Rối loạn nội tiết sinh sản ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là bệnh lý nội tiết phụ khoa thường gặp nhất, ước tính gặp trong khoảng 5-7% phụ nữ ở độ tuổi sinh sản.

119 - 125

Lê Minh Tâm (1) , Lê Việt Hùng (2) , Nguyễn Thị Phương Lê (3) , Lê Đình Dương (4) , Lê Viết Nguyên Sa (2) , Trần Thy Yên Thùy (3) ,

Phạm Chí Kông (3) , Nguyễn Thị Ni (1) , Nguyễn Đăng Thị Như Anh (1) , Cao Ngọc Thành (1)

(1) Bệnh viện Đại học Y Dược Huế, (2) Bệnh viện Trung ương Huế, (3) Bệnh viện Phụ Sản Nhi Đà Nẵng, (4) Trường Đại học Y Dược Huế

RỐI LOẠN NỘI TIẾT SINH SẢN

Ở BỆNH NHÂN VÔ SINH

CÓ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Tác giả liên hệ (Corresponding author):

Lê Minh Tâm, email:

leminhtam@huemed-univ.edu.vn

Ngày nhận bài (received): 10/7/2017

Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised):

15/8/2017

Ngày bài báo được chấp nhận đăng

(accepted): 31/8/2017

Tóm tắt

tiết phụ khoa thường gặp nhất, ước tính gặp trong khoảng 5-7% phụ nữ

ở độ tuổi sinh sản Các phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang sẽ gia tăng nguy cơ gặp các vấn đề về sinh sản bao gồm vô sinh, ung thư nội mạc tử cung, mãn kinh muộn cũng như các rối loạn chuyển hóa, bao gồm đề kháng Insuline, rối loạn mỡ máu và các bệnh lý tim mạch Hội chứng buồng trứng đa nang được báo cáo từ nhiều vùng khác nhau trên thế giới, nhận thấy kiểu hình biểu hiện của buồng trứng đa nang thay đổi theo chủng tộc Tại Việt Nam còn rất ít nghiên cứu và dữ liệu liên quan đến lâm sàng và nội tiết của HCBTĐN Mục đích nghiên cứu này nhằm xác định các đặc điểm lâm sàng và nội tiết của bệnh nhân vô sinh

có HCBTĐN tại miền Trung Việt Nam.

phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đến khám vô sinh và được chẩn đoán có HCBTĐN theo Rotterdam (391) và không có HCBTĐN (368) tại 3 Trung tâm hỗ trợ sinh sản chính ở khu vực miền Trung Việt Nam gồm Bệnh viện Đại học Y Dược Huế, Bệnh viện Trung ương Huế và Bệnh viện Phụ Sản Nhi Đà Nẵng, trong thời gian từ tháng 6 năm 2016 đến tháng 6 năm

2017 Tiêu chuẩn nhận vào nhóm chứng gồm những phụ nữ đến khám

vô sinh, không có HCBTĐN, chu kỳ kinh nguyệt đều, không có bệnh lý tại buồng trứng (khối u buồng trứng, lạc nội mạc tử cung), tiền sử phẫu thuật buồng trứng hay suy buồng trứng đã xác định Các biến số lâm sàng và nội tiết cơ bản, AMH được thực hiện để đánh giá các rối loạn nội tiết Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 19.0

Tỷ lệ HCBTĐN ở bệnh nhân trên 35 tuổi là 26,4% so với 58,2% ở bệnh nhân dưới 35 tuổi (RR=0,45 với KTC là 0,35-0,59) Nhóm HCBTĐN có

tỷ lệ BMI quá cân cao hơn so với nhóm chứng gấp 1,20 lần (RR=1,20 với KTC 95%: 1,02-1,42) Nhóm HCBTĐN có nồng độ AMH , chỉ số LH/FSH và Testosterone cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng, với

giá trị lần lượt là 8,94±5,68ng/ml vs 3,49±2,12ng/ml; 2,08± 1,49 vs 0,81±0,39 và 0,36±0,27 ng/

ml vs 0,18±0,14 ng/ml Tại điểm cut-off AMH bằng 4,42 ng/ml, độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán HCBTĐN lần lượt là 79,03% và 74, 08%, diện tích dưới đường cong là 0,85 95%CI 0,82 ; 0,87).

