Dược động học căn bản

Trình bày được định nghĩa, công thức tính và ý nghĩa trong điều trị của 4 thông số: SKD, thể tích phân bố, độ thanh thải, thời gian bán thải của thuốc 2.. Liệt kê và phân tích được các y

DƯỢC ĐỘNG HỌC CĂN BẢN

Mục tiêu

1 Trình bày được định nghĩa, công thức tính và ý nghĩa

trong điều trị của 4 thông số: SKD, thể tích phân bố,

độ thanh thải, thời gian bán thải của thuốc

2 Liệt kê và phân tích được các yếu tố có thể ảnh

hưởng đến các thông số dược động học khi sử dụng

thuốc

Ths Ds Hoàng Kim Long

CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN

1 Sinhkhả dụng

2 Thể tích phân bố

3 Độ thanh thải

4 Thời gian bán thải

1 SINH KHẢ DỤNG

Sinh khả dụng là thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vao được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tinh so với liều đã dùng ( F%), tốc độ ( Tmax), và cường

được vào vòng tuần hoàn chung.

SINH KHẢ DỤNG

Đối với một dạng bào chế được cho dùng bằng

đường uống, có 2 loại sinh khả dụng

• SKD tuyệt đối: F= 𝐴𝑈𝐶(𝑃𝑂)

𝐴𝑈𝐶( IV) x

𝐿𝑖ề𝑢 𝐼𝑉 𝐿𝑖ề𝑢 𝑃𝑂

SINH KHẢ DỤNG

Đối với một dạng bào chế được cho dùng bằng đường uống, có 2 loại sinh khả dụng

• SKD tương đối: được tính so với dạng bào chế mẫu được chọn, cùng liều và cùng đường cho thuốc

F= 𝐴𝑈𝐶 𝑑ạ𝑛𝑔 𝑡ℎử 𝑛𝑔ℎ𝑖ệ𝑚 (𝑃𝑂)𝐴𝑈𝐶 𝑑ạ𝑛𝑔 𝑚ẫ𝑢 ( 𝑃𝑂)

AREA UNDER THE CURVE

• AUC là diện tích dưới đường cong biểu

diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc

trong máu theo thời gian: Cp-t

• AUC biểu thị lượng thuốc vào được

vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính

sau một thời gian t

- PP hình thang ( từ NĐ thuốc trong máu

tại các thời điểm)

- Phần mềm ( từ NĐ thuốc trong máu tại

các thời điểm)

- Suy ra từ các công thức liên hệ với

những thông số dược động khác, suy

ra từ Cl, Dose

Cách tính AUC

S : diện tích 1 hình thang S= C1+ C22 ( t2-t1)

AUC là tổng diện tích các mảnh hình thang AUC= ( 𝑪𝒊+𝑪𝒊+𝟏)(𝒕𝒊+𝟏−𝒕𝒊)

𝟐 +𝑪𝒕

Ct là NĐ thuốc lần lấy mẫu cuối cùng : hế số góc của đồ thị biểu diễn sự suy giảm nồng độ thuốc theo thời gian









Suy ra từ các thông số khác

AUC= 𝐹𝐷

𝐶𝑙

Cách tính AUC:

• AUC bằng nhau nhưng tác dụng không giống nhau Quan tâm đến 3 thông số : AUC, Tmax, Cmax

Tính AUC

Thời gian (h) Nồng độ ( mg/l)

Tính AUC

Ý NGHĨA SKD

- Là cơ sở để lựa chọn chế phẩm

VD: amoxicillin và ampicilin có cùng phổ tác dụng nhưng SKD của ampicillin

là 30-50%, amoxicillin là 60-90%, do đó amoxicillin được ưu tiên sử dụng

đường uống

Lincomycin và clindamycin( 30% so với 90%)

- Là cơ sở để chọn đường đưa thuốc

Khi SKD tuyệt đối > 80%, có thể coi là thuốc hấp thu tượng tự tiêm tĩnh mạch.

