CĐ nội TIẾT SINH sản

- Hiểu biết rõ về hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, các hormon do các cơ quan trong trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng tiết ra, sự thay đổi nồng độ của các nội ti

BỘ MÔN PHỤ - SẢN

NỘI TIẾT SINH SẢN

CẦN THƠ - 2020

ĐẶT VẤN ĐỀ

- Nội tiết sinh sản có vai trò quan trọng trong cơ thể người phụ nữ Các loại nội tiết sinh sản phối hợp hoạt động với nhau và gây tác động dẫn truyền theo một

trục gọi là trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng Ở mức độ tế bào, các nội tiết

sinh sản gắn kết với thụ thể trên màng hay trong nhân để gây tác động Sự chế tiết nội tiết từ các cơ quan của trục kết hợp với các cơ chế phản hồi (có thể là cơ chế phản hồi âm tính hoặc phản hồi dướng tính) đảm bảo cho sự điều hòa của hoạt động sản xuất nội tiết tố để duy trì đặc tính nữ, sự phát triển nang noãn, chu

kỳ kinh nguyệt bình thường và đặc biệt là khả năng sinh sản của người phụ nữ

Mô hình hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng là một hiện tượng sinh học đặc biệt và duy nhất trong cơ thể người phụ nữ

- Các nội tiết tố sinh sản nữ chính gồm GnRH (Gonadotropin-releasing hormone), FSH (Follicle-stimulating hormone) và LH (Luteinizing hormone) GnRH do vùng dưới đồi tiết ra có nhiệm vụ kích thích tuyến yên tiết FSH và LH FSH và LH có tác dụng kích thích sự phát triển nang noãn, phóng noãn và tạo hoàng thể

- Hai nội tiết tố sinh dục nữ bao gồm estrogen và progesterone, 2 nội tiết tố này

do buồng trứng tiết ra và có tác dụng phản hồi âm tính và dương tính lê tuyến yê

và vùng dưới đồi

- Hiểu biết rõ về hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, các hormon do các cơ quan trong trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng tiết ra, sự thay đổi nồng độ của các nội tiết trong cơ thể sẽ giúp cho người thầy thuốc chẩn đoán được những bệnh lý có liên quan đến trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng (suy buồng trứng, suy tuyến yên ) cũng như các bệnh lý liên quan đến chu kỳ kinh (vô kinh, chu kỳ kinh không đều )

- Điều hòa nội tiết sinh sản là một vấn đề phức tạp Tuy nhiên, khi đã hiểu rõ hoạt động và cơ chế điều hòa của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, các thầy thuốc lâm sàng sẽ dễ dàng phân tích, đánh giá và chẩn đoán chính xác các rối loạn nội tiết, từ đó có thể đưa ra hướng điều trị thích hợp

- Trong hiếm muộn, vô sinh Vai trò của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng

và các hormon do các cơ quan này tiết ra rất quan trọng Hiểu rõ hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng cũng như của các hormon sẽ giúp thầy thuốc chẩn đoán sớm và điều trị hợp lý cho người bệnh nhân

TRỤC HẠ ĐỒI - TUYẾN YÊN - BUỒNG TRỨNG

1 Đại cương: [2]

- Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng có chức năng điều hòa các hoạt động nội tiết sinh sản

Hình 1 Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng và cơ chế phản hồi của nội tiết tố

- Chức năng chính của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng là điều hòa sinh sản bằng cách điều khiển chu kỳ của buồng trứng và tử cung Ở người phụ nữ, dưới những tác động của estrogen và LH làm xuất hiện tình trạng phóng noãn trong buồng trứng và sự làm tổ của trứng thụ tinh trong tử cung Khi đã có hiện tượng phóng noãn, buồng trứng bắt đầu tiết ra progesterone để ức chế vùng dưới đồi và tuyến yên và ngưng chu kỳ phản hồi dương tính của estrogen và LH Nếu không

có sự thụ thai, nồng độ progeterone giảm cho phép vùng dưới đồi tiết GnRH để bắt đầu chu kỳ mới Hormon estrogen và progesteron này cũng điều khiển chu

kỳ nội mạc trong tử cung, hormon estrogen tạo nên pha chế tiết trong chu kỳ kinh trước khi trứng rụng và hormon estrogen và progesteron tạo nên pha tăng

sinh trong chu kỳ sau khi trứng rụng và tạo thành chu kỳ kinh nếu không có sự làm tổ của trứng đã thụ tinh

