Khóa luận tốt nghiệp: Tổng quan thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư

Mục tiêu của đề tài Tổng quan thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư là tổng quan hệ thống đặc điểm các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế giới. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

- -

NGÔ THỊ LIÊN

TỔNG QUAN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

GIAI ĐOẠN 1 THUỐC SINH HỌC

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2022

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

- -

NGÔ THỊ LIÊN

TỔNG QUAN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

GIAI ĐOẠN 1 THUỐC SINH HỌC

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

(DƯỢC HỌC)

Người hướng dẫn: TS.BS ĐÀO VĂN TÚ

TS.BS NGUYỄN THỊ PHƯƠNG LAN

Hà Nội – 2022

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, bằng tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, em

xin gửi lời cảm ơn đến thầy giáo TS.BS Đào Văn Tú, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng – Bệnh viện K, cô giáo TS.BS Nguyễn Thị Phương

Lan, Bộ môn Y học cơ sở Dược – Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia

Hà Nội Thầy, Cô đã dẫn dắt em từ những ngày đầu thực hiện bài khoá luận tốt nghiệp đến khi hoàn thành

Em xin cảm ơn chân thành đến ThS Nguyễn Xuân Bách, Bộ môn

Khoa học cơ sở Dược – Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội

và TS Nguyễn Khắc Dũng, Trung tâm nghiên cứu bệnh viện K, hai Thầy

cũng đã chỉ bảo em tận tình, giải đáp mọi thắc mắc của em, giúp đỡ em rất nhiều và tạo mọi điều kiện trong quá trình em làm bài khoá luận này

Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô Trường Đại học

Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình dạy dỗ và giúp em hoàn thành khoá học

Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho em học tập và nghiên cứu

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022

Sinh viên

Ngô Thị Liên

Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa Kỳ GCP

Good Clinical Practice Thực hành tốt thử thuốc

trên lâm sàng ICH International Conference on I

Iamonization of Technical Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human use

Hội nghị hòa hợp quốc tế các yêu cầu kỹ thuật đối với đăng ký dược phẩm

sử dụng cho người mAb Monoclonal antibody Kháng thể đơn dòng NCI

National Cancer Institute Viện Ung thư Quốc gia

Hoa Kỳ PRISMA Preferred Reporting Items for

Systematic Reviews and Analyses

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư [38] 15

Bảng 1.2: Bảng phân loại các chất ức chế enzym [39] 16

Bảng 2.1: Từ khoá tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed 21

Bảng 2.2: Quy trình và lựa chọn bài báo theo hướng dẫn PRISMA 24

Bảng 3.1: Các nhóm thuốc sinh học tham gia TNLS 31

Bảng 3.2: Thiết kế nghiên cứu của một số nghiên cứu 33

Bảng 3.3: Kết quả của một số nghiên cứu 35

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Tình hình nghiên cứu giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế

giới giai đoạn 2010-2021 [16] 8

Hình 1.2: Số nghiên cứu đăng ký với kết quả được đăng trên Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ giai đoạn 2010-2020 [16] 9

Hình 2.1: Tìm kiếm trên trang ClinicalTrials.gov 22

Hình 3.1: Kết quả quá trình lựa chọn các nghiên cứu theo PRISMA 27

Hình 3.2: Số lượng nghiên cứu qua mỗi năm 28

Hình 3.3: Phân bố số lượng nghiên cứu qua các giai đoạn 28

Hình 3.4: Sự phân bố các nghiên cứu trên thế giới 29

Hình 3 5: Xu hướng phát triển nghiên cứu của các châu lục qua các giai đoạn 30

Hình 3.6: Thiết kế 3 + 3 truyền thống 33

Hình 3.7: Tỷ lệ bệnh nhân tham gia nghiên cứu trong 188 nghiên cứu đơn trung tâm ở các châu lục trên thế giới 37

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về thử nghiệm lâm sàng 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Các giai đoạn TNLS 4

1.1.3 Tình hình xu hướng phát triển của TNLS giai đoạn 1 hiện nay 8

1.2 Đại cương về ung thư và các phương pháp điều trị ung thư 10

1.2.1 Khái niệm ung thư, điều trị ung thư 10

1.2.2 Các liệu pháp sinh học/thuốc sinh học điều trị ung thư 12

1.2.3 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước về thuốc sinh học điều trị ung thư 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.2 Nguồn dữ liệu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm 20

2.2.2 Quá trình lựa chọn nghiên cứu 22

2.2.3 Quá trình đánh giá chất lượng và trích xuất dữ liệu từ các bài báo 24 2.2.4 Phân tích và xử lý dữ liệu 25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Các nghiên cứu lựa chọn vào tổng quan 26

3.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 26

3.3 Đặc điểm nghiên cứu trong tổng quan 28

3.4 Các kết quả TNLS giai đoạn 1 31

3.4.1 Thiết kế TNLS: Mô hình liều – độc tính 31

3.4.2 Kết quả y tế về một số loại thuốc TNLS giai đoạn 1 35

3.4.3 Bệnh nhân tham gia nghiên cứu 37

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 37

4.1 Về đặc điểm các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư 38

4.2 Về xu hướng và tiềm năng phát triển thuốc sinh học điều trị ung thư tại Việt Nam 40

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 43

KẾT LUẬN 44

KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, chiếm gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020 [1] Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh ung thư có xu hướng tăng theo độ tuổi Ở Việt Nam, bệnh ung thư ngày càng tăng lên về số lượng cũng như thể loại bệnh [2] Cho đến nay các hoá chất điều trị ung thư được những cơ quan quản lý dược phẩm lớn như Cục quản lý dược

và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ quan quản lý dược châu Âu (EMA) cấp phép sử dụng trong lâm sàng, song, hiệu quả lại bị cản trở bởi những độc tính giới hạn liều Do vậy nhu cầu tìm kiếm những thuốc mới ngày càng tăng cao

và nhanh chóng đi đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, hoạt động nghiên cứu

để thăm dò và xác định hiệu quả của thuốc trên người [3]

Trong giai đoạn đầu tiên của quá trình thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu tìm hiểu xem liệu phương pháp điều trị mới có an toàn hay không, tác dụng phụ của nó là gì và liều lượng tốt nhất là bao nhiêu Một liệu pháp mới – liệu pháp miễn dịch – đang góp phần làm phong phú các phương pháp điều trị ung thư nhằm cải thiện tình trạng bệnh, giảm tổng khối u, cải thiện triệu chứng, tăng thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không tiến triển Với những cải thiện đáng kể của liệu pháp miễn dịch ngày càng thúc đẩy việc tìm kiếm ra các loại thuốc dựa trên nguyên lý miễn dịch, do đó thuốc sinh học được nghiên cứu và thử nghiệm ngày càng nhiều Các chế phẩm sinh học được phân biệt với các loại thuốc khác bởi có nguồn gốc từ sinh vật sống và thường có cấu trúc phân tử phức tạp [4]

Các nước phát triển thì miễn dịch - ung thư được coi là một trong những lĩnh vực nghiên cứu hứa hẹn nhất trong điều trị ung thư Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư đã được chứng minh

là có khả năng tạo ra các phản ứng bền vững trong nhiều loại ung thư [5] Ở Việt Nam, chính sách phát triển thuốc generic còn chưa phù hợp với điều kiện thực tế, ngành công nghiệp dược Việt Nam cần nâng cao năng lực nghiên cứu phát minh và ứng dụng công nghệ sẵn có hướng tới sản xuất thuốc phát minh, thuốc có dạng bào chế mới, hiện đại, vaccine, sinh phẩm với mục tiêu trở thành trung tâm sản xuất gia công/nhượng quyền các dược phẩm phát minh của khu vực [6] Tuy nhiên, việc nghiên cứu và phát triển ra thuốc mới tốn kém chi phí

và thời gian rất lớn, những thuốc này chỉ có thể được nghiên cứu bởi các hãng dược phẩm lớn hoặc ở các nước phát triển, nên nhiều thuốc đang được nghiên cứu trong giai đoạn 1 của thử nghiệm lâm sàng