FSH và Testosterone AMH có thể là một dấu hiệu chẩn đoán HCBTĐN.

Abstract

ENDOCRINE CHARACTERISTICS IN INFERTILE WOMEN WITH

POLYCYSTIC OVARY SYNDROME IN CENTRAL VIETNAM

presenting in at least 5-7% of women of reproductive age Women with PCOS are at increased risk

of reproductive problems including infertility, endometrial cancer, late menopause and also metabolic aberrations, including insuline resistance, type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia and cardiovascular diseases PCOS is reported from many regions of the world, with well recognized ethnic variations in

it manifestation In Vietnam, there are few data regarding its clinical and hormonal status Objective

of this study is to analyse endocrine characteristics in infertile women with PCOS in central Vietnam.

diagnosed with PCOS by Rotterdam criteria (391) and non-PCOS (368) visited 3 ART centers in central Vietnam including Hue University Hospital, Hue Central Hospital and Danang Hospital for Women and Children, in the period from June 2016 to June 2017 Inclusion criteria to the control group consisted of infertile women without PCOS, regular menstrual cycle, no ovarian disease (ovary cyst/tumor or endometriosis), without history of ovarian surgery or determined ovarian failure Clinical characteristics and basic hormonal profile, AMH were performed to evaluate endocrine status Input and process data using SPSS 19.0 software.

35 years of age was 26.4% versus 58.2% in patients under 35 (RR = 0.45 with 95%CI: 0.35-0.59) The PCOS group had a 1.2-fold increase in overweight BMI (RR=1.20 with 95%CI: 1.02-1.42) The PCOS group with a mean AMH, LH/FSH and Testosterone were significantly higher than the control group which were respectively 8,94±5,68ng/ml vs 3,49±2,12ng/ml; 2,08± 1,49 vs 0,81±0,39 and 0,36±0,27 ng/ml vs 0,18±0,14 ng/ml, with p<0,05 For a cut-off value of AMH of 4,42 ng/ml, sensitivity and specifility

in diagnosing PCOS were 79,03% and 74,08%, with the AUC of 0,85 (95%CI 0,82 ; 0,87).

FSH ratio are common in the infertile patients with PCOS in Central Vietnam AMH may be an useful diagnostic test for PCOS.

1 Tổng quan

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là

ước tính gặp trong khoảng 5-7% phụ nữ ở độ tuổi

trứng đa nang sẽ gia tăng nguy cơ gặp các vấn đề

về sinh sản bao gồm vô sinh, ung thư nội mạc tử

chuyển hóa, bao gồm đề kháng Insuline, rối loạn

119 - 125

buồng trứng đa nang cũng được cho là liên quan

đến gia tăng (30-40%) tỉ lệ sẩy thai sớm Vì thế,

việc chẩn đoán sớm, theo dõi dài hạn và sàng lọc

đái tháo đường và các bệnh lý tim mạch trên nhóm

Do sự thiếu thống nhất về tiêu chuẩn chẩn đoán,

sự so sánh về kiểu hình của buồng trứng đa nang

giữa các quốc gia trên thế giới rất khó thực hiện

giữa lâm sàng (chu kỳ kinh nguyệt không đều,

chứng rậm lông và mụn trứng cá), sinh học (sự gia

tăng nồng độ huyết thanh của testosterone hoặc

androstenesdione hoặc gia tăng tỉ LH/FSH), và các

tiêu chuẩn siêu âm đã được đề xuất, tuy nhiên ít đạt

hội nghị tại Rotterdam, một đồng thuận đã được

thống nhất về các tiêu chuẩn siêu âm cho buồng

trứng đa nang được xem là đặc hiệu nhất tại thời

điểm đó, dựa trên thể tích và đánh giá hình thái

Hội chứng buồng trứng đa nang được báo cáo từ nhiều vùng khác nhau trên thế giới, các nghiên cứu này nhận thấy kiểu hình biểu hiện của