2 Ảnh hưởng của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng

- Sự hoạt động hay không hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng

cũng giúp ảnh hưởng đến cuộc sống [1] Trong suốt giai đoạn dậy thì trục hạ đồi

– tuyến yên – buồng trứng sẽ tiết ra estrogen (từ buồng trứng) và testosterone (từ tinh hoàn) Sự hoạt động của estrogen và testosterone dẫn đến sự thay đổi tâm lý

và sinh lý Sau đó trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng vẫn tiếp tục duy trì chức năng của mình cho đến khi mãn kinh Khi trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng không còn hoạt động thì người phụ nữ không có khả năng mang thai nữa

3 Rối loạn trục trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng

3.1 Phân loại

- Rối loạn trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng được Tổ chức y tế Thế Giới

(WHO) phân loại như sau: [16]

WHO nhóm I của rối loạn rụng trứng: suy vùng hạ đồi – tuyến yên

WHO nhóm II của rối loạn rụng trứng: rối loạn chứng năng vùng hạ đồi – tuyến yên Rối loạn chứng năng vùng hạ đồi – tuyến yên là nguyên nhân thường gặp nhất gây rối loạn phóng noãn, và nguyên nhân thường gặp nhất gây rối loạn phóng noãn là hội chứng buồng trứng đa nang PCOS (Polycystic ovary

syndrome) [6]

3.2 Nguyên nhân:

3.2.1 Do sự biến đổi gen

- Sự biến đổi gen và bất thường nhiễm sắc thể là 2 nguyên nhân lớn tác động đến

trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng [17] Sự thay đổi đơn độc của 1 gen

thường dẫn đến tình trạng thay đổi khả năng gắng kết của các hormon vào các

thụ thể của các cơ quan làm các cơ quan đó hoặc không hoạt động hoặc hoạt động quá mức Sự thay đổi này có thể xảy ra ở những gen nguồn tạo nên các nội tiết như GnRH, LH và FSH hoặc những thụ thể của gen Tùy theo loại hormon nào và loại thụ thể nào không được gắng kết mà có những biểu hiện khác nhau

3.2.2 Do thuốc

- Những vấn đề y khoa như những bệnh lý, những nguyên nhân mang tính cá nhân có thể tác động đến trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, 2 loại thuốc thường gặp nhất là thuốc viên ngừa thai có chứa hormon và thuốc có chứa hormon để điều trị trong những trường hợp mãn kinh Những loại hormon có trong viên thuốc tránh thai loại phối hợp có thể tác động lên trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng băng cách ngăn cản sự mang thai Progesteron trong những viên thuốc tránh thai loại phối hợp có thể ngăn chặn vùng dưới đồi tiết GnRH và tuyến yên tiết ra FSH và LH, vì thế thuốc có tác dụng ngăn chặn chu kỳ buồng trứng khi bắt đầu chu kỳ kinh và ngăn chặn nang noãn phát triển và rụng trứng

3.2.3 Do yếu tố môi trường

- Yếu tố môi trường có tác động rất lớn đến trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng Ví dụ như nếu người phụ có rối loạn ăn uống thì có thể bị kinh ít hoặc vô kinh thứ phát Chứng biến ăn do thần kinh hoặc chứng ăn vô độ cũng làm giảm hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng từ đây dẫn đến ngưng diễn tiến chu kỳ buồng trứng và tử cung của người phụ nữ Stress, chơi thể thao quá

mức và sụt cân cũng liên quan đến kinh ít và vô kinh thứ phát [27] Trong thai kỳ

nếu thai phụ uống rượu nhiều cũng ảnh hưởng đến các hormon tác động đến sự

phát triển của thai kết quả là thai nhi có hình ảnh rối loạn do dùng rượu [28]

Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng bắt đầu hoạt động từ lúc dậy thì cho đến tuổi mãn kinh Sự điều hòa hoạt động của trục chủ yếu gồm các hiện tượng chế tiết nội tiết, tương tác giữa nội tiết tố với thụ thể ở tế bào của cơ quan đích và các

cơ chế phản hồi Các nội tiết tố của hạ đồi và tuyến yên được tiết ra dưới dạng xung Vào giai đoạn mới dậy thì, các xung chế tiết nội tiết của trục này còn chưa ổn định, khiến hiện tượng phóng noãn xảy ra không thường xuyên, dẫn đến kinh nguyệt không đều hoặc có thể rối loạn kinh nguyệt dạng rong kinh rong huyết Trong độ tuổi sinh sản, trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng hoạt động một cách điều hòa nhằm kiểm soát hoạt động của buồng trứng, giúp buồng trứng đảm bảo chức năng ngoại tiết và nội tiết một cách đều đặn, nhờ đó kinh nguyệt của người phụ nữ xảy ra có tính chu kỳ Đến giai đoạn tiền mãn kinh, các nang noãn của buồng trứng không còn nhạy cảm với tác động của các nội tiết tố trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, dẫn đến hiện tượng rối loạn phóng noãn và rối loạn kinh nguyệt tương tự như tuổi dậy thì Cuối cùng, hiện tượng hành kinh chấm dứt hoàn toàn khi không còn xảy ra hiện tượng phóng noãn

Trong giai đoạn chuyển tiếp giữa 2 chu kỳ kinh, vùng hạ đồi tiết ra các xung GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone) GnRH được vận chuyển qua hệ tĩnh mạch cửa đến tuyến yên, gắn vào thụ thể của GnRH tại tuyến yên và kích thích tuyến yên tiết ra FSH (Follicle Stimulating Hormone) và LH (Luteinizing Hormone) FSH và LH gây tác động tại buồng trứng, kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển, đồng thời sản xuất estrogen và progesterone Cuối cùng, estrogen và progesterone sẽ tác động lên tử cung, tuyến vú và các cơ quan sinh dục thứ phát khác

- Như vậy, hoạt động phát triển nang noãn và sản xuất nội tiết tố sinh dục tại buồng trứng (estrogen và progesterone) được khởi phát và duy trì bởi các nội tiết

tố của vùng hạ đồi và tuyến yên Khoảng 1% bệnh nhân không có hoạt động phóng noãn, vô kinh là do thiếu sự kích thích từ vùng hạ đồi và tuyến yên Các trường hợp này được gọi là suy buồng trứng do nguyên nhân hạ đồi và tuyến yên hay suy buồng trứng do nguyên nhân trung ương

4 Các cơ chế phản hồi xảy ra trong trục hạ đồi - tuyến yên - buồng trứng

- Buồng trứng chịu sự tác động của vùng hạ đồi và tuyến yên, tiết ra hai nội tiết

tố chính là estrogen và progesterone Hai nội tiết tố này sẽ đến tác động tại các

cơ quan sinh dục thứ phát Đồng thời, estrogen và progesterone cũng có những tác động ngược lên vùng hạ đồi và tuyến yên Sự tác động ngược của cơ quan đích (buồng trứng) đối với cơ quan điều hòa (vùng hạ đồi, tuyến yên) được gọi là

cơ chế phản hồi Có hai cơ chế phản hồi chính là cơ chế phản hồi âm và cơ chế phản hồi dương

4.1 Cơ chế phản hồi âm

- Cơ chế phản hồi âm khá phổ biến trong điều hòa mọi hoạt động sản xuất nội tiết của cơ thể

- Cơ chế điều hòa ngược được thực hiện bằng 3 con đường:

+ Long - feedback: ngược dòng dài, từ buồng trứng theo đường máu trở về tuyến yên và vùng dưới đồi

+ Short - feedback: ngược dòng ngắn, từ tuyến yên ngược trở lại vùng dưới đồi

+ Ultra short -feedback: ngược dòng cực ngắn, điều hoà trong nội bộ vùng dưới đồi và ức chế bài tiết hormon tương ứng ở tuyến yên

- Vào đầu giai đoạn nang noãn, estrogen do các nang noãn tiết ra sẽ tăng dần theo sự phát triển các nang noãn dưới tác động của FSH Đến giữa pha nang noãn, nồng độ estrogen tăng sẽ tạo ra phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên,

gây ức chế hoạt động chế tiết của hai vùng này, dẫn đến giảm các xung chế tiết GnRH của vùng hạ đồi, từ đó làm giảm nồng độ FSH do tuyến yên tiết ra

Tác dụng của cơ chế phản hồi âm của estrogen trong pha nang noãn:

- Sự giảm nồng độ FSH do cơ chế phản hồi âm của estrogen sẽ dẫn đến thiếu

FSH tương đối Lúc này, chỉ có nang noãn nào có thụ thể nhiều nhất với FSH mới tiếp tục phát triển, các nang noãn còn lại sẽ thoái hóa Như vậy, nồng độ FSH giảm vào giữa đến cuối pha nang noãn cho phép hiện tượng vượt trội xảy ra

và chỉ có duy nhất một nang noãn được phóng noãn, đảm bảo cho sự thụ tinh đơn thai ở loài người

- Người ta thấy rằng nếu vùng hạ đồi tiết ra GnRH liên tục, GnRH sẽ đến tác

động lên thụ thể tại tuyến yên liên tục, gây ra hiện tượng trơ hóa và nội hóa thụ thể tại tuyến yên Khi bị trơ hóa, thụ thể GnRH tại tuyến yên sẽ không tiếp nhận GnRH nữa dù nồng độ GnRH có cao đến đâu Cơ chế phản hồi âm của estrogen giúp làm giảm các xung GnRH của vùng hạ đồi, giúp vùng hạ đồi có thời gian nghỉ Thụ thể GnRH tại tuyến yên giảm tiếp nhận xung GnRH, không bị kích thích liên tục nên không bị trơ hóa và nội hóa, đảm bảo cho sự tái hoạt động của tuyến yên vào chu kỳ kế tiếp

- Trong pha hoàng thể, estrogen cùng với progesterone được hoàng thể tiết ra với nồng độ cao trong máu nhằm chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi Nồng độ cao của hai nội tiết tố này sẽ tạo ra phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên, gây ức chế hoạt động của vùng hạ đồi và tuyến yên, làm giảm xung GnRH, từ đó làm giảm nồng độ FSH

- Khi hoàng thể thoái hóa, nồng độ estrogen và progesterone giảm nên không duy trì được phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên Vùng hạ đồi và tuyến yên không bị ức chế và trở lại hoạt động bình thường FSH đang giảm sẽ được

tăng tiết trở lại để bắt đầu chiêu mộ một đoàn hệ nang noãn mới Hiện tượng FSH tăng trở lại do vùng hạ đồi và tuyến yên không còn bị ức chế được gọi là hiện tượng thoát ức chế

4.2 Cơ chế phản hồi dương

- Cơ chế phản hồi dương ít gặp hơn so với cơ chế phản hồi âm Người ta thấy rằng cơ chế phản hồi dương chỉ xảy ra trong một số tình huống nhất định, với một tác dụng đặc biệt nào đó trong một thời gian ngắn

- Vào giữa chu kỳ kinh, khi nang noãn vượt trội đạt kích thước 18 - 25mm, nồng

độ estradiol do nang noãn này tiết ra tăng lên rất cao (280 - 300 pg/ml) Nồng độ estradiol cao này sẽ tạo một cơ chế phản hồi dương tác động lên vùng hạ đồi và tuyến yên Vùng hạ đồi tăng tiết lượng lớn GnRH, từ đó kích thích tuyến yên tăng tiết LH lẫn FSH Tuy nhiên, vào thời điểm này, lượng LH được tiết ra nhiều hơn đáng kể so với FSH Nồng độ LH đạt rất cao trong máu, gọi là đỉnh LH Đỉnh LH có tác dụng làm nang noãn vượt trội trưởng thành giai đoạn cuối cùng

và phóng noãn Như vậy, cơ chế phản hồi dương trong trường hợp này xảy ra có tác dụng kích thích phóng noãn

GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH)

1 Cấu trúc

- GnRH là một decapeptide với 10 acid amin được tổng hợp và phóng thích từ vùng hạ đồi GnRH được bài tiết vào hệ tĩnh mạch cửa và nhanh chóng được đưa đến thùy trước tuyến yên Hệ tĩnh mạch cửa chỉ cho phép một lượng nhỏ GnRH tích tụ đến một nồng độ vừa đủ để kích thích tuyến yên tiết ra gonadotropin, điều này giải thích vì sao chúng ta không thể phát hiện hay định lượng được GnRH trong tuần hoàn ngoại vi

- GnRH còn có tên khác là Luteinizing-hormone-releasing hormone (LHRH),đây

là 1 hormon đượctổng hợp và tiết từ các thần kinh vùng dưới đồi GnRH kích thích tuyến yên tiết FSH và LH