Chỉ IV khi không uống được

F< 50% : Khó đạt yêu cầu tác dụng toàn thân,F > 50 % :Cho tác dụng toàn thân

VD: Quinolon có SKD> 80% nên ưu tiên đường uống

Ý NGHĨA SKD

- Tương đương sinh học: Cho biết khả năng thay thế của thuốc generic

TĐSH(BE) BE= 𝐹 % 𝑔𝑒𝑛𝑒𝑟𝑖𝑐

𝐹 % 𝑐ủ𝑎 𝑡ℎ𝑢ố𝑐 𝑝ℎá𝑡 𝑚𝑖𝑛ℎ x100 Hai thuôc chứa cùng liều hoạt chất có TĐSH khi chúng có SKD giồng nhau trên cùng 1 cá thế

Sự khác nhau về tốc độ và vận tốc hấp thu được cho phép trong giới hạn ≤ 20%

(trong trường hợp xử lý số liệu có chuyển log người ta dùng giới hạn sự chênh lệch là 80 - 125%)

2 THỂ TÍCH PHÂN BỐ

• Là thể tích giả định

- Là thể tích mà lượng thuốc đưa vào cơ

thể phải được phân tán để có nồng độ

bằng với nồng độ huyết tương

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

• V càng lớn thì sự phân bố ở mô càng mạnh

• V nhỏ nhất là thể tích huyết tương ( 3L or 0,04

l/kg)

• V< 1l/kg: phân bố kém ở mô:

theophyllin,gentamicin, warfarin

• V> 5l/kg: phân bố nhiều ở mô ( tuy nhiên

không dự đoán được mô nào): digoxin, lidocain,

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

C= 𝒎

𝑽 → V= 𝒎

𝑪𝒑= 𝑫𝑭

𝑪𝒑

Ý nghĩa: Giúp tính được lượng thuốc cần dùng

để đạt nồng độ mong muốn trong huyết tương

Vídụ: Thể tích phân bố của Digoxin là 7l/kg, tính liều digoxin cần đưa theo đường TM để đạt NĐ điều trị trong máu là 1mcg/l

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Vd

Kích thước: Thuốc có kt lớn thì Vd nhỏ do dễ bị

loại khỏi tế bào như các imunoglobulin-G

Tỉ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương:

• Thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương

- Vd cao: imipramin( V= 2100L)

• Thuốc gắn ít vào protein huyết tương

- Vd thấp : kháng thể đơn dòng( V=5L)

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Vd

• Tuổi tác:

- người lớn tuổi albumin máu giảm, Cp tăng, Vgiam

- Trẻ ss: bilirubin canh tranh gắn vào pro/ht lam tang nđ thuốc ở dạng tự do, V giam

• Bệnh lý: thay đổi số lượng or cấu trúc albumin

• Tương tác thuốc

- Một số thuốc đẩy thuốc khác khỏi vị trí gắn trên protein Valproat natri chiếm chỗ phenytoin

NSAID chiếm chỗ warfarin

3 ĐỘ THANH LỌC (CLEARANCE)

• Số ml huyết tương được cơ quan nào đó lọc để

loại bỏ hoàn toàn chất đó trong một phút

• Xảy ra ở : gan, thận, tuyến mồ hôi, nước bọt,

ruột…

• ClT= ClR+ ClER

• ClT= 𝐿𝑖ề𝑢 𝑋 𝐹

𝐴𝑈𝐶0−∞

Ý NGHĨA CỦA CL

• Tính được tốc độ bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể:

V(t)= Cl x Cp Cp: tiêm truyền TM liên tục: lấy máu sau tiêm truyền Uống, IM: 5 x t1/2

