ÔN TẬP SẢN XUẤT THUỐC

Hệ thống trị liệu chủ động tự lập trình hệ thống thông minh Hệ thống trị liệu chủ động được kiểm soát và lập trình trước do tác nhân ngoài cơ thể Hệ thống trị liệu được lập trình trước 

1 Câu 1: trình bày 4 thế hệ dược phẩm

 Thế hệ I

 Thế hệ II

 Thế hệ III có 3 loại hệ thống trị liệu

 Thế hệ IV những hệ thống cung cấp thuốc

các chế phẩm là loại phóng thích tức thời, tác động trị liệu ngắn

Dạng bào chế đa dạng và phong phú viên nén,

viên nang, thuốc mỡ, kem, thuốc lỏng…

viên nén, viên nang

use đường uống

dạng thuốc phóng thích slow đơn giản đầu tiên dưới h thức

Or các thuốc tiêm phóng thích thuốc chậm có tác dụng kéo dài

Hệ thống trị liệu chủ động

tự lập trình (hệ thống thông minh)

Hệ thống trị liệu chủ động được kiểm soát và lập trình trước do tác nhân ngoài cơ thể

Hệ thống trị liệu được lập

trình trước

 Có tính độc lập tuyệt đối với các quá trình sinh học,

 Có yếu tố kiểm

soát thích hợp được

thiết lập trước khi

bào chế,

chứa yếu tố nhạy cảm có thể đáp ứng với môi trường sinh học tác nhân kiểm soát có khả năng

nhằm

và phản ứng tiếp nhận

với

điều chỉnh sự phóng thích thuốc đáp ứng với thông tin nhận được

tín hiệu điện từ ngoài cơ thểvà tác nhân

để kiểm soát và điều chỉnh chính xác sự phóng thích dược chất

 không những kiểm soát tốc độ phóng thích

dược chất một cách chính xác, định trước  mà còn chuyển giao một cách chọn lọc các tác

nhân trị liệu đến đích tác động ở nơi chuyên biệt

2 Câu 2: cho biết khái niệm: dạng thuốc thay đổi sự phòng thích, thuốc phòng thích trễ, thuốc phóng thích kéo dài (PTKD), cho ví dụ dạng thông thường và dạng PTKD, các ký hiệu và

thuật ngữ chỉ thuốc PTKD

 Dạng thuốc thay đổi sự phóng thích: khi có sự thay đổi

 Thuốc PTKD (hệ trị liệu PTKD): các chế phẩm có khả năng phóng thích hoạt chất

oThuốc được xem PTKD khi làm giảm tối thiểu 2 lần tần số dùng thuốc

 Ví dụ dạng thông thường và dạng phóng thích kéo dài:

oChlopheniramin maleat:

• Dạng thông thường viên clopheniramin: 4mg → 4–6h;

• Dạng tác dụng kéo dài viên chlor-trimeton: 8mg → 12h

oDiclofenac:

• Dạng thông thường viên voltaren: 50mg → 6-8h,

• Dạng tác dụng kéo dài viên voltaren: LP 75mg, SR 100mg → 24h ( APO-diclor SR 75,100mg)

oNifedipine

• ADALAT (tt) 5,10mg 6 giờ

• Dạng thông thường NIFEDIPINE 10mg → 6 giờ

• Dạng tác dụng kéo dài ADALAT Retard 20mg →12 giờ

Or tốc độ

vị trí phóng thích dược chất

nhằm

Or sử dụng thuận lợi mà dạng cổ điển không

thực hiện được đạt mục tiêu điều trị

gồm 3 loại cơ bản:

phóng thích tại mục tiêu tác động

(targeted release)

Phóng thích trễ (delayed release), Phóng thích kéo dài (extended release),

một cách liên tục hoặc gián đoạn theo thời gian

để duy trì nồng độ hoạt chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài,

nhằm

↓ bớt tác dụng không mong muốn

↓ bớt số lần dùng thuốc,

nâng cao hiệu quả điều trị,

Minimum effective concentration: (nồng độ tối thiểu có tác dụng)

Minimum toxic concentration:

(nồng độ tối thiểu gây độc tính)

oNitro glycerin(Glyceryl trinitrat)