Cấu trúc của GnRH được tìm ra vào năm 1977 bởi Nobel Laureates, Roger Guillemin và Andrew V Schally GnRH là 1 peptid nhỏ gồm 10 amino acids sắp xếp theo thứ tự là pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Thời gian bán hủy của GnRH tương đối ngắn chỉ 2 – 4 phút nên có dù đi vào vòng tuần hoàn ngoại biên nhưng tác động của GnRH chỉ xảy ra ở hệ thống cửa

- GnRH được phóng thích theo nhịp, do đó cũng kích thích tuyến yên bài tiết gonadotropin theo nhịp Sự phóng thích theo nhịp của GnRH bị chi phối chủ yếu bởi các nội tiết tố của buồng trứng và một phần bởi nhiều chất khác như opiate, catecholamine, neuropeptide Y,… Nếu GnRH được phóng thích một cách liên tục không theo nhịp, sự phóng thích gonadotropin sẽ bị ức chế do trơ hóa thụ thể của GnRH tại tuyến yên Vì vậy, cơ chế phóng thích theo nhịp của GnRH có vai trò quan trọng nhằm đảm bảo hoạt động bình thường và đều đặn của chu kỳ phóng noãn

- Vì GnRH không thể được phát hiện trong tuần hoàn ngoại vi, người ta phải dựa vào sự phóng thích của LH để đánh giá sự biến thiên theo nhịp của nội tiết trong suốt chu kỳ nang noãn, từ đó phát hiện các trường hợp bất thường về chu kỳ kinh nguyệt và rối loạn nội tiết Xung phóng thích của FSH khó đánh giá hơn LH do FSH có thời gian bán hủy dài hơn Trong pha nang noãn của một chu kỳ kinh bình thường, nhịp phóng thích của LH (phản ánh nhịp của GnRH) có thể được phát hiện mỗi 60 đến 90 phút

2 Cơ chế tác động

- Bắt đầu từ cuối pha hoàng thể của chu kỳ kinh trước kéo dài đến đầu pha nang noãn của chu kỳ kinh sau, xung GnRH được tiết ra nhiều nhằm kích thích tuyến yên chế tiết FSH kích thích phát triển nang noãn Khi nang noãn phát triển, nồng

độ estradiol tăng dần, ức chế ngược lại hoạt động vùng hạ đồi, làm giảm xung chế tiết GnRH, từ đó làm giảm nồng độ FSH do tuyến yên bài tiết Đây là cơ chế phản hồi âm lên trục hạ đồi-tuyến yên -buồng trứng

- Tuy nhiên, vào giữa pha nang noãn, khi nang vượt trội đạt kích thước đầy đủ và tiết ra lượng estradiol cao, cơ chế phản hồi dương của estradiol lại kích thích vùng hạ đồi tăng tiết GnRH GnRH sẽ tác động lên tuyến yên, kích thích tuyến yên tăng tiết FSH và LH Vào thời điểm này, LH được tiết ra nhiều hơn FSH và tạo nên đỉnh LH Đỉnh LH có vai trò giúp nang noãn trải qua giai đoạn trưởng thành cuối cùng, phóng noãn và tạo lập hoàng thể

- Đến giai đoạn hoàng thể, nồng độ cao của estrogen và progesterone sẽ ức chế vùng hạ đồi chế tiết GnRH GnRH sẽ giảm cho đến khi hoàng thể thoái hóa Estrogen và progesterone giảm dẫn đến hiện tượng thoát ức chế GnRH GnRH sẽ được bắt đầu chế tiết lại dưới dạng xung để khởi động một chu kỳ nang noãn mới

- Trong giai đoạn thơ ấu GnRH hoạt động thấp, GnRH chỉ tăng hoạt động trong giai đoạn dậy thì và thiếu niên Trong suốt thời gian sinh sản GnRH được tiết theo nhịp điệu và được điều khiển bằng cơ chế phản hồi Sự chế tiết GnRH có thể gián đoạn khi có bệnh lý vùng dưới đồi – tuyến yên có thể do vùng dưới đồi – tuyến yên mất chức năng (giảm chức năng vùng dưới đồi) hoặc những tổn thương trên những cơ quan Tình trạng tăng prolactin trong máu sẽ làm giảm sự hoạt động GnRH Trong những trường hợp cường insulin trong máu cũng làm tăng nhịp điệu tiết GnRH dẫn đến rối loạn tiết FSH và LH (tình trạng này thường gặp trong những trường hợp có hội chứng buồng trứng đa nang) Người phụ nũ

bị hội chứng Kallman thì không thể tiết GnRH

3 Điều khiển sự chế tiết FSH và LH

- Tại tuyến yên, GnRH kích thích tuyến yên tổng hợp và chế tiết FSH và LH Sự chế tiết các hormon tại tuyến yên được điều khiển bằng số lượng và tần số tiết GnRH theo nhịp và bị phản hồi bởi estrogen Tần số thấp của GnRH dẫn đến chế tiết FSH, trong khi đó tần số cao GnRH kích thích tiết LH

