MỘT SỐ NHÓM KHÁNG SINH

Độc tính – Nguyên tắc sử dụng – Kháng thuốc * Độc tính: Hai tác dụng bất lợi chủ yếu của KS aminosid: + Hại dây thần kinh thính giác; gây ù tai, điếc.. * Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Kháng sinh aminoglycosid

Genin

1

2 3 4 5 6

4 5 6

OH

OH

OH

OH HO

H2N N H2

6 5 4

3

2 1

3

2 1

Cyclitol(polyalcol vòng) 1,3-Diaminocyclitol

streptidin deoxy-2-streptamin streptamin

6 5 4

3

2 1

3

2 1

Ose Ose

Dẫn chất thế 4,6 Dẫn chất thế 4,5

Deoxy-2 streptamin (1,3-dideoxy-1,3- diaminocyclitol)

PHÂN LOẠI AMINOGLYCOSID

Genin 1,3 – Diamino cyclitol

1,4 – Diamino cyclitol

Streptamin Streptidin Desoxy 2 - streptamin Fortamin

KS

thiên

nhiên Spectinomycin Streptomycin

(thế ở 4,5) Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*)

(thế ở 4,6) Kanamycin Gentamycin Tobramycin Sisomicin

OH O

OH

H3C O OH

OH

Đường (Ose):

• Tính base do nhóm amin  cho p/ứ màu với TT alcaloid

• Tạo muối với acid, muối sulfat dễ tan nhất

• Tạo phức màu với ninhydrin

Định lượng

• 2 chỉ tiêu

1) Hoạt lực kháng khuẩn: bằng PP vi sinh hoặc HPLC 2) Giới hạn sulfat: bằng PP Complexon, BaCl2 chuẩn

+ Paromomycin: Tác dụng/ amip và sán ruột (KST)

Hấp thu: Hầu như không hấp thu ở đường tiêu hóa

Thải trừ: 70-90% qua đường nước tiểu

Độc tính – Nguyên tắc sử dụng – Kháng thuốc

* Độc tính: Hai tác dụng bất lợi chủ yếu của KS aminosid:

+ Hại dây thần kinh thính giác; gây ù tai, điếc

+ Kính ứng ống thận, nếu nặng gây hoại tử

Các tác dụng khác: Mẫn cảm thuốc, giảm thị lực

* Nguyên tắc sử dụng kháng sinh aminosid:

+ Dùng đúng liều; Không dùng kéo dài (đợt 7-10 ngày)

+ Phối hợp với các thuốc cùng tác dụng

+ Theo dõi thính lực và lượng nước tiểu trong thời gian tiêm KS aminosid

* Sự kháng aminosid của vi khuẩn

+ Bị kháng nhanh (có thể ngay từ đợt điều trị đầu)

+ Kháng chéo giữa các aminosid xảy ra phổ biến

Streptomycin sulfat

Nguồn gốc: Từ Streptomyces griseus (1943)

Công thức:

Đặc điểm:

- Đường streptose có 1 nhóm aldehyd (-CHO)

- 3 trung tâm base: 2 guanin + 1 amin II:

 2 phân tử streptomycin tạo muối với 3 H2SO4

Streptomycin sulfat (tiếp)

Tính chất: Bột màu trắng, vị đắng, hút ẩm;

Rất tan/nước, d.d không bền Khó tan/dm hữu cơ

Hóa tính, định tính:

1 Đun d.d streptomycin/NaOH:  NH3 (guanin);

D.d + FeCl3  màu tím đỏ (Mantol): p/ư đặc hiệu

Streptomycin sulfat (tiếp)

Chỉ định: - Lao: INH + streptomycin + Rifampicin

Liều dùng: tiêm bắp (IM) 0,5-1g/lần  2 lần/24h; B/c: Lọ bột 1g streptomycin sulfat, chỉ pha khi dùng

- Vận dụng điều trị nhiễm VK gram (-) khác Tác dụng phụ + nguyên tắc sử dụng: chung của aminosid

Bảo quản: Tránh ẩm; To thấp

Gentamicin sulfat

(Dẫn chất thế 4,6 của deoxy-2 streptamin)

Nguồn gốc: Từ Micromonospora purpurea và M khác

OH

O O

O

OH OH

4 2

1

O CH

Các thành phần/hỗn hợp gentamicin

Gentamicin sulfat (tiếp)

Tính chất: Bột k/t màu trắng Tan/ nước; khó tan/dmhc

[]D20 = +107o đến +121o (dung dịch 10%/nước) Định tính:

+ Cho màu tím với ninhydrin (chung của aminosid) + Cho phản ứng của ion SO42- (phần acid sulfuric) + SKLM, so với gentamicin sulfat chuẩn: 3 vết màu Định lượng:

+ P.p vi sinh: Hoạt lực 590UI/1mg chất thử

+ HPLC

+ SO42-: 32-35% (complexon III, qua BaCl2 chuẩn)

Gentamicin sulfat (tiếp)

Chỉ định:

+ Các nhiễm vi khuẩn G(-) toàn thân;

cầu

LD: NL, Tiêm IM: 0,4-0,8mg/kg/lần; 3 l/24h/ 7-10 ngày Tác dụng phụ + Nguyên tắc SD: Chung của aminosid

Sisomicin

(Dẫn chất thế 4,6 của deoxy-2 streptamin)

Nguồn gốc: Từ Micromonospora inyoensis

2

NH2

CH2

5 H2SO4.

Netilmicin sulfat (tiếp)

Liều dùng: NL, tiêm IM 1,3-2,2mg/kg/8h; đợt 7-10 ngày

được

Bảo quản: Tránh ẩm; để chỗ mát Thuốc có hạn dùng

Neomycin sulfat

Nguồn gốc: Từ Streptomyces fradiae (1949)

O

OH

OH HO

Neomycin sulfat (tiếp)

Dễ tan/nước; tan nhẹ/ethanol; không tan/ dung môi

hc

Định tính:

+ Cho màu tím với ninhydrin (chung của aminosid)

+ SKLM: Sắc đồ cho 3 vết  neomycin chuẩn

- PP vi sinh: Hoạt lực 680 UI/1mg chất thử

- SO42-: 27-31% (complexon III, qua BaCl2 chuẩn)

Phổ tác dụng:

+ VK G(-); vi khuẩn G (+), trừ đa số liên cầu;

+ Không tác dụng trên TK mủ xanh

Neomycin sulfat (tiếp)

Độc tính: Aminosid d/c thế 4,5-deoxy streptamin

có độc tính cao Không được tiêm

Chỉ định: Dùng ngoài; uống làm sạch ruột

- Phối hợp với KS polypeptit, nystatin điều trị đa nhiễm da: Thuốc mỡ 3-5mg/g

- Uống làm sạch ruột trước phẫu thuật vùng bụng:

Bảo quản: Để chỗ mát

Framycetin sulfat

Là neomycin B, từ Streptomyces decaris

Chỉ định, cách dùng: Tương tự neomycin sulfat

Bột kết tinh màu trắng, không bền/KK, ánh sáng

Dễ tan trong nước; tan nhẹ trong một số dung môi h/c

Phổ tác dụng:

+ Tương tự gentamycin nhưng hoạt lực thấp hơn

+ Nhạy cảm đặc biệt: N gonorrhoeae (lậu cầu)

(Không tác dụng trên xoắn khuẩn giang mai)

Spectinomycin.HCl (tiếp)

Chỉ định: Chủ yếu điều trị lậu (thay thế -lactam)

Liều điều trị lậu: Tiêm bắp sâu 2-4g/lần/24h

Lọ bột pha tiêm 2g và 4g

Độc tính: Thấp, do cấu trúc không hoàn toàn aminosid

*Sinh viên tự đọc: Amikacin sulfat, Paromomycin

KS Tetracyclin

11 10

Quan hệ Cấu trúc - tác dụng của tetracyclin

Một số k/s tetracyclin

Tên KS R1 R2 R3 R4 R5 R6 Phát hiện

Clotetracyclin (*) -Cl -CH3 -OH -H -NH2 -H 1948 Oxytetracyclin (*) -H -CH3 -OH -OH -NH2 -H 1950 Tetracyclin (*) -H -CH3 -OH -H -NH2 -H 1953 Demeclocyclin (*) -Cl -H -OH -H -NH2 -H 1957 Demecyclin (*) -H -H -OH -H -NH2 -H 1957 Doxycyclin -H -CH3 -H -OH -NH2 -H 1958 Methacyclin -H =CH2 -OH -NH2 -H 1960 Minocyclin -N(Me)2 -H -H -H -NH2 -H 1964 Sancyclin -H -H -H -H -NH2 -H 1960 Amicyclin -H -H -H -H -NH2 -NH2

Terramycin X (*) -H -CH3 -OH -OH -CH3 -H 1960 Lymecyclin -H -CH3 -OH -H -NHX -H 1962 Mepicyclin -H -CH3 -OH -H -NHZ -H 1959 Rolicyclin -H -CH3 -OH -H -NHY -H 1958