Wijeyaratne và cộng sự chỉ ra rằng các phụ nữ di

cư có nguồn gốc từ Nam Á mắc hội chứng buồng trứng đa nang không phóng noãn có nhiều triệu chứng nặng nề hơn và xuất hiện ở lứa tuổi trẻ hơn, với IR lớn hơn so với quần thể phụ nữ Châu Âu

nang là khác nhau, và có thể thay đổi trong suốt

nay của chúng ta về buồng trứng đa nang là dựa trên y học chứng cớ trên đối tượng phụ nữ châu Âu

trên đối tượng phụ nữ châu Á còn chưa nhiều, gần đây nhất có nghiên cứu của Wijeyaratne và cộng sự; Sunita và cộng sự nghiên cứu trên nhóm phụ

nữ Nam Á, Tehrani và cộng sự nghiên cứu trên đối

khoảng hơn 10 năm lại đây, nghiên cứu về buồng trứng đa nang mới bắt đầu được chú ý đến, tuy nhiên các công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và nội tiết sinh sản còn chưa nhiều và đặc biệt

cỡ mẫu còn nhỏ, nhất là ở miền Trung Việt Nam

Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo sát đặc điểm nội tiết sinh sản và các yếu tố liên quan trên nhóm phụ nữ đa nang tại khu vực miền Trung Việt Nam

2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả, bao gồm

759 phụ nữ được chẩn đoán HCBTĐN (391) và không có HCBTĐN (368) khi đi khám hiếm muộn tại các trung tâm nội tiết sinh sản miền Trung, gồm

có Trung tâm nội tiết Sinh Sản Đại học Y Dược Huế, khoa Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Trung Ương Huế và khoa Hiếm muộn – bệnh viện Sản Nhi Đà Nẵng trong khoảng thời gian từ tháng 06/2016 đến tháng 06/2017

Tiêu chuẩn chọn bệnh: các phụ nữ vô sinh được chẩn đoán mắc hội chứng buồng trứng đa nang theo tiêu chuẩn Rotterdam Tiêu chuẩn nhận vào nhóm chứng: gồm các phụ nữ khám vô sinh không

Tuổi

< 35 349 58,2% 251 41,8% 600 79,1% p<0,05

≥ 35 42 26,4% 117 73,6% 159 20,9%

Trung bình 29,2±4,2 31,9±4,0 30,5±4,3

RR=2,20 với KTC 95% 1,68-2,88 BMI

< 23 316 49,8% 318 50,2% 634 83,5% p<0,05

≥ 23 ≥ 23 75 60,0% 50 40,0% 125

Trung bình 20,96±2,88 20,58±2,17 20,78±2,56

RR=1,20 với KTC 95% 1,02-1,42 Mụn trứng cá

Có Không 104 83,9% 20 16,1% 124 16,3% p<0,05287 45,2% 348 54,8% 635 83,7%

RR=1,86 với KTC 95% 1,65-2,08 Rậm lông (RR)