- Tình trạng tiết hormon GnRH khác nhau giữa nam giới và nữ giới Ở nam giới GnRH tiết giống nhau, nhưng ở người phụ nữ GnRH tiết khác nhau trong chu kỳ kinh và có 1 lượng lớn GnRH tiết ra trước khi rụng trứng

FOLLICULAR STIMULATING HORMON (FSH)

1 Cấu trúc và chức năng: [1]; [2]

- FSH (Follicular Stimulating Hormon) là hormon có chức năng là kích thích sự phát triển của nang noãn FSH có 2 chuỗi: chuỗi α và chuỗi β Chuỗi α của FSH giống với chuỗi α của LH, hGC và TSH Chuỗi β mới mang tính chất đặc trưng của FSH FSH được tìm thấy trong người và loài vật

- FSH được thùy trước tuyến yên tiết ra dưới sự tác động của GnRH (được tiết từ vùng dưới đồi) FSH được tuyến yên tiết ra theo dạng xung Sự chế tiết của FSH được kiểm soát bởi các hormon của tuyến sinh dục (estrogen và progesteron) Cơ chế tác động lên sự chế tiết FSH có thể là phản hồi âm (làm giảm sự chế tiết FSH) hoặc phản hồi dương âm (làm tăng sự chế tiết FSH)

Cấu trúc của chuỗi α của hormon FSH

NH2 – Ala – Pro – Asp – Val – Gln – Asp – Cys – Pro – Glu – Cys – Thr – Leu – Gln – Glu – Asn – Pro – Phe – Phe – Ser – Gln – Pro – Gly – Ala – Pro – Ile – Leu – Gln – Cys – Met – Gly – Cys – Cys – Phe – Ser – Arg – Ala – Tyr – Pro – Thr – Pro – Leu – Arg – Ser† – Lys – Lys – Thr – Met – Leu – Val – Gln – Lys – Asn – Val – Thr – Ser – Glu – Ser – Thr – Cys – Cys – Val – Ala – Lys – Ser – Tyr – Asn – Arg – Val – Thr – Val – Met – Gly – Gly – Phe – Lys – Val – Glu – Asn – His – Thr – Ala – Cys – His – Cys – Ser – Thr – Cys – Tyr – Tyr – His – Lys – Ser – OH

Cấu trúc của chuỗi β của hormon FSH

NH2 – Asn – Ser – Cys – Glu – Leu – Thr – Asn – Ile – Thr – Ile – Ala – Ile – Glu – Lys – Glu – Glu – Cys – Arg – Phe – Cys – Ile – Ser – Ile – Asn – Thr – Thr – Trp – Cys – Ala – Gly – Tyr – Cys – Tyr – Thr – Arg – Asp – Leu – Val – Tyr – Lys – Asp – Pro – Ala – Arg – Pro – Lys – Ile – Gln – Lys – Thr –

Cys – Thr – Phe – Lys – Glu – Leu – Val – Tyr – Glu – Thr – Val – Arg – Val – Pro – Gly – Cys – Ala – His – His – Ala – Asp – Ser – Leu – Tyr – Thr – Tyr – Pro – Val – Ala – Thr – Gln – Cys – His – Cys – Gly – Lys – Cys – Asp – Ser – Asp – Ser – Thr – Asp – Cys – Thr – Val – Arg – Gly – Leu – Gly – Pro – Ser – Tyr – Cys – Ser – Phe – Gly – Glu – Met – Lys – Glu – OH

- FSH là một glycoprotein do tuyến yên tiết ra dưới tác động của GnRH vùng hạ đồi FSH được tăng tiết vào cuối pha hoàng thể và kéo dài đến đầu pha nang noãn Sự gia tăng nồng độ FSH kích thích sự phát triển của các nang thứ cấp, sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào hạt FSH kích thích hoạt động của men thơm hóa