Việc tiếp tục các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, 3, 4 hay không phụ thuộc hoàn toàn vào việc thành công của thử nghiệm giai đoạn 1 Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 là một bước thiết yếu của quá trình phát triển thuốc [7]

Từ việc khái quát sơ lược tổng quan bên trên Em nhận thấy rằng vẫn còn một khoảng trống kiến thức thực sự cần thiết nhưng chưa được quan tâm Do đó

Em tiến hành đề tài: “Tổng quan thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư” nhằm góp phần đánh giá xu hướng phát triển các

thuốc sinh học trong tương lai tại Việt Nam với mục tiêu cụ thể như sau:

1 Tổng quan hệ thống các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về thử nghiệm lâm sàng

1.1.1 Khái niệm

Theo luật Dược năm 2016, thuốc và thuốc sinh học được khái niệm:

- Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người

nhằm mục đích phòng bệnh, chẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể người bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vắc xin và sinh phẩm [8]

- Thuốc sinh học (còn gọi là sinh phẩm) là thuốc được sản xuất bằng

công nghệ hoặc quá trình sinh học từ chất hoặc hỗn hợp các chất cao phân tử

có nguồn gốc sinh học bao gồm cả dẫn xuất của máu và huyết tương người Sinh phẩm không bao gồm kháng sinh, chất có nguồn gốc sinh học có phân tử lượng thấp có thể phân lập thành những chất tinh khiết và sinh phẩm chẩn đoán invitro [8]

- Theo thông tư 29/2018-BYT: Thử thuốc trên lâm sàng là hoạt động

khoa học nghiên cứu thuốc trên người tình nguyện nhằm thăm dò hoặc xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc; nhận biết, phát hiện phản ứng có hại

do tác động của thuốc; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc [3].

- Theo ICH: Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tượng con người nhằm phát hiện, xác định tác động lâm sàng, dược

lý, dược lực học và phản ứng không mong muốn của sản phẩm nghiên cứu [9]

- Theo WHO: TNLS là nghiên cứu có hệ thống về dược phẩm ở người (bao gồm cả người tình nguyện và người bệnh) để xác định hay phát hiện các ảnh hưởng và/hoặc bất kỳ phản ứng bất lợi nào của các nghiên cứu; nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của các thuốc nhằm chứng minh hiệu quả và an toàn của thử nghiệm

Trong quá trình TNLS, các cơ sở luôn cần tuân thủ các quy tắc của Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP) GCP

là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn cho việc thiết kế, tổ chức triển khai, thực hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích và báo cáo về thử thuốc trên lâm sàng nhằm bảo đảm tính tin cậy, chính xác của dữ liệu và báo cáo kết quả nghiên cứu, bảo vệ quyền, sự an toàn và bảo mật thông tin của đối tượng nghiên cứu [3]

Hoạt động TNLS gồm các mục đích chính:

- Đánh giá hiệu quả của sản phẩm nghiên cứu

- Đánh giá dược động học, dược lực học

Các nhà nghiên cứu sử dụng những thử nghiệm lâm sàng để tìm hiểu một loại thuốc, phương pháp điều trị hoặc kết hợp mới có an toàn để sử dụng cho con người hay không Các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh nghiêm trọng như ung thư

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1

Các nghiên cứu giai đoạn 1 về thuốc mới hay một loại hoạt chất mới, công thức mới thường là những nghiên cứu đầu tiên có sự tham gia của con người TNLS giai đoạn 1 thuốc điều trị ung thư thường tiến hành trên bệnh nhân

Cỡ mẫu trong nghiên cứu giai đoạn 1 cần cân nhắc thận trọng dựa trên kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng Cỡ mẫu khuyến cáo là 10-30 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có)

Việc thực hiện các nghiên cứu ở giai đoạn 1 để tìm ra liều cao nhất của phương pháp điều trị mới có thể được đưa ra một cách an toàn mà không gây

ra tác dụng phụ nghiêm trọng Nó đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dược lực học và dược động học của thuốc trên đối tượng con người

Thử nghiệm giai đoạn 1 có thể mang nhiều rủi ro tiềm ẩn nhất Nhưng các nghiên cứu ở giai đoạn 1 có giúp ích cho một số bệnh nhân Đối với những người mắc bệnh đe dọa tính mạng, việc cân nhắc các rủi ro và lợi ích tiềm ẩn một cách kỹ lưỡng là rất quan trọng Đôi khi mọi người lựa chọn tham gia thử nghiệm giai đoạn 1 khi đã thử tất cả các phương pháp điều trị khác mà không có hiệu quả

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2

Nếu trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của một phương pháp điều trị mới được phát hiện là an toàn, thì thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 sẽ được thực hiện để xem nó có hiệu quả với một số loại ung thư xác định hay không, nghĩa là xem liệu ung thư có thu nhỏ hoặc biến mất hay không Hoặc có thể là trong một khoảng thời gian dài mà ung thư không phát triển thêm nữa hoặc kéo dài thời gian dài nhiều hơn trước khi ung thư tái phát, hay để cải thiện cuộc sống

Mục đích nghiên cứu TNLS giai đoạn 2 là nhằm đánh giá trên các bệnh nhân tác dụng trị liệu, tính an toàn của thuốc, điều chỉnh liều lượng, cách dùng thích hợp để đưa ra phác đồ trị liệu tối ưu cho TNLS giai đoạn tiếp theo

TNLS giai đoạn 2 được tiến hành trên số lượng đối tượng hạn chế, nhưng với số lượng lớn hơn giai đoạn thử lâm sàng giai đoạn 1, có thể từ vài chục đến vài trăm đối tượng, tối thiểu là 50 người bệnh

Số lượng lớn hơn bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm giai đoạn 2, do đó các tác dụng phụ ít gặp hơn có thể được nhìn thấy Nếu đủ số bệnh nhân điều trị cho kết quả tích cực và các tác dụng phụ không quá nghiêm trọng thì các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 sẽ được bắt đầu

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3

Nếu kết quả sau giai đoạn 2 cho thấy thuốc có hiệu lực điều trị, thuốc

sẽ được xét chuyển sang TNLS giai đoạn 3 Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 so sánh tính an toàn và hiệu quả của phương pháp điều trị mới so với phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện tại

TNLS giai đoạn 3 thường được tiến hành trên một số lượng bệnh nhân lớn hơn tối thiểu 100 người bệnh, có thể từ vài trăm đến vài nghìn đối tượng

Mục đích của TNLS giai đoạn 3 là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đánh giá giá trị trị liệu ở mức tổng thể, đánh giá các biến cố bất lợi thường xuyên xảy ra, phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm nghiên cứu

TNLS giai đoạn 3 cũng so sánh hiệu quả điều trị của thuốc với các phác

đồ hiện đang dùng Trong một số trường hợp có thể so sánh với giả dược Đối với các nghiên cứu khẳng định an toàn và hiệu lực trong thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 3, có thể áp dụng các nguyên tắc trong thiết kế nghiên cứu để giảm thiểu các sai lệch:

- Làm mù trong nghiên cứu giai đoạn 3 là yêu cầu bắt buộc đối với trường hợp biến số chính của nghiên cứu có tính chất chủ quan hoặc khó đo lường chính xác (ví dụ: mức độ đau) nhưng không bắt buộc đối với các nghiên cứu mà biến số chính có thể đo lường được khách quan và chính xác

- Phân nhóm ngẫu nhiên là yêu cầu quan trọng đối với các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 để đảm bảo khách quan trong việc chia nhóm Trong TNLS giai đoạn 3 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên nhưng đảm bảo tính đại diện về các mặt tuổi, chủng tộc, giới tính, mức độ bệnh, v,v Các điều kiện thử lâm sàng trong giai đoạn này được tiến hành gần với điều kiện thực

tế việc sử dụng thuốc

Kết quả TNLS giai đoạn 3 là cơ sở khoa học cuối cùng để có thể cấp giấy phép lưu hành Thông thường thuốc chỉ được xem xét cấp giấy phép lưu hành nếu kết quả TNLS giai đoạn 3 cho thấy hiệu quả điều trị rõ ràng và hiệu lực điều trị ít nhất là bằng các phác đồ điều trị hiện tại

Cũng như các thử nghiệm khác, bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ và việc điều trị sẽ bị dừng nếu họ quá khó để kiểm soát

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 4

Sau khi thuốc được cho phép lưu hành, các TNLS giai đoạn 4 có thể được tiếp tục để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà có thể không phát hiện được trong các giai đoạn thử trước Nghiên cứu giai đoạn 4 có thể được thiết kế như một nghiên cứu quan sát không can thiệp; nghiên cứu giám sát an toàn dựa trên các cơ sở dữ liệu y tế hoặc hệ thống báo cáo giám sát an toàn sẵn có hoặc thiết kế chặt chẽ giống như nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 3 để khẳng định tính an toàn hoặc hiệu quả của thuốc trong điều kiện sử dụng thực tế Rất nhiều thuốc sau một vài năm lưu hành đã buộc phải rút lui khỏi thị trường vì các tác dụng phụ Thalidomide là một ví dụ điển hình, đây là một thuốc được nghiên cứu phát triển và được cho là có tác dụng

an thần vượt trội so với các thuốc so sánh và được cho là hầu như không độc hại tuy nhiên sau một thời gian ngắn đã bị rút khỏi thị trường do gây tác dụng phụ nghiêm trọng trên phụ nữ có thai [14] Cerivastatin – thuốc làm giảm lipid máu, đã rút khỏi thị trường vì liên quan đến tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận và là nguyên nhân gây ra 31 trường hợp tử vong ở Hoa Kỳ và thêm 21 trường hợp tử vong trên toàn thế giới [15] Đây là một số trường hợp tác dụng phụ không thể phát hiện trong TNLS ở quy mô vài ngàn bệnh nhân Chính vì vậy, việc tiếp tục theo dõi các tác dụng phụ của thuốc sau lưu hành là việc làm vô cùng cần thiết đối với tất cả các thuốc

Giai đoạn TNLS giai đoạn 4 còn được áp dụng để thiết kế các TNLS nhằm đưa ra các chỉ dẫn mới về cách dùng thuốc, phương pháp dùng mới hoặc kết hợp mới, tương tự như những TNLS cho sản phẩm thuốc mới [13] Tuy nhiên đối với các trường hợp TNLS nêu trên không bắt buộc phải quay lại từ giai đoạn 1 mà nó kế thừa các kết quả nghiên cứu ở các giai đoạn trên (nghiên cứu “bắc cầu”)

1.1.3 Tình hình xu hướng phát triển của TNLS giai đoạn 1 hiện nay

Trên thế giới

Theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa

Kỳ (the US National Institutes of Health) số lượng TNLS thuốc sinh học đăng ký đã tăng lên đáng kể trong những năm gần đây (Hình 1.1)

Hình 1.1: Tình hình nghiên cứu giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị

ung thư trên thế giới giai đoạn 2010-2021 [16]

Biểu đồ trên chính là tổng số nghiên cứu thuốc sinh học điều trị các loại ung thư đang ở giai đoạn 1 đăng ký tại Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ từ năm 2010 đến hết năm 2021

Bên cạnh đó những nghiên cứu đã có kết quả cũng được đăng tải tại Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (Hình 1.2)

Hình 1.2: Số nghiên cứu đăng ký với kết quả được đăng trên Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ giai đoạn 2010-2020 [16]

Trong nghiên cứu “ Đặc điểm của TNLS đăng ký tại clinicaltrials.gov giai đoạn 2000-2020’’ cho thấy số lượng các TNLS thuốc sinh học điều trị ung thư can thiệp đăng ký từ 130 nghiên cứu (tháng 12 năm 2010) lên 311 (tháng 12 năm 2017) và các nghiên cứu đều ở những năm 2018,2019, 2020 và

2021 Trong số đó thì số lượng các nghiên cứu đã cho ra kết quả thì khá thấp

so với số nghiên cứu đã đăng ký (năm 2017 số nghiên cứu cho kết quả chiếm 8,7% so với số nghiên cứu đăng ký, 2019 và 2020 thì số nghiên cứu có kết quả thì thấp, chỉ có 1 nghiên cứu cho kết quả)

Tại Việt Nam

Theo thống kê tại Clinicaltrials.gov số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc giai đoạn 1 tại Việt Nam có tổng số 37 nghiên cứu trong số đó có 2 nghiên cứu lâm sàng về dược động học và dược lực học của thuốc điều trị ung thư giai đoạn 1

Trong xu thế hội nhập quốc tế và sự phát triển của khoa học y dược, tại Việt Nam ngày càng có nhiều các sản phẩm thuốc mới (bao gồm: thuốc tân dược, vaccine, thuốc y học cổ truyền, chế phẩm sinh học sử dụng cho điều trị)

và trang thiết bị y tế mới được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng do các nhà sản xuất trong nước và các hãng bào chế nước ngoài nghiên cứu phát triển Cục Khoa học công nghệ và đào tạo Bộ Y tế là đầu mối quản lý các thử nghiệm lâm sàng; đã và đang là cầu nối giữa nhà quản lý, nhà sản xuất và các nhà nghiên cứu đối với nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Với mục tiêu tạo hành lang pháp lý, ban hành các tiêu chuẩn kỹ thuật cho việc nghiên cứu, phát triển, ứng dụng những sản phẩm mới bảo đảm an toàn, hiệu quả; bảo vệ quyền lợi và sức khỏe cho người tham gia vào nghiên cứu, tạo điều kiện cho người dân được tiếp cận với những thành quả của sự phát triển khoa học kỹ thuật Thực hiện quản lý các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến việc thực hành nghiên cứu lâm sàng tốt và các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu [13]

1.2 Đại cương về ung thư và các phương pháp điều trị ung thư

1.2.1 Khái niệm ung thư, điều trị ung thư

Ung thư là bệnh lý “ác tính” của tế bào, khi bị kích thích bởi tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể [17] [18]

Đa số người bị ung thư hình thành các khối u Khác với khối u lành tính (chỉ phát triển tại chỗ thường rất chậm, có vỏ bọc xung quanh), các khối

u ác tính (ung thư) xâm lấn vào các tổ chức lành xung quanh giống như hình con cua với các càng cua bám vào tổ chức lành trong cơ thể Các tế bào của khối u ác tính có khả năng di căn tới các hạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa, hình thành các khối u mới và cuối cùng dẫn tới tử vong [17] [18]

