên cứu Quan điểm nghiên cứu là khía cạnh, góc nhìn, phạm vinghiên cứu mà dựa vào đó để xác định và phân tích những chỉ số kinh tế dược hay

sự cân bằng của chi phí và hiệu quả Các quan điểm nghiên cứu trong các nghiêncứu về tính CPHQ bao gồm bên chi trả thứ ba thường là các tổ chức y tế công lậphoặc tư nhân; người cung ứng là người làm ra và cung cấp dịch vụ y tế; bệnh nhân

là những người sử dụng dịch vụ; xã hội là toàn thể xã hội bao gồm cả hệ thống y tế,người dân và người cung ứng Trong nghiên cứu về tính chi phí hiệu quả thì quanđiểm nghiên cứu có vai trò quan trọng đối với kết quả nghiên cứu, bởi vì một liệu

quan điểm khác Do đó, mỗi nghiên cứu có một quan điểm nghiên cứu rõ ràng vàkết quả chỉ áp dụng đối với phạm vi nghiên cứu đó.

Hiệu quả

Chỉ số hiệu quả thường được sử dụng nhất trong nghiên cứu CPHQ là số năm sống

có chất lượng QALY (quality-adjusted life-year) QALY là thước đo giá trị sứckhỏe thể hiện bằng số năm sống (kỳ vọng sống) và chất lượng sống của những nămsống đó (mức độ ưa thích đối với các tình trạng khác nhau) Số năm sống có chấtlượng QALY được đo lường theo số năm sống và chất lượng trong khoảng thời gian

đó theo công thức [2]:

QALY = LYG x UTrong đó: QALY là số năm sống có chất lượng, LYG là số năm sống đạt được, U(Utility) là hệ số chất lượng sống

Một năm của cuộc sống với sức khỏe hoàn hảo có giá trị 1 QALY (01 năm của cuộcsống × hệ số chất lượng sống (mức thỏa dụng)) Một năm của cuộc sống với mộttình trạng sức khỏe hoàn hảo ít hơn với mức thỏa dụng 0,5 có giá trị 0,5 QALY.Tương tự, nửa năm sống trong sức khỏe hoàn hảo tương đương với 0,5 QALY (0,5năm × 1) Giá trị QALY bằng 0 khi bệnh nhân không còn sống

Chỉ số đánh giá tính chi phí – hiệu quả

Trong phương pháp phân tích CPHQ, để đánh giá hiệu quả kinh tế của liệu phápđiều trị mới so với liệu pháp điều trị cũ hoặc thay thế thuốc mới so với thuốc cũ cầnphải đánh giá chỉ số CPHQ của từng liệu pháp theo công thức [1]:

Trong đó: CER: chỉ số chi phí – hiệu quả, DC: chi phí điều trị trực tiếp của liệupháp điều trị, IC: chi phí điều trị gián tiếp của liệu pháp điều trị, E: chỉ số hiệu quảcủa liệu pháp điều trị

CER cho biết chi phí cho mỗi đơn vị hiệu quả khi sử dụng liệu pháp điều trị vàđược đánh giá riêng biệt cho từng liệu pháp Can thiệp có CER thấp nhất là canthiệp hiệu quả nhất Tuy nhiên, trong trường hợp liệu pháp điều trị mới có chi phí,hiệu quả và chỉ số CER cao hơn liệu pháp cũ, cần phải đánh giá chỉ số gia tăng chi

phí – hiệu quả (ICER) ICER được sử dụng để tóm tắt CPHQ của một can thiệpchăm sóc sức khỏe trong nghiên cứu CPHQ, được xác định bởi sự khác biệt về chiphí giữa hai can thiệp ICER đại diện cho chi phí gia tăng trung bình liên quan đếnmột đơn vị bổ sung của các can thiệp có hiệu lực ICER được tính như sau [2]:

Trong đó: là chi phí và hiệu quả của can thiệp bằng thuốc A, làchi phí và hiệu quả của can thiệp bằng thuốc B