Có 158 9 0,8% 16 9,2% 174 22,9% p<0,05

Không 233 39,8% 352 60,2% 585 77,1%

RR=2,28 với KTC 95% 2,04-2,55

Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu

AMH 8,95 5,68 3,49 2.12 p<0.05

FSH 5.51 1.68 6.56 1.72 p<0.05

LH 10,58 6,48 5,10 2,36 p<0,05

LH / FSH 2,08 1,49 0,81 0,39 p<0,05

E2 44,73 27,22 37,86 18,83 p<0,05

Testosterone (<0,53ng/ml) 0,36 0,27 0,18 0,14 p<0,05

Prolactin (<696mcIU/ml) 392,02 669,75 378,62 526,85 p>0,05

Bảng 2 Đặc điểm nội tiết sinh sản ở bệnh nhân có HCBTĐN

PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH

mắc HCBTĐN, kinh nguyệt đều Tiêu chuẩn loại

trừ: phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung, u nang buồng

trứng hoặc có tiền sử phẫu thuật buồng trứng trước

đó, suy buồng trứng đã xác định

Các phụ nữ này được khám lâm sàng, đo

chiều cao, cân nặng, vòng bụng, vòng mông,

siêu âm phụ khoa đo lường thể tích và đánh giá

hình thái hai buồng trứng, khảo sát tử cung Siêu

âm cần được thực hiện bằng đầu dò âm đạo có

tần số 7 MHz

Xét nghiệm nội tiết AMH, FSH, LH, Estradiol,

Testosterone và Prolactine được thực hiện vào ngày

2 hoặc 3 vòng kinh Vòng kinh có thể tự nhiên

hoặc dưới tác động của didrogesterone (10mg/

ngày trong 10 ngày) FSH, LH, E2 và Prolactine

huyết thanh được định lượng theo phương pháp

miễn dịch hóa phát quang Testosterone được định

lượng theo phương pháp miễn dịch phóng xạ RIA

Trong khi đó AMH được định lượng theo phương

pháp miễn dịch hóa phát quang trên máy Elecsys

Phụ nữ được chẩn đoán măc hội chứng buồng

trứng đa nang theo tiêu chuẩn Rotterdam: có ít nhất

2 trên 3 tiêu chuẩn sau: 1 Rối loạn phóng noãn

(kinh thưa và hoặc vô kinh) 2 Dấu hiệu cường

androgen trên lâm sàng hoặc cận lâm sàng 3

Cường androgen lâm sàng được định nghĩa

nếu có rậm lông (điểm Ferriman và Gallway

cải tiến >6), mụn trứng cá và hoặc tăng tiết

nhờn nặng, chứng hói đầu do androgen Cường

androgen sinh hóa nếu có nồng độ testosterone

toàn phần > 2,60 nmol/L

Siêu âm buồng trứng đa nang nếu có trên 12

nang noãn kích thước từ 2-9 mm trên mỗi buồng

trứng và hoặc thể tích buồng trứng >10ml

Phụ nữ được chẩn đoán béo phì nếu BMI > 25

Xử lý thống kê bằng phần mềm 19.0

3 Kết quả

Các đặc điểm lâm sàng bệnh nhân hội chứng

Buồng trứng đa nang và nhóm chứng được thể hiện

ở Bảng 1

Tuổi trung bình của bệnh nhân hội chứng

buồng trứng đa nang là 29,2±4,2 tuổi trẻ hơn so

với nhóm chứng là 31,9±4,0 30 tuổi BMI ở nhóm

BTĐN cũng cao hơn so với ở nhóm chứng Tỉ lệ

Hình1: Phân bố nồng độ AMH trung bình giữa hai nhóm có HCBTĐN và không HCBTĐN

bệnh nhân có BMI >23 ở nhóm BTĐN cao hơn so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê Mụn trứng cá

và rậm lông gia tăng nguy cơ HCBTĐN với RR lần lượt là 1,20 với KTC 95% 1,02-1,42 và 2,28 với KTC 95% 2,04-2,55

Đăc điểm nội tiết sinh sản ở bệnh nhân có HCBTĐN được thể hiện ở bảng 2 Trong đó, AMH

Hình 2 Giá trị AMH trong xác định HCBTĐN

Tuổi < 35 8,96 ± 5,56 >0,05 2,16 ± 1,52 <0,05 0,36 ± 0,26 >0,05 ≥ 35 8,81 ± 6,61 1,43 ± 0,95 0,35 ± 0,35 BMI

< 23 9,10 ± 5,63 >0,05 2,09 ± 1,50 >0,05 0,35 ± 0,28 >0,05 ≥ 23 8,28 ± 5,84 2,02 ± 1,43 0,37 ± 0,21 Cường androgen

Có 9,43 ± 5,88 <0,05 2,18 ± 1,66 >0,05 0,41 ± 0,32 <0,05 Không 8,20 ± 5,29 1,91 ± 1,12 0,28 ± 0,13

Bảng 3 Liên quan giữa các giá trị nội tiết và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân HCBTĐN