Đa số ung thư có biển hiện mạn tính, có quá trình phát sinh và phát triển lâu dài qua từng giai đoạn Trừ một số ít ung thư ở trẻ em có thể do đột biến gen từ lúc bào thai, còn phần lớn các ung thư đều có giai đoạn tiềm tàng lâu dài, có khi hàng chục năm không có dấu hiệu gì trước khi phát hiện thấy dưới dạng các khối u Triệu chứng đau thường chỉ xuất hiện khi ung thư ở giai đoạn cuối [17]

Điều trị ung thư

Ung thư là một căn bệnh nan y, điều trị ung thư ở giai đoạn càng sớm, bệnh nhân càng có nhiều cơ hội khỏi ung thư Ở những giai đoạn muộn hơn, cũng cần phải điều trị để có thể tạm thời ổn định hoặc kéo dài thời gian sống hoặc làm giảm các triệu chứng của ung thư [17]

Mỗi loại ung thư, mỗi giai đoạn bệnh có những phương pháp điều trị khác nhau

- Điều trị phẫu thuật: Thường áp dụng cho ung thư ở các giai đoạn sớm, chưa có di căn với mục tiêu loại bỏ tế bào khối u càng nhiều càng tốt [19]

- Điều trị tia xạ: Thường áp dụng cho những bệnh nhân ung thư ở giai đoạn tương đối muộn hơn, thường phối hợp với phẫu thuật làm thu nhỏ bớt khối u để dễ mổ hoặc loại bỏ nốt những tế bào u tại chỗ còn sót lại và hạch khu vực mà khi mổ nghi ngờ chưa lấy hết hạch (Tia xạ sau mổ, trong lúc mổ,…) hoặc sử dụng tia xạ để loại bỏ khối u ở các vị trí không thể mổ được [17] Xạ trị thường dùng chùm năng lượng cao như tia X hoặc proton để tiêu diệt ung thư [19]

- Điều trị hoá chất: Sử dụng thuốc để điều trị cho những loại ung thư có tính chất toàn thân hoặc ở giai đoạn muộn, có di căn xa, nhưng ngày nay số ung thư ở giai đoạn sớm (trên lâm sàng) nhưng tính chất ác tính cao, dễ di căn hoặc nghi có vi di căn (ung thư vú, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư rau…) người ta cũng sử dụng điều trị hoá chất để phòng ngừa và nâng cao hiệu quả điều trị [17]

- Điều trị miễn dịch: Là một trong hai phương pháp điều trị toàn thân, còn đang được nghiên cứu và có nhiều hy vọng, bao gồm một loạt các phương pháp điều trị nhằm mục đích khai thác hệ thống miễn dịch chống lại bệnh ung thư với hy vọng mang lại lợi ích lâu dài [20]

Trong điều trị ung thư, bác sĩ căn cứ vào từng loại bệnh, từng giai đoạn, từng tính chất của tế bào u, từng cá thể mà áp dụng một hay nhiều phương pháp điều trị theo những thể thức trong các phác đồ điều trị cụ thể

1.2.2 Các liệu pháp sinh học/thuốc sinh học điều trị ung thư

Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư

Những tiến bộ khoa học gần đây đã cho chúng ta mở rộng hiểu biết về

hệ thống miễn dịch và phản ứng của nó đối với các tế bào ác tính Những đột phá này đã tạo ra sự tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực miễn dịch học ung thư và liệu pháp miễn dịch Mục tiêu lâm sàng của liệu pháp miễn dịch khối u

là cung cấp miễn dịch thụ động hoặc chủ động chống lại các khối u ác tính bằng cách khai thác hệ thống miễn dịch vào các khối u đích [21], chống lại bệnh ung thư với hy vọng mang lại lợi ích lâu dài [20]

Miễn dịch tế bào thụ động

Trong liệu pháp miễn dịch tế bào thụ động, các tế bào hiệu ứng cụ thể được truyền trực tiếp mà không được mẫn cảm hay tăng sinh trong cơ thể

bệnh nhân

Tế bào diệt hoạt hóa bởi lymphokine (LAK) là tế bào diệt tự nhiên NK

được tách chiết từ bệnh nhân, nuôi cấy và hoạt hóa bởi lymphokine IL-2 Tế bào LAK chống lại tế bào ung thư hiệu quả hơn các tế bào lympho T nội sinh ban đầu, do chúng có khả năng diệt tế bào đích mạnh mẽ hơn tế bào NK và K [22] Các thử nghiệm lâm sàng về tế bào LAK ở người đang được tiến hành

Tế bào lympho xâm nhập khối u (TILs) là các tế bào T được phân lập từ

các mảnh khối u [23] [24] Về mặt lý thuyết, quá trình này cung cấp một dòng các tế bào lympho T đặc hiệu với khối u hơn những tế bào lympho tách từ máu Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng gần đây rất khả quan [25]

Các tế bào lympho T biến đổi về cơ bản có thể biểu hiện:

Thụ thể tế bào lympho T (TCR) nhận biết các kháng nguyên có liên

quan đến khối u (TAAs) với độ đặc hiệu cao

Thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR) là protein thụ thể được thiết kế

để cho phép nhận diện protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào khối u và cảm ứng tín hiệu thứ cấp [26], [27]

Liệu pháp miễn dịch thụ động

Sự tham gia của phức hợp “kháng nguyên-kháng thể” là một trong những phương pháp đặc hiệu, tức là với mỗi loại kháng nguyên ung thư sẽ có các loại kháng thể tương ứng tương tác với nó “Thụ động” bởi vì trong phương pháp này cơ thể không trực tiếp sinh ra kháng thể mà sử dụng những sản phẩm miễn dịch đã có sẵn, được xử lý đặc biệt và đưa từ ngoài vào để tấn công các tế bào ung thư Các sản phẩm này cũng có thể là các tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân nhưng đã được biến đổi trong phòng thí nghiệm [28]

Miễn dịch thể dịch thụ động được tạo ra do được truyền kháng thể Trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho và u lympho dòng tế bào T, tế bào B, huyết thanh kháng tế bào lympho đã và đang được sử dụng giúp làm giảm tạm thời số lượng tế bào lympho hay kích thước hạch lympho [25]

Liệu pháp miễn dịch chủ động đặc hiệu

Liệu pháp miễn dịch chủ động là sự kích thích các phản ứng miễn dịch chống lại các kháng nguyên liên quan đến khối u [29], thúc đẩy miễn dịch tế bào (liên quan đến các tế bào lympho T gây độc) trong cơ thể đã không thể tạo ra đáp ứng miễn dịch hiệu quả, liên quan đến các phương pháp trình diện kháng nguyên của khối u cho các tế bào hiệu ứng của cơ thể Miễn dịch tế bào

có thể gây ra bởi kháng nguyên đặc hiệu Để kích thích đáp ứng miễn dịch của cơ thể sử dụng một vài kỹ thuật như đưa vào cơ thể các peptid, DNA hoặc

tế bào ung thư (được tách từ cơ thể vật chủ hoặc bệnh nhân khác) Các peptide và DNA đưa vào cơ thể nhờ tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào tua) Tế bào tua là tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp nhất tới tế bào lympho T để hoạt hóa chúng trong đáp ứng miễn dịch và giúp duy trì bộ nhớ miễn dịch của tế bào này [30] [31]

Vaccine bản chất peptide là sử dụng các peptide tổng hợp liên quan đến

khối u hoặc kết hợp peptit đặc hiệu để tạo ra và kích hoạt các tế bào T phản

ứng với khối u đặc hiệu với peptide in vivo Các peptide này được trình bày

trên bề mặt tế bào trên các phân tử kháng nguyên bạch cầu người và được nhận biết bởi thụ thể tế bào T của tế bào T CD4 +

và CD8 + [32]