Phân loại các tetracyclin

NX: Thế hệ II ưu điểm về hiệu lực, dược động học hơn thế hệ I

" miningiditis Màng não cầu

Dược động học, tai biến

Dược động học:

+ Hấp thu ở đường tiêu hóa mức độ khác nhau

+ Thải trừ: đường mật-ruột, một phần qua nước tiểu

Tai biến:

- Ái lực cao với Ca++, tập trung/xương, răng gây xỉn màu, giòn xương dễ gẫy; ảnh hưởng xấu tới phát triển xương, răng trẻ em đang độ sinh trưởng (< 7 tuổi)

- SFCH (anhydrotetra ) gây kích ứng, hoại tử ống thận

- T/d trên VK ruột (Gram -): Gây rối loạn tiêu hóa

- Mẫn cảm thuốc: xảy ra không thường xuyên

Đặc điểm lý-hóa tính

Tính chất lý-hóa các tetracyclin gần nhau:

- Bột màu vàng; phát huỳnh quang vàng/UV

- Hấp thụ UV với nhiều cực đại hấp thụ

- Tính khử: Biến màu/KK, AS; Khử t/t Fehling (Cu2O)

- Tạo phức kém thuận nghịch với các ion kim loại đa trị:

Fe3+, Zn2+, Cu2+ các chelat tạo thành có màu; vị trí liên kết với ion kim loại thay đổi theo pH

Đặc biệt thấy sự tạo màu với ZnCl2, mỗi tetracyclin một màu riêng:

Clotetra (đỏ), Oxytetracyclin (tím), tetracyclin (vàng) (dùng phản ứng này để phân biệt sơ bộ các tetracyclin).

Đặc điểm lý-hóa tính (tiếp)

- "epi hóa": pH acid, To phòng, chuyển cấu hình:

-CH3 và -(CH3)2 (4) từ l/k   liên kết ,  hoạt lực Urê, phosphat, citrat, acetat xúc tác cho sự chuyển này:

N OH

Định lượng:

Định lượng:

1) Phương pháp vi sinh

2) HPLC

Tetracyclin hydroclorid

Nguồn gốc: Từ Streptomyces viridifaciens

Công thức:

Tính chất: Như miêu tả chung

Tan/nước, d.d không bền; Không tan/ nhiều dm hữu cơ []D20 = -250o (d.d./ HCl 0,1M)

(CH3)2

NH2CO

N

CH3

OH HO

HCl

Tetracyclin hydroclorid (tiếp)

Chỉ định: Phổ kháng khuẩn rộng

Tuy nhiên nhiều nhược điểm: Màu vàng; hại xương, răng; độc với thận Hiện chỉ dùng tetracyclin khi cần như:

Dịch hạch, than hoặc phối hợp với KS khác

Chỉ dùng đường uống; không tiêm được

Liều dùng: NL, uống 250-500mg/lần/6-8h Nang 250mg

TE > 8 tuổi uống 5-10mg/kg/12h

Chữa vết thương, trứng cá, tra mắt: kem 1-3%

CCĐ: TE < 7 tuổi, phụ nữ mang thai

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Doxycyclin hyclat

BTH từ oxytetracyclin

Công thức:

Tính chất: Như t/c lý-hóa chung

Tan/ nước, ethanol; không tan/ dung môi hữu cơ

Định tính: Phân biệt với tetracyclin bằng SKLM, HPLC Tác dụng: Thuốc thế hệ II, ưu điểm so với tetracyclin: Hiệu lực > 2 lần  giảm liều uống/24h; Bền trong acid.

Chỉ định: Trị nhiễm khuẩn da do vi khuẩn chưa xác định Liều dùng: NL, uống 50-100mg/12h

Bảo quản: Tránh ánh sáng

OH H

OH

H

OH O

(CH3)2

6

NH2CO

N OH

H2O

C2H5OH

HCl / /

Điều chế: BTH từ demecyclin (từ S aureofaciens)

Tính chất: Như t/c lý hóa chung;

Tan được/ nước và ethanol; khó tan/ dung môi hữu cơ

Tan trong kiềm (do lưỡng tính)

Định tính, định lượng: Chung như tetracyclin

Phân biệt các tetracyclin = SKLM và p.p vật lý khác

(CH3)2

NH2CO

N OH

Minocyclin hydroclorid (tiếp)

Tác dụng: Tác dụng kéo dài của demecyclin nhưng hấp thu hoàn toàn khi uống

* Đặc điểm tác dụng so với tetracyclin:

+ Hiệu lực cao hơn 2-4 lần

+ VK khó kháng minocyclin; không bị kháng chéo

+ Thời hạn tác dụng > hơn 2 lần, liều 24h thấp hơn

Chỉ định: Tương tự tetracyclin

Liều dùng: NL, uống 100-200mg/12h

Chú ý: Tác dụng không mong muốn chung tetracyclin

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Cloramphenicol và dẫn chất

Cloramphenicol và dẫn chất

Lịch sử phát hiện: năm 1947, hai nhóm nghiên cứu Mỹ:

N 1- Phân lập từ đất ngoại ô Caracas (Venezuela)

N2 - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ)

- Tổng hợp toàn phần năm 1949; sản xuất bằng tổng hợp hoá học

Cloramphenicol (tiếp)

Tổng hợp: ví dụ qui trình đi từ styren (xem HD II):

Liên quan cấu trúc- tác dụng

1 Phân tử cloramphenicol có 2C (*)  4 đ/f không gian:

OH H

Cloramphenicol (tiếp)

2 Thay đổi nhóm thế  thay đổi hoạt tính kháng sinh:

+ Thay p-nitro bằng m-, o-nitro; thay -NO2 bằng CN, NH2, CONH2…

+ Thay phenyl bằng nhân khác; thay đổi ở mạch thẳng

+ Thay -NO2 bằng Me-SO2- (methylsulfonyl), tác dụng gần như

cloramphenicol; giảm tác dụng phụ (Thiamphenicol)

+ Thay Z (dicloacetamid) bằng -NHCOCF3 (trifluoro acetamido):  hoạt tính với E coli; độc tính tăng

OH

CHO

CH2OH H

H OH

HO HO CHO

CH2OH H

H HO

OH

CHO

CH2OH H

H

HO

CHO

CH2OH H

b Đo nitrit: khử Ar-NO2  Ar-NH2 bằng H (Zn/H+)

Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl  [Ar-N + N] Cl - + NaCl + 2H2O

Đo điện thế cặp điện cực Pt-calomel

c Phương pháp khác: Clo toàn phần; HPLC

Zn/HCl

+ H

Cloramphenicol (tiếp)

Phổ tác dụng:

+ Trên vi khuẩn Gram (+): Hãm khuẩn mức trung bình

Streptococcus A, B Liên cầu A, B

Streptococcus pneumoniae Liên cầu phổi

Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng

Corynebacterium

+ Trên vi khuẩn Gram (-): Hiệu lực cao

Neisseria gonorrhoeae Lậu cầu

Neisseria meningitidis Màng não cầu

Vibro cholera Phẩy khuẩn tả

+ Trên các vi khuẩn khác: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae

Liều thấp  liều trung bình  liều thông thường

để tránh vi khuẩn chết nhiều cùng lúc  lượng nội độc tố cao, nguy hiểm cho bệnh nhân

Cloramphenicol dược dụng

Công thức: C11H12ClN2O5 ptl : 323,10

Tính chất:

+ Bột kết tinh màu tắng ngà, có thể ánh vàng, vị rất đắng + Khó tan trong nước; tan trong ethanol, ethylacetat…

+ Góc quay cực riêng: []D20 = +18,5 đến +21,5o (Et-OH)

Định tính, định lượng: Xem phần chung

Chỉ định: Dùng kéo dài gây suy tủy  hạn chế sử dụng: + Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: Tả, lỵ TK, thương hàn + Viêm màng não: Đạt nồng độ cao /dịch não tuỷ

H

H OH

Cl2

CH OH

CH2C

C

O2N

CO NH

Cloramphenicol dược dụng (tiếp)

Liều dùng: Người lớn, uống: 0,25-0,5g/lần x 2 lần/24h

Trẻ em < 6 tháng tuổi, uống: 0,05g/kg/24h

+ Dùng ngoài: Kem bôi vết thương; Dung dịch mắt 0,4%

Chống chỉ định:

+ Người thiểu năng tuỷ sống; Trẻ < 6 tháng tuổi;

+ Phụ nữ mang thai, trong thời kỳ cho con bú

+ Người mẫn cảm với cloramphenicol

Chú ý: Không dùng điều trị nhiễn khuẩn đường niệu, do kém hiệu quả phải dùng kéo dài, nguy cơ suy tủy cao

Tác dụng không mong muốn:

+ Nghiêm trọng: Sản phẩm phân hủy ức chế tế bào tủy xương, gây suy tủy khó hồi phục;