So sánh chỉ số gia tăng tính CPHQ với ngưỡng chi trả (Willingness-to-Pay) để đánhgiá tính chi phí – hiệu quả của liệu pháp mới có tối ưu hay không Ngưỡng chi trả làgiá trị sẵn sàng chi trả cho một đơn vị gia tăng của hiệu quả Nếu giá trị ICER nhỏhơn ngưỡng chi trả tức liệu pháp đó có tính CPHQ, ngược lại, nếu giá trị này lớnhơn ngưỡng chi trả thì liệu pháp đó không có tính CPHQ Chỉ số ICER có giá trịcàng thấp hơn so với ngưỡng chi trả thì càng có tính CPHQ cao

Các phương pháp thu thập dữ liệu

Trong các nghiên cứu phân tích CPHQ, các số liệu chi phí và hiệu quả được thuthập bằng hai cách thức chính: lấy số liệu trực tiếp từ các nghiên cứu lâm sàng và sửdụng mô hình hóa (mô hình Markov, mô hình cây quyết định, mô hình mô phỏng

dữ liệu rời rạc) Trong đó, để lấy số liệu từ nghiên cứu lâm sàng, nhà nghiên cứuphải tiến hành thực hiện nghiên cứu và theo dõi xuyên suốt quá trình nghiên cứu đểthu thập kết quả, trong khi đó, sử dụng mô hình hoá là phương pháp áp dụng các môhinh được thiết kế sẵn để mô phỏng số liệu Có hai mô hình thường được sử dụng:

- Mô hình Markov: mô tả chuỗi các sự kiện lặp lại và chuyển hóa qua lại lẫn

nhau với những tần số chuyển hóa và chu kì chuyển hóa nhất định

- Mô hình cây quyết định: mô tả các phương pháp điều trị có thể thực hiện cho

một trạng thái bệnh tật nào đó dưới dạng cây phân nhánh

1.4.3 Đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả

Tổng quan hệ thống là phương pháp tổng hợp các nghiên cứu riêng lẻ liên quan đếnchủ đề cần nghiên cứu Chất lượng của một bài tổng quan hệ thống phụ thuộc chặt

chẽ vào chất lượng của các nghiên cứu được tổng hợp trong bài Nếu các nghiêncứu được lựa chọn có chất lượng tốt thì bài tổng quan sẽ có chất lượng cao và đángtin cậy Các nghiên cứu dù được đăng tải trên các tạp chí lớn vẫn có khả năng saisót trong phương pháp luận, thiên vị hay còn nhiều giới hạn Do đó, việc đánh giáchất lượng các nghiên cứu để đưa vào bài tổng quan là một vấn đề quan trọng vàcần thiết Quá trình này cần được thực hiện một cách khách quan, trung thực, cẩnthận và độc lập bởi ít nhất hai người tham gia nghiên cứu, khi có bất kì sự khác biệtnào giữa hai người nghiên cứu thì quá trình cần được đánh giá lại bởi một người thứ

ba Có nhiều công cụ để đánh giá chất lượng nghiên cứu tùy theo loại nghiên cứubao gồm thang điểm Jadad để đánh giá chất lượng các nghiên cứu thử nghiệm lâmsàng có đối chứng, thang đo Newcastle-Ottawa để đánh giá chất lượng các nghiêncứu hồi cứu Riêng các nghiên cứu kinh tế y tế có một số công cụ bao gồm bảngkiểm CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards),QHES (Quality of Health Economics Studies), CHEC (The Consensus HealthEconomic Criteria list) Mỗi bảng kiểm có đặc điểm nhất định, cụ thể như sau:

- Bảng kiểm CHEC: là một bảng câu hỏi gồm 19 câu hỏi “yes/no”, được dùng

để thẩm định chất lượng phương pháp luận của các đánh giá kinh tế trong các phântích tổng quan hệ thống [21]

- Bảng kiểm QHES: là một bảng gồm 16 câu hỏi “yes/no”, mỗi câu được chấm

điểm khác nhau từ 01 – 09 và có tổng cộng 100 điểm cho toàn bộ câu hỏi Bảngkiểm bày được dùng để đánh giá 03 phương pháp phân tích tính kinh tế y tế baogồm: phân tích tối thiểu hóa chi phí (cost-minimization), phân tích chi phí thỏadụng (cost-utility), phân tích chi phí- hiệu quả (cost – effectiveness) [39]