• Dạng thông thường LENITRAL 2,5mg → 2-3 lần/ngày

• NITRO Mack Retard 2,5mg 2-3 lần/ngày

• NITRODERM-TTS 5mg/10cm² 24 giờ

 Các ký hiệu và thuật ngữ chỉ thuốc PTKD:

oLP: libération prolongeé phóng thích kéo dài

oSR: sustained release phóng thích chậm và kéo dài

oCR: controlled release phóng thích có kiểm soát

oLA: libération allongeé, long acting

oExtended, Modified, Timed, Slow (release), XL oRepetabs, Depocaps, Retard…

3 Câu 3: đồ thị nồng độ thuốc trong máu tiêu biểu của 3 dạng phóng thích kéo dài, chú thích tên từng đường cong cụ thể?

 Đồ thị nồng độ thuốc trong máu tiêu biểu của 3 dạng phóng thích kéo dài

 Chú thích tên từng đường cong cụ thể:

o(a): dạng thuốc được thiết kế với nhiều phân liều bằng nhau phóng thích dược chất ở

thời điểm khác nhau

o(b): trường hợp dược chất được phóng thích có kiểm soát theo một tốc độ hằng định o(c): trường hợp dược chất phóng thích với tốc độ chậm và kéo dài

4 Câu 4: tóm tắt các hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài đường uống

 1 Hệ thống phóng thích theo cơ chế khuếch tán: có 2 kiểu cấu trúc:

 2 Hệ thống phóng thích theo cơ chế hòa tan: sự phóng thích DC do quá trình hòa tan

( Có 2 kiểu cấu trúc)

 3 Hệ thống phóng thích theo cơ chế tạo áp suất thẩm thấu ( bơm thẩm thấu) ( osmotic systems)

Kiểu khung xốp:

Kiểu bể chứa

Nhân chứa dược chất + chất tạo áp suất thẩm thấu khi hòa tan;

oTốc độ phóng thích sẽ hằng định đến khi nồng độ của DC bên trong giảm xuống dưới mức bão hoà

oƯu điểm of hệ thống bơm thẩm thấu:

 4 Hệ thống phóng thích kéo dài do tạo phức với nhựa trao đổi ion

o Cơ chế của quá trình như sau:

• Sự tạo phức dược chất- nhựa trao đổi ion

 Resin + Drug + → Resin – Drug

 Resin + Drug - → Resin – Drug

• Sự tái trao đổi ion phóng thích thuốc

 Resin – Drug + X → Resin- X + Drug –

 Resin – Drug + Y → Resin – Y + Drug +

• X–,Y+ là những ion có trong ống tràng vị

 5 Hệ thống tiền dược ( prodrug) PTKD: nhằm nhiều mục đích khác nhau:

Nhân được bao bằng màng bán thấm;

Trên màng bán thấm đục lỗ phân phối dược chất;

Áp suất thẩm thấu thu hút nước đi vào và đẩy dung dịch dược chất đi ra với tốc độ hằng định

(tương ứng với tốc độ đi vào của nước nhân với nồng độ của thuốc )

 Sự phóng thích độc lập với môi trường

 Tốc độ PT có thể tiên đoán chính xác

 Có thể nạp lại thuốc cho hệ thống

 Kô cần thay đổi C.Thức cho DC khác nhau

 Thay đổi mùi vị khó chịu của dược chất (Chloramphenicol palmitat )

5 Câu 5: tóm tắt các hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài dùng ngoài đường tiêu hóa

 1 Dạng thuốc tiêm (tiêm bắp hoặc dưới da) có tác dụng kéo dà:

theo cơ chế:

oa Tạo phức hợp:

ob Tạo hỗn dịch trong nước sự hấp thu tùy thuộc tốc độ hòa tan của dược chất

( theo Phương trình tốc độ hoà tan)

 Ổn định dược chất trong hệ tràng vị; (Erythromycine stearate )

 Gia tăng sự hấp thu, giảm chuyển hóa qua gan (Talampicillin )

 Kéo dài quá trình phóng thích DC tạo tác dụng kéo dài

Ví dụ: 7,7’ succinyl ditheophylline là tiền dược của theophyllin

 Hình thức đưa thuốc đến nơi tác động nếu dược chất được phóng thích tại nơi tác động theophyllin