để chuyển androgen thành estrogen Hoạt động của FSH dẫn đến sự gia tăng estradiol và inhibin B Hai nội tiết tố này sẽ ức chế ngược lại sự chế tiết FSH

- FSH tác động làm các nang noãn phát triển, khi các nang noãn phát triển sẽ tiết

ra estrogen, estrogen sẽ làm nội mạc tử cung dầy lên tạo điều kiện thuận lợi cho trứng thụ tinh làm tổ

- Sau khi phóng noãn, sự sản xuất estrogen và progesterone của hoàng thể sẽ tiếp tục ức chế sự chế tiết FSH, đến khi hoàng thể bắt đầu thoái hóa thì FSH được tăng tiết trở lại để bắt đầu một chu kỳ mới

Nồng độ FSH bình thường [1];[21]

Trước khi dậy thì: 0 - 4.0 mIU/ml

Trong giai đoạn dậy thì: 0.3 - 10.0 mIU/ml

Trong giai đoạn kinh nguyệt: 4.7 - 21.5 mIU/ml

Hậu mãn kinh: 25.8 - 134.8 mIU/ml

Tác dụng của FSH

Tăng sinh và biệt hóa tế bào hạt

Kích thích sự phát triển của nang noãn thứ cấp

Gắn vào thụ thể của tế bào hạt, kích thích tổng hợp estrogen

Kích thích tạo thụ thể LH trên tế bào hạt của nang vượt trội

Kích thích tế bào hạt tổng hợp inhibin

2 Vai trò của FSH trong hiếm muộn [1];[21]

- FSH là một chất chỉ điểm tốt nhất để đánh giá dự trữ buồng trứng và đánh giá

khả năng đáp ứng của buồng trứng với những thuốc kích thích buồng trứng.[1]

- FSH thường được định lượng vào ngày đầu của chu kỳ kinh (thường là ngày thứ 3 của chu kỳ kinh, có thể thực hiện vào ngày thứ 2, 3 hoặc 4 của chu kỳ

kinh) FSH thường đạt nồng độ đỉnh trong ngày thứ 3 của chu kỳ kinh [25] FSH

thường được định lượng vào ngày thứ 3 là do thời điểm này nồng độ estrogen và progesterone thấp nhất trong chu kỳ kinh nên FSH không bị tác động phản hồi

âm Nồng độ FSH trong giai đoạn này được gọi là nồng độ FSH cơ bản Nếu FSH tăng cao chứng tỏ số lượng nang noãn không còn nhiều và chất lượng của nang noãn cũng giảm Nguyên nhân, khi nang noãn không còn nhiều sẽ tiết ra ít

chất inhibin-B và không ức chế được FSH Nếu FSH tăng cao đồng nghĩa với sự

suy giảm buồng trứng [23]

- Nồng độ kích thích của FSH lên đoàn hệ nang noãn bình thường từ 2-10 mIU/ml, được định lượng vào đầu chu kỳ kinh và được gọi là nồng độ FSH căn bản Trong trường hợp số nang noãn được chiêu mộ ít, thường đồng nghĩa với dự trữ buồng trứng giảm, các nang noãn này tiết ra ít estrogen khiến tuyến yên tiết

ra FSH nhiều hơn, làm tăng nồng độ FSH trong máu Vì vậy, khi nồng độ FSH căn bản cao (>10 mIU/ml), thường gợi ý khả năng giảm dự trữ buồng trứng

- Vấn đề khi đo nồng độ FSH: giá trị thường tùy theo phòng xét nghiệm, trong khi kết quả bất thường có giá trị rất tốt chẩn đoán dự trữ của buồng trứng giảm, trong khi đó giá trị của nồng độ FSH bình thường chưa chắc chất lượng trứng

tốt Có 1 số lượng đáng kể người phụ nữ có nồng độ FSH bình thường nhưng chức năng buồng trứng đã giảm

- Nhiều ngưỡng giá trị khác nhau được đề ra tùy theo tác giả và hệ thống xét nghiệm, thường trong khoảng 15 đến 20 mIU/ml Giá trị của nồng độ FSH trong máu bình thường < 10 mUI/ml (nồng độ từ 10 – 15 mUI/ml là giới hạn ngưỡng) Nồng độ FSH trong máu tăng có thể có trong buồng trứng đa nang – là một trong những nguyên nhân gây hiếm muộn – chính vì vậy cần kết hợp với AMH và siêu