119 - 125

ở nhóm BTĐN cao hơn rất nhiều so với nhóm chứng

: 8,95 ± 5,68 so với 3,49 ± 2,12 (p<0,05) Tương

tự, LH, chỉ số LH/FSH và Testosterone đều cao hơn

có ý nghĩa thống kê ở nhóm có HCBTĐN so với

nhóm không có HCBTĐN Ngược lại, không có sự

khác biệt quan sát thấy về chỉ số Prolactine khi so

sánh giữa 2 nhóm này

Trong nghiên cứu của chúng tôi, với cut-off

AMH 4,42, độ nhạy và đặc hiệu trong chẩn đoán

HCBTĐN lần lượt là 79,03% và 74, 08%, diện tích

dưới đường cong là 0,85, với 95% CI 0,82-0,87

Bảng 3 thể hiện liên quan giữa giá trị nội tiết

và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân HCBTĐN

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa

AMH với các nhóm tuổi và các nhóm BMI, tuy

nhiên AMH cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm

bệnh nhân có cường Androgen, với p<0,05 Chỉ số

LH/FSH cao hơn ở nhóm tuổi dưới 35 so với nhóm

trên 35, với p<0,05 nhưng không khác biệt giữa

các nhóm BMI hay cường Androgen Testosterone

liên quan với cường Androgen nhưng không khác

biệt theo độ tuổi hay theo chỉ số BMI

4 Bàn luận

Tuổi trung bình của bệnh nhân hội chứng buồng

trứng đa nang là 29,2±4,2 tuổi trẻ hơn so với

nhóm chứng là 31,9±4,0 tuổi, tuy nhiên sự khác

biệt không có ý nghĩa thống kê Tuổi trung bình

của nhóm HCBTĐN trong nghiên cứu của chúng

tôi tương đồng với nhiều nghiên cứu khác (Pigny và

Tỉ lệ BMI>23 trong nhóm HCBTĐN cao hơn so

với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên tỉ

lệ thừa cân, béo phì trong nghiên cứu của chúng

tôi khá thấp HCBTĐN từ lâu được chứng minh là

liên quan chặt chẽ với thừa cân, béo phì và béo

phì trung tâm Lim và cộng sự thực hiện một tổng

quan hệ thống trên 106 nghiên cứu, trong đó bao

gồm 35 phân tích tổng hợp, trên tổng số 15129

phụ nữ Kết quả của nhóm tác giả ghi nhận phụ

nữ HCBTĐN gia tăng tần suất thừa cân [RR (95%

CI): 1,95 (1.52,2.50)], béo phì [2.77(1.88,4.10)]

và béo phì trung tâm [1.73(1.31,2.30)] khi so

sánh với phụ nữ không có HCBTĐN Phụ nữ

HCBTĐN da trắng tần suất béo phì gia tăng hơn

nhiều so với phụ nữ HCBTĐN có nguồn gốc châu Á

rằng béo phì có vai trò quan trọng trong sinh bệnh

Không ngạc nhiên khi nồng độ LH, tỉ số LH/

FSH và Testosterone đều cao hơn ở nhóm HCBTĐN

so với nhóm chứng Hầu hết các nghiên cứu bệnh chứng về HCBTĐN đều đưa ra kết quả tương tự

không đều trong HCPTĐN dẫn đến nồng độ LH tăng cao so với FSH (FSH bình thường hoặc giảm)

đến sự gia tăng sản xuất androgen của tế bào vỏ

và quá trình phát triển nang noãn bị rối loạn Sự gia tăng tần số xung LH trong BTĐN có thể gây ra

vùng dưới đồi có thể là nguyên nhân chính làm gia

andogen buồng trứng không phải là hậu quả duy nhất từ sự gia tăng chế tiết LH Các nghiên cứu in vitro trên tế bào vỏ từ BTĐN nhận thấy có sự gia tăng chuyển đối các tiền chất của androgen thành

cả testosterone cơ bản và testosterone sau kích

này ủng hộ giả thuyết tế bào vỏ từ các bệnh nhân

có HCBTĐN bị khiếm khuyết dẫn đến gia tăng sản

Nồng độ huyết thanh của AMH trong nhóm PCOS cao gấp 2,5 lần so với chứng, với p <0,05, tương tự với kết quả của Pigny ghi nhận AMH trung bình của HCBTĐN cao gấp 3 lần so với nhóm còn