Tạo phức hợp Tạo hỗn dịch trong nước Tạo dd dầu & hỗn dịch dầu Tạo nhũ tương

phức hợp đóng vai trò kho dự trữ

và phóng thích từ từ dược chất dạng tự do có hiệu lục sinh học kéo dài Tốc độ phóng thích tùy thuộc hằng số phân giải K của phức chất

DC + CHẤT TẠO PHỨC PHỨC

Cấu trúc:

Sự tạo phức có thể phân giải với một phân tử lớn tương

tự sự kết hợp giữa dược chất với protein huyết tương

Các chất sinh học: kháng thể, các protein

Các polimer tổng hợp: PVP, polyetylen glycol Phức hợp cũng được hình thành giữa thuốc và các phân tử

nhỏ; phức chất này có thể hấp thu VD:

Các tác nhân tạo phức có thể là:

o Sự tạo phức giữa ACTH và zinc tannate (adreno corticotropic hormon)

o Phức chất được phân tán trong dd gelatin

o Sự tạo phức trong các chế phẩm của Insulin, Vitamin B12

 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan:

S bề mặt (A) do KTTP ( kích thước tiểu phân) quyết định

Hệ số khuếch tán (D)

Độ tan (nồng độ bão hoà Cs) Nồng độ tức thời ( Ct )

Bịt lỗ kim tiêm

Đau đớn khi tiêm

Không đạt nồng độ tối thiểu có hiệu lực

→ Sự thay đổi kích thước tiểu phân, độ nhớt để kéo dài thời gian phóng thích bị giới hạn

Các dược chất có thể dùng cấy dưới da:

Chất đối kháng narcotic: naltrexone, cyclazocine, naloxone

Các steroid ngừa thai

Chất kháng viêm

Chất kháng ung thư: cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin

Tốc độ phóng thích dược chất tuỳ thuộc khả năng khuyếch tán của dược chất qua khối polimer hoặc tốc độ phân giải của polimer

Ví dụ: Norplant 1 dạng cấy ngừa thai phóng thích levonorgestrol trong hơn 5 năm

oc Tạo dung dịch dầu - hỗn dịch dầu và nhũ tương

 2 Dạng cấy dưới da ( implants):

Hỗn dịch không ổn định do tốc độ lắng nhanh

Không đạt nồng độ trị liệu dù có sự PTKD

Sự làm giảm hệ số khuyếch tán bằng cách làm tăng độ nhớt của chất dẫn: làm thuốc ổn định hơn nhưng có thể gây đau đớn khi tiêm

→ Các yếu tố khác trong bào chế

Liposome là cấu trúc mang thuốc được dùng để chuyển giao thuốc cho mắt với các dược chất như kháng sinh, polipeptid…

Hệ thống khó giữ trong mắt Chỉ có thể dùng cho bệnh nhân cần chỉ định liên tục và dung nạp được sự hiện diện của hệ thống trong mắt Giá thành điều trị cũng cao hơn

Ocusert 20 phóng thích 1 liều 20g/h Ocusert 40 phóng thích 1 liều 40g/h

Hệ thống có thể k.soát được áp lực trog mắt >1 tuần, tiện lợi trong đ.trị glaucome

Lượng thuốc sử dụng ít hơn (khoảng ¼ so với dd nhỏ mắt pilocapine) Khắc phục được độc tính và hiệu ứng phụ

Thời gian kéo dài tác động khoảng 1 tuần (nếu dùng dung dịch phải nhỏ ngày 4 lần) Vừa tăng hiệu qua điều trị vừa thuyết phục được sự chấp nhận of bệnh nhân ‘

Được sử dụng khá thành công để làm tăng sự hấp thu thuốc qua giác mạc

Ưu Điểm:

→ Tránh những bất lợi của đường uống

→ Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung

không qua gan

→ Sự hấp thu qua da từ TTS với tốc độ hằng định, có

kiểm soát, có được ưu điểm of hệ thống tác dụng

kéo dài,

* Phù hợp với dược chất có thời gian bán thải ngắn

* Tạo được thuận lợi cho bệnh nhân

* Có thể áp dụng đối với DC có chỉ số trị liệu thấp

* Linh động trong sử dụng hoặc ngừng sử dụng

Giới hạn của TTS:

→ TTS chỉ có thể áp dụng cho dược chất có hoạt lực mạnh, liều có hiệu lực không lớn hơn 2mg/ngày