Vaccine ADN sử dụng ADN tái tổ hợp mã hoá một protein kháng

nguyên đặc hiệu (đã xác định) ADN được kết hợp vào các virus được tiêm trực tiếp vào bệnh nhân hoặc đưa vào tế bào tua thu được từ các bệnh nhân, sau đó tiêm vào cho họ ADN bộc lộ kháng nguyên đích, kích hoạt hoặc tạo đáp ứng miễn dịch đối với một protein kháng nguyên biểu hiện trên bệnh nhân [33]

Các tế bào khối u tự thân (tế bào lấy từ bệnh nhân) được trình diện lại

cho cơ thể sau khi dùng các kỹ thuật khác (như chiếu xạ, lai ghép với các dòng tế bào khác, liên kết với bán kháng nguyên) để giảm tính ác tính của khối u và tăng hoạt tính kháng nguyên Các tế bào ung thư đôi khi được biến đổi về mặt di truyền nhằm tạo ra các phân tử kích thích miễn dịch (bao gồm các cytokine như interleukin 2 (IL-2) hoặc GM-CSF) [25]

Tế bào khối u dị gen (các tế bào lấy từ bệnh nhân khác) được sử dụng ở

bệnh nhân bệnh bạch cầu dòng lympho cấp tính và bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính Đầu tiên, bệnh nhân được hóa trị hoặc xạ trị để lui bệnh Sau đó, các

tế bào ung thư dị gen được chiếu tia để biến đổi di truyền hoặc hóa học làm tăng cường khả năng miễn dịch cho bệnh nhân [25]

Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu

Interferon (IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma) là một cytokin của các tế

bào sau khi hoạt hoá tiết ra có hoạt tính không đặc hiệu chống ung thư và kháng virus gây nhiễm các tế bào cùng loài Với tác dụng chống khối u đặc trưng của IFN, nhiều thử nghiệm lâm sàng và phương pháp điều trị miễn dịch được thiết kế để củng cố khả năng miễn dịch qua trung gian IFN đối với các loại ung thư khác nhau [34], bao gồm bệnh bạch cầu tế bào tóc, bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính, tăng sinh tủy ác tính, đa u tủy xương và ung thư biểu mô buồng trứng Tuy nhiên, khả năng đáp ứng miễn dịch tự nhiên còn phụ thuộc vào đặc điểm về hình thái và chức năng các cơ quan của từng cá thể [22]

Thuốc sinh học

Thuốc sinh học hay còn được gọi là dược phẩm sinh học, là các dược chất có nguồn gốc từ cơ thể sống hoặc được sản xuất bằng công nghệ sinh học

Thuốc sinh học truyền thống đã tiếp cận thị trường bao gồm vắc xin và các yếu tố có nguồn gốc từ máu Công nghệ sinh học hiện đại đã tạo ra các loại thuốc sinh học mới, được ví dụ như kháng thể đơn dòng (mAbs), protein dung hợp Fc, protein tái tổ hợp và thuốc peptide [35]

Kháng thể đơn dòng

Kháng thể có bản chất là glycoprotein, còn gọi là globulin miễn dịch (immunoglobulin – Ig) do tế bào lympho B mẫn cảm sản xuất Kháng thể nhận biết, kết hợp đặc hiệu và bất hoạt những chất lạ như vi khuẩn hay virus [22]

Kháng thể đơn dòng (mAbs) là kháng thể do một số dòng lympho B sinh ra, để chống lại một epitope của kháng nguyên duy nhất [36] Kháng thể đơn dòng hoạt động như chất chủ vận hoặc có thể là các chất đối kháng hoạt động trên thụ thể bề mặt, chúng có thể liên kết với các phối tử, từ đó phối tử liên kết với thụ thể làm ngăn chặn hoặc trực tiếp đến quá trình apoptois Liên kết kháng thể với tế bào khối u dẫn đến tế bào phụ thuộc kháng thể và kích hoạt hệ thống bổ thể [37]

Trong điều trị trúng đích bằng kháng thể, receptor phải biểu hiện trên khối u các tế bào đủ cao hơn so với tế bào bình thường Thường sử dụng một

số đích gắn của mAbs trong việc điều trị [38]

Bảng 1.1: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư [38]

chấp thuận

EGFR Panitumumab Kháng thể người

IgG2

Ung thư đại tràng 2006

HER2 Trastuzumab Kháng thể nhân

bản IgG1

HER2 Pertuzumab Kháng thể nhân

bản IgG1

Ung thư vú di căn 2012

VEGF Bevacizumab Kháng thể người

đó, việc ngăn chặn các tín hiệu tế bào này có thể ngăn tế bào ung thư phát triển và lây lan Các chất ức chế enzym có thể được phân loại theo loại enzym

mà chúng ức chế [41]

Bảng 1.2: Bảng phân loại các chất ức chế enzym [39]

Thuốc ức chế men chuyển Fernasyl Tipifarnib, Lonafarnib

Thuốc ức chế kinase phụ thuộc Cyclin Seliciclib, Alvocidib

Thuốc ức chế protein Bortezomib, Salinoproramide A Thuốc ức chế phosphodiesterase Anagrelide

Thuốc ức chế dihydrogenase IMP Tiazofurin, Selenazofurin,

Benzamide riboside Chất ức chế poly-ADP ribose

Thuốc ức chế histone deacetylase Romidepsin, Vorinostat, Belinostat,

Panobinostat

1.2.3 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước về thuốc sinh học

điều trị ung thư

Tình hình thế giới

Sự sáng tạo của các nhà nghiên cứu do Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) tài trợ và các công nghệ hiện đại sẽ thúc đẩy những điều mới lạ Những khám phá ra nguyên nhân của bệnh ung thư và những đột phá trong điều trị Công nghệ mới có thể được phát triển để cách mạng hóa nghiên cứu ung thư [40] Mạng lưới Thử nghiệm lâm sàng Quốc gia mới (NCTN) của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ đã tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để nghiên cứu các khối u có đặc điểm phân tử thay vì phân loại mô học truyền thống [41]

Một trong những lĩnh vực nghiên cứu hứa hẹn nhất trong thế giới điều trị chống ung thư đó là miễn dịch-ung thư Để tạo ra một liệu pháp miễn dịch ung thư, miễn dịch ung thư điều khiển phản ứng miễn dịch của chính cơ thể

để tấn công các tế bào khối u [5]

Trong những năm gần đây, hai loại liệu pháp miễn dịch mới đã có tác động rõ rệt đến bệnh ung thư: MAbs ức chế điểm kiểm tra và tế bào T đặc hiệu với thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR) (tế bào CAR-T) Có những nghiên cứu chứng minh rằng liệu pháp miễn dịch ung thư có khả năng tạo ra các phản ứng bền vững trong nhiều loại ung thư Các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên có hiệu quả rõ rệt, ngay cả khi bệnh ở giai đoạn cuối Ngoài ra trong những thập kỷ gần đây phát triển hai loại liệu pháp sinh học khác là vaccine chống khối u và virus gây ung thư Trong tương lai, liệu pháp miễn dịch có thể phát triển là một ngành học bao gồm chẩn đoán miễn dịch, liệu pháp miễn dịch, theo dõi miễn dịch [42]