noãn tiền hốc và có hốc ở giai đoạn sớm, đồng thời AMH điều hòa quá trình huy động nang noãn sớm từ đoàn hệ nang noãn sơ cấp Do đó, AMH

từ lâu đã được chứng minh là một chất chi điểm đầy tiềm năng trong việc đánh giá đoàn hệ nang

chẽ với AFC so với các chỉ điểm nội tiết khác như

một vài nhóm nghiên cứu đã báo cáo sự gia tăng mạnh nồng độ AMH (2-4 lần) ở những phụ nữ

về vai trò của AMH trong chẩn đoán HCBTĐN đã được thực hiện AMH được nhiều tác giả đề xuất như là một tiêu chuẩn chẩn đoán của HCBTĐN với các ngưỡng cut-off thay đổi cũng như độ nhạy

PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH

và độ đặc hiệu khác nhau tùy theo các nghiên

hiện bởi Iliodromiti và cộng sự năm 2103, dựa

trên 314 nghiên cứu về giá trị của AMH trong

việc chẩn đoán HCBTĐN, đưa ra điểm cut-off của

AMH là 4,7ng/mL, với độ nhạy và độ đặc hiệu lần

lượt là 82,8% và 79,4% và diện tích dưới đường

cong là 0,87 Từ đó, nhóm nghiên cứu kết luận

AMH có thể được xem như là một test chẩn đoán

cut-off của AMH là 4,42 ng/mL, độ nhạy và độ đặc

hiệu trong nghiên cứu của chúng tôi là 79,03% và

74,08%, diện tích dưới đường cong là 0,85

Liên quan của AMH với tuổi trong HCBTĐN,

nhiều tác giả đề nghị nên sử dụng các ngưỡng khác

nhau của AMH dựa trên tuổi của bệnh nhân để

tuổi thanh thiếu niên và các phụ nữ trẻ với nồng độ

Tuy nhiên nghiên cứu của Iliodromiti lại chỉ ra rằng

tuổi không có bất kỳ tác động nào lên việc xác định

tôi cũng ghi nhận không có sự khác biệt về AMH

giữa hai nhóm tuổi trên và dưới 35

Một vài nghiên cứu nhận thấy AMH có thể

thay thế tiêu chuẩn hình thái buồng trứng trong

chúng tôi, AMH tăng cao hơn trong nhóm cường Androgen so với nhóm HCBTĐN không có cường Androgen AMH được cho là tương quan mạnh với AFC, nhưng đồng thời tương quan yếu có ý nghĩa thống kê với triệu chứng kinh thưa và cường

sự ghi nhận rằng AMH liên quan chặt chẽ với kiểu hình chính của HCBTĐN, cụ thể là rối loạn phóng

đã báo cáo trước đó về mối tương quan thuận giữa nồng độ AMH, độ dài chu kỳ kinh và nồng độ

ủng hộ giả thuyết rằng AMH có thể ảnh hưởng đến rối loạn phóng noãn ở các bệnh nhân HCBTĐN

và có thể có những tác động khác biệt từ cường Androgen, chủ yếu thông qua ức chế quá trình chiêu mộ chu kỳ phụ thuộc FSH và hoặc ức chế

5 Kết luận

Rối loạn nội tiết với sự gia tăng AMH, LH/FSH

và Testosterone thường gặp ở hội chứng buồng trứng đa nang AMH với độ nhạy và độ đặc hiệu tương đối cao có thể xem xét là một dấu hiệu chẩn đoán HCBTĐN

Tài liệu tham khảo

1 Terhrani FR, Simbar M, Tohidi M et al, The prevalence polycystic ovary

syndrome in a community sample of Iranian population: Iranian PCOS

prevalence study, Reproductive Biology and Endocrinology 2011, 9:39.