→ Dược chất phải không kích ứng, không gây nhạy cảm cho da

→ Dược chất phải có đặc tính phù hợp với sự hấp thu qua da, bền vững, có hiệu lực, không có tác động tại chỗ

* Hiệu suất sử dụng thuốc không cao

* Có nhiều yếu tố ả.hưởng đến sự hấp thu thuốc qua da

 3.Hệ thống đặt âm đạo và tử cung:

 4 Hệ thống điều trị thuốc phóng

Hệ thống gồm 1 nhân trung tâm là bể chứa pilocarpine nằm giữa 2 màng làm bằng ethylen vinyl acetat copolymer có chức năng kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất

Cấu tạo của hệ thống ocusert chứa pilocarpin

Pilocarpine được phóng thích: ở tốc độ bậc 0 và được hấp thu vào giác mạc mắt

Có 2 sản phẩm:

Nhược điểm

Cung cấp các hormon steroid ngừa thai có tác dụng tạo chỗ

Dùng tác nhân tăng độ nhớt Dùng dạng hỗn dịch hoặc thuốc mỡ Dùng khối polimer làm chất mang thuốc

Hệ thống Ocusert

Hệ thống Prodrug

Hệ thống liposome

thích kéo dài dùng cho mắt:

Cấu tạo:

Ưu điểm:

 5 Hệ thống Prodrug ( tiền dược):

• Bề mặt giác mạc là hàng rào lipid, ngăn cản các hợp chất thân nước thấm qua

• Các prodrug ít thân nước hơn thuốc gốc sẽ dễ dàng đi qua màng

• Ví du:

 dipivalyl epinerphrine (Dividephrin) là prodrug của Epinephrine có khả năng đi qua màng cao gấp 10 lần và tạo được nồng độ trong dịch thể cao hơn

• Các dược chất khác cũng được sử dụng dưới dạng prodrug như timolol, nadolol, pilocarpine, prostaglandin F, terbutalin, acyclovir, idoxuridine…

 6 Hệ thống liposome

 7 Hệ thống trị liệu hấp thu qua da (transdermal therapeutic systems- TTS):

•Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích dược chất:

 Hệ thống TTS kiểm soát sự phóng thích bằng màng khuếch tán

 Hệ thống TTS kiểm soát sự khuếch tán bằng khối xốp

 Hệ thống TTS có dược chất phân tán trong lớp dính

 Hệ thống TTS kiểm soát bằng sự hòa tan các vi nang

• Một số ví dụ về hệ thống TTS kiểm soát bằng màng khếch tán như sau:

Để duy trì tính chọn lọc hệ thống phải được thiết kế để cung cấp thuốc liên tục, chậm, tốc độ tương quan với tốc độ thải trừ thuốc khỏi cơ thể

Phương pháp polime hoá nhũ tương Phương pháp polime hoá ở liên bề mặt Phương pháp làm bốc hơi dung môi

Phương pháp ngưng giọt đông tụ(coacervation).

Vi hạt (microparticle) và siêu vi hạt (nanoparticle) Liposome

Niosome Lipoprotein Các chất chuyên chở là tế bào: Hồng cầu, Bạch cầu

 Transderm - Nitro Nitroglycerin-Ciba, Alza

 Transderm –Scop Scopolamin-Alza và Ciba Geygi

 Catapress – TTS Clonidine- Alza/ Boehringer Ingelheim

6 Câu 6: các hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu (Target - oriented drug delivery system –

TDD system )khái niệm về hệ thống, mục đích hệ thống, phương thức đưa thuốc đến mục

tiêu, một số đặc điểm của hệ thống

 Khái niệm: TDD là hệ thống

 Mục đích hệ thống:

 Phương thức đưa thuốc đến mục tiêu

 Một số

.