âm đầu dò âm đạo để đếm nang noãn thứ cấp là phương pháp tốt nhất để đánh giá dự trữ buồng trứng và khả năng có thai trong tương lai

- Như vậy, FSH rõ ràng có liên quan đến dự trữ buồng trứng Tuy nhiên, việc diễn giải kết quả của FSH trên một bệnh nhân cụ thể không đơn giản Giá trị FSH có khả năng thay đổi và có thể rất khác nhau khi đo ở những chu kỳ khác nhau Ở những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng tốt, biên độ giao động của giá trị FSH giữa các chu kỳ không lớn, trái ngược với bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém Nghiên cứu cho thấy qua nhiều lần đo, chỉ cần một lần kết quả FSH cao bất thường cũng có thể dự báo tình trạng đáp ứng kém của buồng trứng Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu cho thấy ở những phụ nữ có FSH tăng, chu kỳ kinh nguyệt có FSH thấp tương ứng với gia tăng khả năng thành công trong điều trị

vô sinh

- Việc hiểu rõ những tác động căn bản của FSH, đặc biệt là ngưỡng kích thích của FSH, đã giúp cho các nhà hỗ trợ sinh sản xây dựng các phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp, nhằm đạt được mục đích kích thích nhiều nang noãn phát triển, tăng tỉ lệ có thai nhưng cũng giảm tối thiểu nguy cơ quá kích buồng trứng

và tỉ lệ đa thai

3 Xét nghiệm FSH [13];[22]

- Xét nghiệm FSH thường kết hợp với các xét nghiệm khác (LH, testosterone, estradiol và progesterone) trong những trường hợp hiếm muộn (xét nghiệm cho

cả nam và nữ) Nồng độ FSH rất có giá trị trong đánh giá chu kỳ kinh không đều

có liên quan đến rối loạn tuyến yên hoặc buồng trứng (tinh hoàn) Ở trẻ nhỏ FSH (và LH) đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán dậy thì sớm hoặc dậy thì muộn

- FSH và LH có thể giúp chẩn đoán phân biệt giữa suy buồng trứng nguyên phát

và suy buồng trứng thứ phát Nếu nồng độ FSH và LH tăng có nghĩa là suy buồng trứng nguyên phát Nếu nồng độ FSH và LH giảm có nghĩa là suy buồng trứng thứ phát

- Nồng độ FSH và LH cao với sự phát triển của cơ quan sinh dục thứ phát ở người trẻ tuổi có thể là chỉ điểm tình trạng dậy thì sớm (thường gặp nhiều ở bé gái hơn bé trai) Nếu dậy thì muộn thì nồng độ FSH và LH có thể bình thường hoặc hơi thấp, một số nguyên nhân có thể gây dậy thì muộn là: thiếu hormon, tuyến sinh dục không phát triển, hội chứng Turner, nhiễm trùng mãn tính, ung thư, rối loạn ăn uống

4 Nguyên nhân làm thay đổi nồng độ FSH [21]

4.1 Những nguyên nhân gây tăng nồng độ FSH

- Nguyên nhân thường gặp nhất gây tăng nồng độ FSH là do tình trạng mãn kinh Nồng độ FSH tăng trong máu là do không có sự hồi tác âm của estrogen và progesterone là tuyến yên tăng phóng thích FSH liên tục gây nên sự gia tăng quá mức của nồng độ FSH trong máu Trong giai đoạn sinh sản nếu nồng độ FSH tăng là bất thường Những bệnh lý làm gia tăng nồng độ FSH là:

+ Tiền mãn kinh hay còn gọi là Suy buồng trứng sớm

+ Dự trữ buồng trứng kém hay còn gọi là Giai đoạn buồng trứng non (Premature Ovarian Aging)

+ Hội chứng Turner

+ Hội chứng Swyer

Hầu hết những bệnh lý này đều liên quan đến tình trạng hiếm muộn, vô sinh Vì vậy khi nồng độ FSH tăng cao thì có liên quan đến tình trạng hiếm muộn và vô sinh

- FSH có thể tăng khi dùng thuốc cimetidine, clomiphene, digitalis, và levodopa

4.2 Những nguyên nhân gây giảm nồng độ FSH

- Hội chứng buồng trứng đa nang

- Ức chế vùng dưới đồi

- Suy tuyến yên

- Tăng prolactin trong máu