Tình hình trong nước

Việt Nam là quốc gia có tính đa dạng sinh học cao, với nhiều nhóm dược liệu quý có tác dụng dược lý tốt như dẫn chất của flavonoid, alkaloid, saponin Trong những năm gần đây, nhu cầu sử dụng các sản phẩm từ dược liệu ngày càng tăng cao Thông thường, tiêu chuẩn quan trọng nhất của sản phẩm dược chính là hàm lượng hoạt chất toàn phần Tuy nhiên, ngay cả khi

hàm lượng dược chất có thể đạt thì sinh khả dụng và tác dụng dược lý của các thuốc này vẫn là một thách thức Việc nâng cao sinh khả dụng của thuốc có ý nghĩa lớn làm tăng hiệu quả điều trị, giảm liều và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc [43]

“Việt Nam hoàn toàn có cơ hội trở thành quốc gia vượt trội trong lĩnh vực thử nghiệm lâm sàng các loại thuốc mới trong khu vực và trên toàn thế giới Tuy nhiên, phát triển thử nghiệm các loại thuốc mới thông qua thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II là một việc không hề dễ dàng Quá trình này đòi hỏi rất nhiều ở cơ sở hạ tầng và trình độ chuyên môn, tuy nhiên, có hai yếu tố Việt Nam đã sẵn sàng đáp ứng được, đó là có dân số đông và một hệ thống y

tế vận hành nhịp nhàng Việc hợp tác, hỗ trợ lẫn nhau để tạo ra một khung pháp lý hoàn chỉnh và tận dụng chuyên môn từ các chuyên gia trong nước là một phần trong kế hoạch lớn hướng tới hiện thực hóa thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II tại Việt Nam Mục tiêu này nếu đạt được, sẽ không chỉ giúp ích

cho Việt Nam mà còn giúp ích cho cả thế giới.” Theo GS Guy Thwaites, Giám

đốc đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng của Đại học Oxford ở TP Hồ Chí Minh [44]

Nếu các thử nghiệm được thực hiện hiệu quả, Việt Nam có tiềm năng trở thành trung tâm phát triển dược phẩm phát minh trong khu vực Thông tư

số 29/2018/TT-BYT về thử thuốc trên lâm sàng nhấn mạnh quyết tâm của chính phủ trong việc tạo điều kiện phát triển thử nghiệm thuốc lâm sàng [45]

Tuy nhiên vẫn tồn tại rất nhiều hạn chế như: sản xuất thuốc trong nước chưa có tính cạnh tranh cao và bền vững, một phần nguyên nhân là do thiếu

sự hỗ trợ, định hướng của Nhà nước về vốn và đầu ra của sản phẩm Chính sách hỗ trợ phát triển thuốc generic chưa phù hợp với điều kiện thực tế của Việt Nam (phát triển sản xuất thuốc generic hiện là ưu tiên của nhiều quốc gia bao gồm cả các nước phát triển) Thiếu hụt nhân lực cho phát triển trong ngành dược lâm sàng, quản lý chất lượng, nghiên cứu phát triển Triển khai công tác dược lâm sàng chính là yếu tố then chốt để thực hiện sử dụng thuốc

an toàn, hợp lý, hiệu quả tại các bệnh viện Mặc dù nhiều thành tựu đã đạt được trong lĩnh vực này song vẫn tồn tại không ít khó khăn, bất cập làm ảnh

lâm sàng tại các cơ sở điều trị còn yếu thường là cán bộ kiêm nhiệm, không

được đào tạo chuyên sâu, nên việc can thiệp vào chỉ định thuốc của bác sỹ

còn hạn chế Việc cấp chứng chỉ hành nghề cho dược sỹ lâm sàng chưa thực

hiện được do chưa có cơ sở thực hành Đồng thời, nhân lực dược làm công tác

quản lý chất lượng, nghiên cứu phát triển thuốc mới vẫn chưa đáp ứng được

nhu cầu phát triển

Do đó Bộ Y tế đã ban hành một số chiến lược nhằm bảo đảm sử dụng

thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả; chú trọng phát triển hoạt động dược lâm sàng

và cảnh giác dược [46] Sự phát triển công nghiệp dược Việt Nam đạt trình độ

cao, nâng cao năng lực nghiên cứu phát minh và ứng dụng công nghệ sẵn có

hướng tới sản xuất thuốc phát minh; đẩy mạnh hoạt động dược lâm sàng và

cảnh giác dược nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc; phát triển công nghệ

thông tin, số hóa ngành dược, thiết lập nền tảng y tế số trong lĩnh vực dược

phẩm

Một số vấn đề nổi lên trong ngành dược cũng như những thay đổi của

tình hình thực tế đòi hỏi phải có chiến lược mới phù hợp Chiến lược đặt trọng

tâm phát triển công nghiệp dược Việt Nam đạt trình độ cao, nâng cao năng lực

nghiên cứu phát minh và ứng dụng công nghệ sẵn có hướng tới sản xuất thuốc

phát minh, thuốc có dạng bào chế mới, hiện đại, vaccine, sinh phẩm với mục tiêu

trở thành trung tâm sản xuất gia công/nhượng quyền các dược phẩm phát minh

của khu vực ASEAN [6] Việc phát triển ngành dược phẩm phát minh sẽ mang

lại giá trị quan trọng cho sự tăng trưởng của ngành dược phẩm nói riêng và

tăng trưởng kinh tế cùng hiệu quả ngành y tế nội địa nói chung Việt Nam có

tiềm năng lớn trong việc phát triển thị trường dược phẩm phát minh trong

nước và có thể tận dụng tối đa các cơ hội về giá trị liên quan đến ngành [45]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu về thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc điều trị ung thư trên thế giới, bao gồm các công bố có kết quả/gặp biến cố bất lợi trong quá trình điều trị

Toàn bộ công bố từ tháng 4/1990 đến tháng 4/2022

2.1.2 Nguồn dữ liệu

Các nguồn cơ sở dữ liệu: Pubmed, ClinicalTrials.gov (bao gồm toàn bộ

dữ liệu từ tháng 4/1990 đến tháng 4/2022)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm

Phương pháp nghiên cứu được thực hiện theo hướng dẫn PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) Đây

là bộ danh mục đã được chuẩn hóa cho các nghiên cứu về Tổng quan hệ thống

và phân tích gộp, giúp cho các nhà nghiên cứu có thể tiến hành dạng thiết kế nghiên cứu này một cách đầy đủ và có độ tin cậy cao [47]

 Tìm kiếm trên Pubmed

Xác định các từ khoá: ‘Phase I Clinical Trial’, ‘Cancer’, ‘Biological Drug’

Từ các từ khoá tìm được, câu lệnh được xác định thông qua chiến lược tìm kiếm dựa theo hệ thống MeSH (Medical Subject Headings)

Bảng 2.1: Từ khoá tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed

Phase I

Clinical Trial

Phase I Clinical Trial; Phase 1 Clinical Trials; Clinical Trial, Phase I; Clinical Trials, Phase 1; Phase 1 Clinical Trial; Phase I Clinical Trials; Human Microdosing Trial

Cancer Tumor; Neoplasm; Tumors; Neoplasia’; Neoplasias;

Cancer; Cancers; Malignant Neoplasm; Malignancy; Malignancies; Malignant Neoplasms; Neoplasm, Malignant; Neoplasms, Malignant; Benign Neoplasms; Benign Neoplasm; Neoplasm, Benign

Biological

products

Products, Biological; Biological product; Product, Biological; Biologic Product; Biologic Products; Biopharmaceutical; Biological; Biologic; Biological Drug; Drug Biological; Biologic Drugs; Drugs, Biologic; Biological Medicine; Medicine, Biological; Biological Medicines; Medicines, Biological; Biologicals; Biologic Medicines; Biologic Pharmaceuticals; Pharmaceuticals, Biologic; Biological, Drugs; Drugs, Biological; Natural Products; Natural Product; Product, Natural