- Bảng kiểm CHEERS: là một bảng gồm 04 phần chia thành 24 mục bao gồm

những khuyến cáo cần phải có trong một bài đánh giá chất lượng tính kinh tế y tế,thường được sử dụng để đánh giá chất lượng của các báo cáo, đặc biệt là các báocáo trong lĩnh vực kinh tế dược [18]

So với hai thang điểm CHEC và QHES, bảng kiểm CHEERS có cấu trúc rõ ràng vàchi tiết hơn các mục cần phải có trong một nghiên cứu kinh tế y tế

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu CPHQ của thuốc sinh học trên bệnh vẩy nến thể mảng mức độ vừa vànặng

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Lựa chọn và đánh giá chất lượng các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mức độ vừa đến nặng trên thế giới

Lựa chọn các nghiên cứu CPHQ của thuốc sinh học trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mức độ vừa đến nặng trên thế giới

Câu hỏi nghiên cứu:

Bảng 2.1 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu

Đối tượng nghiên

(Comparison)

Các thuốc sinh học đã được FDA chấp thuận cho điều trịbệnh vẩy nến, chăm sóc giảm nhẹ, điều trị cơ bản, trị liệukhông toàn thân và trị liệu không tác dụng đích

Hiệu quả (Outcome) Chỉ số gia tăng CPHQ (ICER)

Tìm kiếm nghiên cứu:

- Nguồn dữ liệu: Pubmed, The Cochrane Library

- Từ khóa: cost per additional responder, cost effectiveness, cost efficacy, costbenefit, cost consequence, cost utility, economic evaluation, ICER, plaque psoriasis,psoriasis, moderate to severe, biologic, biologic agents, biological therapy, systemictreatment, etanercept, alefacept, apremilast, adalimumab, infliximab, ustekinumab,secukinumab, ixekizumab, brodalumab, targeted immunomodulators, TNF-α, IL-12,

IL-23, IL- 17A, IL- 17AR, CD11a, PDE4, basal treatment, supportive care, non –systemic treatment, non – targeted treatment.

- Hàm tìm kiếm: AND, OR, NOT, ALL

- Câu lệnh: (“plaque psoriasis” or “psoriasis” or “moderate to severe”) and(“biologic” or “biologic agents” or “biological therapy” or “systemic treatment” or

“etanercept” or “alefacept” or “apremilast” or “adalimumab” or “infliximab” or

“ustekinumab” or “secukinumab” or “ixekizumab” or “brodalumab” or “targetedimmunomodulators” or “TNF-α” or “IL-12” or “IL-23” or “IL- 17A” or “IL-17AR” or “CD11a” or “PDE4”) and (“basal treatment” or “supportive care” or “best supportive care” or “non – systemic treatment” or “non – targeted treatment”).and (“cost per additional responder” or “cost effectiveness” or “cost efficacy” or

“cost benefit” or “cost consequence” or “cost utility” or “economic evaluation” or

“ICER”)

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Nghiên cứu phân tích CPHQ của các thuốc sinh học bao gồm etanercept,alefacept, apremilast, infliximab, adalilumab, ustekinumab, secukinumab,ixekizumab, brodalumab trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng

- Nghiên cứu được thực hiện tại một quốc gia, vùng lãnh thổ cụ thể

- Nghiên cứu được viết bằng tiếng Anh

- Kết quả nghiên cứu là chỉ số ICER/QALY

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Nghiên cứu thứ cấp, nghiên cứu tổng hợp từ các nghiên cứu khác

- Hướng dẫn điều trị, ý kiến của các chuyên gia, thử nghiệm lâm sàng

- Nghiên cứu không có bản toàn văn

Đánh giá chất lƣợng các nghiên cứu phân tích CPHQ lựa chọn

Sau khi tìm kiếm và chọn lựa các nghiên cứu dựa vào tiêu chuẩn chọn lựa và tiêuchuẩn loại trừ, các nghiên cứu được lựa chọn cần đánh giá lại chất lượng bằng bảngkiểm CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards).Quá trình đánh giá chất lượng nghiên cứu được thực hiện một cách độc lập bởi ít