+ Mẫn cảm thuốc

Dẫn chất của cloramphenicol

Các ester của cloramphenicol

* Công thức chung:

R:

CH3-(CH2)4- (palmitat)  Cloramphenicol palmitat

CH3-(CH2)16- (stearat)  Cloramphenicol stearat

NaOCO-CH2-CH2-  Cloramphenicol succinat mononatri

Các ester cloramphenicol (tiếp)

Đặc điểm (tiếp)

- Các ester palmitat, stearat:

+ Không có vị đắng  dùng cho trẻ em thuận lợi; + Không tan trong nước: dập viên, hỗn dịch…

(uống)

- Cloramphenicol succinat natri:

+ Tan trong nước  pha tiêm được  tác dụng nhanh

Dạng dùng: Lọ bột pha tiêm 100mg/1ml; 1g/10ml

Tác dụng phụ: Cùng tác dụng của cloramphenicol

Liều dùng: Tính theo liều của cloramphenicol

Bảo quản: Tránh ánh sáng Tránh ẩm cho dạng

muối natri succinat

+ Tan ít/ nước, ether, ethylacetat, aceton, ethanol;

+ Dễ tan trong acetonitril, DMF; tan trong Me-OH

+ Góc quay cực riêng: +12,9o (Et-OH);

+ Hấp thụ UV: MAX = 266 và 273nm (0,02%/nước)

Pha loãng 20 lần d.d.1: MAX = 224nm; E(1,1) =

390

H H

H OH

CO N

OH

CHCl2

CH2C

C

SO2

H3C

Thiamphenicol (tiếp)

Định tính: Phổ IR; SKLM so với thiamphenicol chuẩn;

ĐL: + Vô cơ hóa, xác định clo toàn phần (đo Ag):

+ Quang phổ UV: áp dụng cho dạng bào chế

Phổ tác dụng: Tương tự cloramphenicol

+ Hoạt lực KS: < cloramphenicol (khoảng < 10%);

+ Độc tính: < cloramphenicol (do ít chuyển hóa/cơ thể); + Thải trừ: 70% dạng hoạt tính qua nước tiểu

Chỉ định: NK đường tiêu hóa, mật, niệu do VK G(-)

Liều dùng: NL, uống 0,5g/lần x 3-4 lần/24h

Tác dụng phụ: Chưa thấy gây suy tủy chậm Vẫn đề

phòng tác dụng xấu với hệ thống tạo máu;

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Kháng sinh macrolid và đồng loại

Kháng sinh macrolid và đồng loại

Phổ tác dụng

Ba loại kháng sinh gần như cùng phổ tác dụng:

VK nhạy cảm CMI (  g/ml huyết tương)

G(+) Macro Linco syner

Staphylococcus aureus 0,25-4  0,4  0,5 Streptococcus A  0,25  0,1 0,1

Kháng sinh Macrolid

Cấu trúc : Heterosid “Genin-O-ose”

-Genin: Vòng lacton lớn 12-17 nguyên tử :

O O

O

Me

Me Et

Me

HO

Desosamin Me

HO

Me

Et

Me Me

CHO

CH2

O 2 1

O O

O (H3C)2N

Sơ đồ phân loại các macrolid

Leucomycin Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin

Lancamycin

KS BTH Roxithromycin

Clarithromycin Dirithromycin Flurithromycin

Azithro mycin

Rokitamycin Miocamycin

Kháng sinh Macrolid (tiếp)

* Đặc điểm lý-hóa tính

không thân nước; hòa tan tốt trong các dung môi hữu

cơ không trộn lẫn với nước (thuận lợi cho chiết suất

từ dịch nuôi cấy vi sinh) Tạo muối tan trong nước với các acid, dd không bền

Kháng sinh Macrolid (tiếp)

* Dược động học:

- Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa

- Phân bố ở các cơ quan nội tạng: gan, phổi, thận, hạnh nhân, tuyến tiền liệt; khớp; da

- Chuyển hóa ở gan Thải trừ: mật-ruột (70-80%);

* Chỉ định:

NK ở đường hô hấp, răng lợi (niếu), tiết niệu-sinh dục, dạ dày,

da, hạnh nhân, gân, khớp xương, thận

* Tác dụng phụ:

+ Erythromycin và các chế phẩm từ erythromycin có ảnh

hưởng xấu tới chuyển hóa của gan (cảnh báo trung bình);

+ Các marcrolid thế hệ sau (loại 16 nguyen tử) đều là các chế phẩm lành tính  Thiểu năng thận vẫn dùng được