Sau khi tìm kiếm các từ đồng nghĩa của các từ khoá trên trường MeSH

ta liên kết các từ đồng nghĩa lại với nhau bằng toán tử “OR” để tìm kiếm trên trường Pubmed

Trên trường Advanced, sử dụng toán tử “AND” để liên kết các kết quả

đã tìm kiếm Cú pháp cuối cùng được đưa lên tìm kiếm trên trường Pubmed

 Tìm kiếm trên ClinicalTrials.gov

- Nhập từ khoá vào ô ‘Condition or disease’

- Nhập từ khoá “ ‘cancer’, ‘biological therapies’, ‘phase 1’,

‘interventional studies’ rồi tìm kiếm kết quả như hình bên dưới (Hình 2.1)

Hình 2.1: Tìm kiếm trên trang ClinicalTrials.gov 2.2.2 Quá trình lựa chọn nghiên cứu

Quy trình lựa chọn nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn

- Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư

- Các nghiên cứu được công bố trên tạp chí quốc tế uy tín, có bình duyệt

- Các nghiên cứu được xuất bản bằng tiếng Anh

- Các nghiên cứu được xuất bản cho đến tháng 4/2022

Tiêu chuẩn loại trừ

- Các nghiên cứu tổng quan hệ thống hoặc phân tích gộp

- Các nghiên cứu không phải thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư

- Các nghiên cứu được báo cáo là nghiên cứu hậu kiểm

- Các tóm tắt, kỷ yếu hội thảo, thư ban biên tập,… mà không phải là các nghiên cứu gốc

- Các bài nghiên cứu được xuất bản không phải bằng tiếng Anh

Quá trình được tiến hành qua các bước sau:

Bước 1: Đưa các bài báo tìm được trên hai nguồn cơ sở dữ liệu về phần mềm Zotero Sử dụng chức năng tìm bài báo trùng lặp trên phần mềm (sử dụng tiêu chí là các bài báo trùng nhau về tác giả, năm công bố và tiêu đề bài báo) Một số bài báo trùng nhau sẽ được loại bỏ

Bước 2: Lựa chọn các bài báo qua tiêu đề và tóm tắt Các bài báo sẽ được đánh giá theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

Bước 3: Các nghiên cứu có tiêu đề và tóm tắt phù hợp sẽ được đọc toàn văn và rà soát kết quả và phương pháp các nghiên cứu Các nghiên cứu có toàn văn không phù hợp với tiêu chuẩn cũng bị loại trừ khỏi nghiên cứu Các nghiên cứu còn lại phù hợp sẽ được tiến hành trích xuất dữ liệu dựa vào biểu mẫu được xây dựng bởi học viên và giảng viên hướng dẫn Ngoài ra, danh mục tài liệu tham khảo của các nghiên cứu phù hợp cũng được xem xét nhằm tìm kiếm các nghiên cứu khác phù hợp mà không được tìm thấy qua quá trình tìm kiếm được đề cập ở trên

Bước 4: Các nghiên cứu được lựa chọn sau bước 3 sẽ chính thức được đưa vào phân tích kết quả

Quá trình tìm kiếm và thu thập nghiên cứu được trình bày trong hình dưới đây:

2.2.3 Quá trình đánh giá chất lượng và trích xuất dữ liệu từ các bài báo

Sau khi đọc chi tiết các bài báo được chọn, học viên sẽ tiến hành đánh giá chất lượng bằng chứng và trích xuất dữ liệu các bài báo một cách độc lập

Tìm kiếm bài báo trên

Pubmed và ClinicalTrials.gov

Đánh giá các bài báo qua đọc

tiêu đề Loại trừ các bài báo không đạt tiêu chuẩn

Đánh giá các bài báo qua đọc

tóm tắt

Loại trừ các bài báo không đạt

tiêu chuẩn

Đánh giá các bài báo qua đọc

nội dung chi tiết

Lựa chọn bài báo đạt tiêu chuẩn

để phân tích kết qủa

Loại trừ các bài báo không đạt tiêu chuẩn và các bài báo không lấy được nội dung chi tiết

Bảng 2.2: Quy trình và lựa chọn bài báo theo hướng dẫn PRISMA

là nghiên cứu mù thì được chấm 2 điểm; (3) Tất cả các đối tượng trong nghiên cứu được biết thì chấm 1 điểm Nếu đánh giá ≥ 3 điểm thì nghiên cứu

đó được xem là phù hợp

Trích xuất dữ liệu

Sau khi chất lượng các nghiên cứu được đánh giá, chúng tôi tiến hành trích xuất dữ liệu Mẫu này được trao đổi với Thầy hướng dẫn, nội dung được ghi nhận bao gồm: thông tin về nghiên cứu, thông tin về bệnh nhân, thông tin

về thuốc điều trị hoặc khối u

Thông tin về nghiên cứu gồm có: tên các tác giả chính, tên tạp chí, năm xuất bản, địa điểm nghiên cứu, cỡ mẫu, loại hình nghiên cứu, thời gian tiến hành nghiên cứu, đặc điểm đối tượng tham gia nghiên cứu (tuổi, giới tính), thời gian theo dõi, can thiệp của nghiên cứu (đối với các nghiên cứu can thiệp)

Thông tin về bệnh nhân: đặc điểm bệnh nhân (lâm sàng, cận lâm sàng, tuổi, giới tính)

Thông tin về thuốc nghiên cứu điều trị: tên hoạt chất/nhóm dược lý, liều dùng, đường dùng

Thông tin về lâm sàng: loại khối u, loại ung thư

2.2.4 Phân tích và xử lý dữ liệu

Sau khi thông tin từ các nghiên cứu được thu thập trên mẫu giấy, sử dụng phần mềm Microsoft Excel version 16.51 để nhập dữ liệu trích được và sắp xếp vào các bảng kết quả phù hợp

Trong quá trình làm tổng quan hệ thống, phần mềm Zotero 6.0 được sử dụng để lưu trữ và quản lý tất cả các công bố hoặc xuất bản nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Các nghiên cứu lựa chọn vào tổng quan

Sau khi tìm kiếm trên các nguồn cơ sở dữ liệu Pubmed và ClinicalTrals.gov, tính đến ngày 31/03/2022, chúng tôi tìm được 5134 công

bố, trong đó có 1783 công bố trên cơ sở dữ liệu pubmed và 3351 công bố trên

cơ sở dữ liệu ClinicalTrals.gov Dữ liệu được quản lý trên phần mền Zotero 6.0 Trên các cơ sở dữ liệu sử dụng chức năng lọc lấy những nghiên cứu đã có kết quả thì cho ra 1579 công bố, trong đó 1156 công bố trên cơ sở dữ liệu Pubmed và 423 công bố trên cơ sở dữ liệu ClinicalTrals.gov

Chúng tôi đọc tiêu đề và tóm tắt của 1579 công bố, dựa trên tiêu chí lựa chọn và loại trừ đã xác định, thì 424 công bố đủ tiêu chuẩn để đọc toàn văn

Trong số 424 công bố được đọc toàn văn và đánh giá bởi chúng tôi,

213 công bố được lựa chọn đưa vào tổng quan hệ thống (Hình 3.1)

3.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Trước khi trích xuất dữ liệu, chúng tôi tiến hành đánh giá chất lượng các nghiên cứu được chọn Với các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 ngẫu nhiên có đối chứng thì đánh giá theo thang Jadad, 8/213 nghiên cứu có tổng điểm từ 3 trở lên và được đánh giá chất lượng tốt; 7/213 nghiên cứu có tổng điểm 2 và được đánh giá chất lượng kém, còn lại là các bài nghiên cứu có điểm số là 1 điểm và không có điểm