7 Các pp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc, các đặc tính sinh học của dược chất liên quan đến

bào chế các hệ thống phóng thích kéo dài:

 Các phương pháp điều chế:

đặc điểm của hệ thống:

 Các đặc tính sinh học của dược chất liên quan đến BC các hệ thống phóng thích kéo dài:

oCác hình thức bào chế của hệ thống chuyên chở dạng tiểu phân

oSản phẩm siêu vi hạt [Siêu vi hạt là các tiểu phân từ 10 đến 1000 nm (1m)]

• là các bột dễ chảy, đông khô, vô khuẩn chứa 0,1% chất diện hoạt không ion hoá để giúp tái phân tán trong dung dịch nước

• Dược chất trong vi hạt và siêu vi hạt thường là các tác nhân độc với tế bào như: dactinomycin (actinomycin B), fluorouracil, doxorubicin, methotrexat; các peptid hoặc protein có hoạt tính sinh học

 Các hình thức:

 dược chất được nang hoá (bao)

 dược chất hoà tan trong polimer

 dược chất được hấp phụ hoặc liên kết hoá trị với polimer

 Dùng tiêm IV

• Sự phóng thích dược chất từ vi hạt và siêu vi hạt:

 khuếch tán, bào mòn bề mặt, phân rã, hydrat hoá hoặc phá vỡ tiểu phân (ph ứng hoá học hoặc enzym)

 Sự phóng thích của dược chất tuỳ thuộc vào đặc tính của dược chất, tính chất, cấu trúc của tiểu phân,

oLiposome (thể lipid)

• là các thể lipid có cấu trúc một hoặc nhiều lớp kép hình thành từ các loại phospholipid

• Nguyên tắc bào chế và cấu trúc của liposome

 Hoà tan phospholipid (phosphatidyl serin) và các lipid khác (cholesterol, cholesterol oleat) trong cloroform thành dung dịch

 Làm bốc hơi dung môi

 Hỗn hợp được hoà tan lại trong ethanol, thêm dung dịch dược chất, dung dịch muối đẳng trương chứa EDTA ở pH 7,4; nhiệt độ 37oC Khuấy trộn

 Liposome hình thành có hình cầu, cấu tạo bởi 1 hoặc nhiều lớp kép lipid xen kẻ với các lớp nước

• Ưu điểm của hệ thống liposome

 Trơ về sinh học, hoàn toàn phân huỷ sinh học Không có độc tính, tính kháng nguyên, tính sinh nhiệt

 Được điều chế với kích thước, thành phần, điện tích bề mặt… khác nhau,theo yêu cầu ứng dụng

 Mang hoặc bao nhiều loại DC thân nước thân dầu:enzyme, vitamin, kháng sinh, các tác nhân kháng tăng sinh tế bào

 Thuốc được mang đến mục tiêu vì dược chất chỉ phóng thích ở nơi phá huỷ liposome

• Nhược điểm của hệ thống liposome

 Vấn đề ổn định và sự đồng nhất trong sản xuất

 Cần khảo sát các yếu tố:

 tính tinh khiết và ổn định của lipid

 sự ổn định của DC và nguy cơ chảy thoát khỏi liposome

 sự tương tác giữa lipid và thuốc

 sự kiểm soát kích thước

 hiệu suất mang thuốc trong sản xuất các lô lớn

o Niosome Niosome

• là các thể siêu vi, hình cầu cấu tạo bởi chất diện hoạt không ion hoá

• Niosome được đchế theo KT tương tự liposome:

 Chất diện hoạt không ion hoá có thể hình thành micelle hoặc niosome 2 lớp

 Thường dùng: polyglycerol alkylethin,, polyoxyethylen, alkyl ether…

 Niosome đã được nghiên cứu làm chất mang cho các tác nhân kháng ung thư như methotrexate, doxorubicin…

• dạng niosome chứa methotrexate sau khi tiêm IV đuôi chuột thể hiện sự duy trì lâu hơn trong huyết tương và làm nồng độ methotrexate ở gan và não tăng lên so

• sự nang hoá trong niosome làm giảm sự chuyển hoá và bài tiết methotrexate qua nước tiểu và phân

• Polisorbat 80, một chất diện hoạt không ion hoá không tạo được niosome (chỉ tạo micelle) khi dùng chung với methotrexate làm giảm hiệu quả so với methotrexate bị giữ trong niosome

oHệ thống mang thuốc với lipoprotein

• •Lipoprotein là các đại phân tử nội sinh, có chức năng vận chuyển lipid và trung gian chuyển hoá lipid

• Có 4 loại lipoprotein:

 Chylomydron

 Lipoprotein tỉ trọng rất nhẹ (VLDL)

 Lipoprotein tỉ trọng nhẹ (LDL)