2 Azziz R, Woods KS, Reyna R et al, The prevalence and features of the

polycystic ovary syndrome in an unselected population, J Clin Endocrinol

Metab 2004, 89:2745-49.

3 Kauffman RP, Baker TE, Baker VM et al, Endocrine and metabolic

differences among phenotypic expressions of polycystics ovary syndrome

according to the 2003 Rotterdam consensus criteria, Am J Obstet Gynecol

2008, 198(670):e671-677, discussion 670 e677-610.

4 Zhang H, Zhu F, Xiong J, Shi X, F S, Characteristics of different

phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria in a

large-scale Chinsese population, BJOG 2009;116:1633-1639.

5 Diao F-Y, Xu M, Hu Y et al, The molecular characteristics of polycystic

ovary syndrome (PCOS) ovaray defined by human ovary cDNA

microarray, Journal of Molecular Endocrinology 2004,33, 59-72.

6 Tehrani FR, Solaymani-Dodaran M, Heyadati M, Azizi F, Is polycystic

ovary syndrome an exception of reproductive aging?, Hum Reprod 2010, 25:1775-1781.

7 Navaratnarajah R, Pillay OC, Hardiman P, Polycystic ovary syndrome

and endometrial cancer, Semin Reprod Med 2008, 26:62-71.

8 Christakou CD, Diamanti-Kandarakis E: Role of androgen excess on

metabolic aberrations and cardiovascular risk in woman with polycystic syndrome, Womens Health (Lond Engl) 2008, 4:583-594.

9 Chun-Sen H, Chien-Hua W, Wan-Chun C, Ching-Tzu L, Chun-Jen C,

Ming IH, Obesity and Insuline resistance in women with polycystic ovary syndrome, Gynecol Endocrinol 2010.

10 El-Mazny A, Abou-Salem N, El-Sherbiny W: Insuline resistance,

dyslipidemia, and metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome, Int J Gynaecol Obstet 2010, 109:238-241.

11 Tabott EO, Zborowski JV, Rager JR, Bourdreaux MY et al, Evidence

119 - 125

for an association between metabolic cardiovascular syndrome and

coronary and aortic calcification among women with polycystic ovary

syndrome, J Clin Endocrinol Metab 2004, 89:5454-5461.

12 Pigny P, Jonard S, Robert Y, Dewailly D, Serum Anti-Mullerian Hormone

as a Surrogate for Antral Follicle Count for Definiton of the Polycystic Ovary

Syndrome, J Clin Endocrinol Metab 2006, 91 (3): 941-945.

13 Wijeyaratne CN, Seneviratne R, Dahanayake S et al, Phenotype and

metabolic profile of South Asian women with polycystic ovary syndrome

(PCOS): results of a large database from specialist Endocrine Clinic, Hum

Reprod 2011, 26, (1), 202-213.

14 Wijeyaratne CN, Balen AH, Barth JH, Belchetz PE, Clinical

manifestations and insulin resistence (IR) in polycystic ovary syndrome

(PCOS) among South Asians and Caucasians: Is there a difference?, Clin

Endocrinol (Oxf) 2002; 57:343-350.

15 Wijeyaratne CN, Nirantharakumar K, Balen AH, Barth JH et al,

Plasma homocysteine in polycystic syndrome: does it correlate with

insulin resistance and ethnicity? Clin Endocrinol 2004, 60:560-567.

16 Franks S, McCarthy MI, Hardy K, Development of polycystic ovary

syndrome: involvement of genetic and environmental factors, Int J Androl

2006;29:278-290.

17 Sunita JR, Balasaheb BG, Jaiprakash BR et al, Clinical characteristics

of polycystic ovary syndrome in Indian women, Indian J Endocrinol Metab

2013, 17 (1): 138-145.

18 Bart C.J.M Fausser, Basil C.T, Robert W.R, Richard S.L et al,

Consensus on women’s health aspects of polycystics ovary syndrome

(PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS

Consensus Workshop Group, Fertil Steril 2012, 97:28-38.

19 Lim S.S, Davies M.J., Norman R.J, Moran L.J, Overweight, obesity

and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic

review and meta-analysis, Hum Reprod Update 2012, 18 (6) : 618-637.