Các y văn nghiên cứu: (n=5134)

 Pubmed (n=1783)

 ClinicalTrials.gov (n= 3351)

Đọc tiêu đề, tóm tắt các bài báo

(n=1579)

Lấy toàn văn và đọc chi tiết nội

dung các bài báo (n= 297)

Các bài báo được lựa chọn sau khi

Hình 3.1: Kết quả quá trình lựa chọn các nghiên cứu theo PRISMA

3.3 Đặc điểm nghiên cứu trong tổng quan

Đặc điểm cơ bản của 213 nghiên cứu:

Các nghiên cứu được đưa vào phân tích từ năm 1990 đến năm 2022 Số lượng nghiên cứu tăng dần theo thời gian và tập trung trong khoảng hơn 10 năm trở lại đây (Hình 3.2 và 3.3)

Hình 3.2: Số lượng nghiên cứu qua mỗi năm

Hình 3.3: Phân bố số lượng nghiên cứu qua các giai đoạn

Có 144 (67,61%) nghiên cứu được công bố cách đây khoảng 10 năm gần đây (từ 2010 đến 2022), 55 (22,82%) nghiên cứu trong khoảng năm 2000-

2009, 14 (6,57%) nghiên cứu trong khoảng năm 1990-1999

Các bài nghiên cứu trong bài tổng quan hệ thống phân bố ở khắp các quốc gia trên thế giới Hình 3.4 thể hiện sự phân bố của các nghiên cúu trên thế giới

Hình 3.4: Sự phân bố các nghiên cứu trên thế giới

Các bài nghiên cứu phân bố ở khắp các quốc gia trên thế giới, nhiều nhất là ở châu Mỹ chiếm tỷ lệ cao nhất là 66,53%, quốc gia thực hiện nhiều nghiên cứu nhất là Hoa Kỳ, Canada Sau đó là các quốc gia ở châu Âu, chiếm tỉ

lệ 19,67%, chủ yếu là các quốc gia Anh, Pháp, Bỉ, Tây Ban Nha,… Các nghiên cứu ở châu Á chiếm tỷ lệ 12,55% chủ yếu ở Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc Còn lại là châu Đại Dương với tỷ lệ 1,26% các nghiên cứu từ Úc

Trong số đó có 25 nghiên cứu được thực hiện ở đa trung tâm, đa quốc gia, bệnh viện hay phòng khám, nhận tài trợ khi thực hiện và chủ yếu từ công

Châu Á Châu Âu Châu Đại Dương Châu Mỹ

Hình 3 5: Xu hướng phát triển nghiên cứu của các châu lục qua các giai đoạn

Xu hướng phát triển các nghiên cứu có sự khác biệt rất rõ ràng ở các châu lục trên thế giới Đặc biệt, châu Mỹ có sự phát triển nhanh và ổn định nhất qua từng giai đoạn Tiếp đó là châu Âu và châu Á cũng cho thấy sự phát triển hơn nhiều qua các năm Châu Đại Dương thì không thấy sự gia tăng qua các giai đoạn

Xu hướng phát triển các nghiên cứu có sự khác biệt rất rõ ràng ở các châu lục trên thế giới Đặc biệt, châu Mỹ có sự phát triển nhanh và ổn định nhất qua từng giai đoạn do nền kinh tế và nguồn nhân lực dồi dào nên châu

Mỹ (chủ yếu là Hoa Kỳ) ngày càng củng cố được vị trí là một châu lục đi đầu

về lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc trên lâm sàng, bằng chứng cho thấy số lượng nghiên cứu của châu Mỹ gấp nhiều lần so với châu Âu, châu Á và châu Đại Dương Tiếp đó là châu Âu và châu Á cũng cho thấy sự phát triển hơn nhiều qua các năm Nhưng số lượng nghiên cứu của châu Á còn ít hơn rất nhiều so với Châu Âu và Châu Mỹ Châu Đại Dương do số lượng nghiên cứu đều là của Úc nên lượng nghiên cứu còn hạn chế, không thấy sự gia tăng qua các giai đoạn sàng của các châu lục qua các giai đoạn

Về điều trị, các nghiên cứu trên phần lớn nghiên cứu các thuốc điều trị các khối u đặc, u ác tính; ung thư biểu mô, tuyến; bệnh bạch cầu, u lympho; ung thư gan, phổi; ung thư buồng trứng, cổ tử cung, tuyến tiền liệt… Thuốc sinh học bao gồm: các kháng thể đơn dòng, các chất ức chế phân tử nhỏ,

interleukin Dưới đây là bảng số lượng thuốc nghiên cứu được phân tích tổng quan (Bảng 3.1)

Bảng 3.1: Các nhóm thuốc sinh học tham gia TNLS

3.4 Các kết quả TNLS giai đoạn 1

3.4.1 Thiết kế TNLS: Mô hình liều – độc tính

Các bài nghiên cứu được phân tích kết quả là các nghiên cứu can thiệp, không phân bố ngẫu nhiên và là các nghiên cứu nhãn mở Thiết kế nghiên cứu đều là các nghiên cứu tăng liều và mở rộng liều, dự đoán liều lượng, độc tính cho giai đoạn 2 của thử nghiệm, ngoài ra gồm các thử nghiệm dự đoán liều

lượng kết hợp của các thuốc khác có tác dụng điều trị trong phác đồ hay các

kháng thể đơn dòng được gắn nhãn phóng xạ để điều trị ung thư hoặc các nghiên cứu của các chất miễn dịch như interleukin 2, 3, 4, …

Thiết kế 3 + 3 truyền thống là phương pháp phổ biến để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ung thư giai đoạn 1 [49] Thiết kế dựa trên quy tắc này tiến hành với nhóm thuần tập gồm ba bệnh nhân (Hình 3.6):

- Nhóm thuần tập đầu tiên được điều trị ở liều khởi đầu được coi là

an toàn dựa trên phép ngoại suy từ dữ liệu độc tính của động vật

- Các nhóm thuần tập tiếp theo được điều trị ở mức liều tăng dần đã được ấn định trước Việc tăng liều tuân theo một trình tự (ví dụ: liều đầu tiên tăng 100% so với liều trước đó và sau đó là 67%, 50%, 40% và 30 % -35% của liều trước đó)

Nếu không có ai trong số ba bệnh nhân trong một nhóm thuần tập gặp độc tính giới hạn liều, ba bệnh nhân khác sẽ được điều trị ở mức liều cao hơn tiếp theo Tuy nhiên, nếu một trong ba bệnh nhân đầu tiên bị ngộ độc giới hạn liều, thì ba bệnh nhân khác sẽ được điều trị ở cùng một mức liều Việc tăng liều tiếp tục cho đến khi có ít nhất hai bệnh nhân trong số ba đến sáu bệnh nhân bị ngộ độc giới hạn liều (nghĩa là ≥33% bệnh nhân có độc tính giới hạn liều ở mức liều đó)

Liều khuyến cáo cho các thử nghiệm giai đoạn 2 được quy ước là mức liều ngay dưới mức liều độc hại này Ngoài ra, các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 cũng sử dụng các phương pháp tăng liều như: thiết kế chuẩn độ nhanh, thiết kế dựa trên mô hình (phương pháp đánh giá lại liên tục theo thời gian, sự kiện, EffTox, TriCRM), …Tuy nhiên phương pháp thiết kế

3 + 3 truyền thống được sử dụng nhiều vì phương pháp này dễ thực hiện và an toàn [7]