20 Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, Techatraisak K et al, Polycystic

ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients, Hum

Reprod 1995; 10:2107-2011.

21 Liou TH, Yang JH, Hsieh CH, Lee CY et al, Clinical and biochemiacal

presentations or polycycstic ovary syndrome among obese and nonobese

women, Fertil Stril 2009; 92:1960-1965.

22 Cook C.L, Siow Y, Brenner AG, Fallat M.E., Relationshop between

serum Mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones

in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women,

Fertil Steril 2002, 77, (1): 141-146.

23 Rosenfield R.L., Wroblewski K., Padmanabhan V et al , Anti-Mullerian

hormone levels are independently related to ovarian hyperandrogenism

and polycystic ovaries, Fertil Steril 2012; 98 (1) :242-249.

24 Wiweko B, Maidarti M, Priangga M.D et al, Anti-Mullerian hormone

as a diagnostic and prognostic tool for PCOS patients, J Assist Reprod

Genet 2014; 31:1311-1316.

25 Glintborg Dorte, Endocrine and metabolic characteristics in polycystic

ovary syndrome, Danish Medical Journal 2016, 1-16.

26 Balen AH, Hypersecretion of luteinizing hormone and the polycystic

syndrome, Hum Reprod 1993; 123-8.

27 Ehrmann DA, Polycystic ovary syndrome, N Engl Med 2005;12:1223-36.

28 Barontini M, Garcia-Rudaz MC, Veldhuis JD, Mechanisms of

hypothalamic-pituitary-gonadal disruption in polycystic ovarian syndrome, Arch Med Res 2001; 6:544-52.

29 Gilling-Smith C, Story J, Rogers V et al, Evidence for a primary

abnormality of thecal cell steroidogenesis in the polycystic ovary syndrome, Clin Endocrinol (Oxf) 1997;1:93-9.

30 Nelson VL, Legro RS, Strauss JF et al, Augmented androgen

production is a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries, Mol Endocrinol 1999;6:946-57.

31 Iliodromiti S, Kelsey T.W., Anderson RA, Nelson SM, Can

Anti-Mulerian Hormone predict the diagnosis of polycystic Ovary syndrome? A systematic review and Meta-Analysis of Extracted data, J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(8):3332-3340.

32 Salmassi A, Mettler L, Hedderich J et al, Cut-off levels of

Anti-Mullerian Hormone for the Prediction of Ovarian response, In vitro fertilization outcome and ovarian hyperstimulation syndrome, International Journal of Fertility and Sterility 2015, 9(2):157-167.

33 Eilertsen TB, Vanky E, Carlsen SM, Anti-Mullerian Hormone in the

diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced?, Hum Reprod 2012; 27:2494-2502.

34 Kelsey TW, Wright P, Nelson SM et al, A validated model of serum

anti-mullerian hormone from conception to menopause, PloS One, 2011;6:e22024.

35 Carmina E, Oberfield SE, Lobo RA, The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents, Am J Obstet Gynecol 2010;203:201, e201-205.

36 Dewailly D, Gronier H, Poncelet E et al, Diagnosis of polycystic

ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count

on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries, Hum Reprod 2011;26:3123-3129.

37 Piltonen T, Morin-Papunen L, Koivunen R et al, Serum anti-Mullerian

hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome, Hum Reprod 2005;20:1820-1826.

38 Eldar-Geva T, Margalioth EJ, Gal M et al, Serum anti-Mullerian

hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovaries with and without hyperandrogenism, Hum Reprod 2005,;20:1814-1819.

39 Nardo LG, Yates AP, Roberts SA, Pemberton P et al, The relationships

between AMH, androgens, insulin resistance and basal ovarian follicle status in non-obsese subfertile women with and without polycystic ovary syndrome, Hum Reprod 2009;24:2917-2923.

40 Laven JS, Mulders AG, Visser JA et al, Anti-Mullerian hormone serum

concentration in normoovulatory a nd anovulatory women of reproductive age, J Clin Endocrinol Metab 2004;89:318-323.