• Tính được tốc độ truyền ( TĐ truyền = TĐ thải trừ) V= Cl Css

Cl: DĐH bậc 1: hằng định, bậc 0: không hằng định Css: NĐ cần duy trì

4 THỜI GIAN BÁN THẢI - T1/2

Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong

huyết tương giảm đi một nửa

T1/2= 0,693/ke

ke : hắng số tốc độ thải trừ

THỜI GIAN BÁN THẢI - T1/2

Ý NGHĨA T1/2

• 5xt1/2: thời điểm thuốc đạt tt cân bằng

• 7x t1/2: NĐ thuốc trong máu còn chưa đầy 1% so với NĐ thuốc ban đầu, thời

điêm thuốc bài xuất hoàn toàn

• Xác định số lần sử dụng thuốc

• Liên hệ giữa thời gian bán thải và độ thanh thải, thể tích phân bố

At=V x Ct T 1/2 = 0,693V/Cl t

Vt= Cl t x C t

T1/2 Số lần dùng thuốc/ngày

< 4 giờ Nhiều liều lắp lại ( 3-4 lần/ngày)

4-10giờ 2 liều mỗi 12h

> 12 giờ 1 liều/ngày

5 Các yếu tố sinh lý, bệnh lý, ngoại lai

ảnh hưởng đến DĐH

Sinh lý

- pH dạ dày, cơ chế làm trống dạ dày

- pH máu, pH nước tiểu

- Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở cầu thận

- Protein huyết thấp

- Tuổi tác: sơ sinh, TE, người cao tuổi

Bệnh lý

- Thiểu năng thận

- Thiểu năng gan

- Bệnh khác: đau nửa đầu, thiểu năng tim, béo phì, giáp trạng

Yếu tố ngoại lai Thức ăn, rượu, thuốc lá, thuốc

Sinh lý

- pHdạ dày, cơ chế làm trống dạ dày

- pH máu, pHnước tiểu

-Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở cầu

thận

- Proteinhuyết thấp

-Tuổi tác: sơ sinh, TE, người cao tuổi

Sinh lý

- pHdạ dày, cơ chế làm trống dạ dày: số lượng, vận tốc hấp thu SKD F

- pH máu, pH nước tiểu: sự phân bố ở mô và táihấp thu ở ống thận V, Cl

-Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở cầu thận hấp thu, đào thải thuốc F, Cl

- Proteinhuyết thấp: tỷ lệ thuốc dạng tự do V, Cl

Sinh lý

-Tuổi tác: sơ sinh, TE, người cao tuổi: quan

trọng nhất làm biến đổi về DĐH

- Sơ sinh: pH dạ dày ↑

thời gian lưu ở dd ↑

Hệ vk ruột kém hơn

Sự hấp thu Các thuốc

↑ Ampicillin, erythromycin

↓ Paracetamol, phenobarbital,

Sinh lý

• Trẻ em

pH nước tiểu ↓ Chuyển hóa ở gan ↓

Độ lọc thận ↓

Thuốc Trẻ sơ sinh( t1/2)

h

Người lớn( t1/2) h

Sinh lý

• Người cao tuổi

pH dd ↑

Lượng máu ở ruột giảm

Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột giảm

→ vận tốc hấp thu giảm( F ít thay đổi)

Lưu lượng lọc cầu thận giảm, tái hấp thu, bài tiết

của tiểu quản thận giảm

KL gan giảm, hoạt tính enzym gan giảm

→ t1/2 tăng

Bệnh lý

• Thiểu năng thận Giảm sức lọc cầu thận Giảm thải trừ qua ống thận

→ t1/2 tăng Các thuốc thải chủ yếu qua thận Aminosid,penicillin, cephalosporin, Vancomycin, Sulfonamid

Hiệu chỉnh liều: giảm liều, giảm số lần dùng hoặc

cả hai

Bệnh lý

• Thiểu năng gan

Sự hấp thu: F tăng, Tmax giảm

Sự phân bố: % gắn protein giảm → V tăng

Độ thanh thải: thường giảm

Thời gian bán thải thường tăng

Hiệu chỉnh liều khó thực hiện do không có thông số đánh

giá chính xác tình trạng và mức độ tổn thương gan ( như

thông số Clcr ở thận)

BP: - Chọn thuốc thải qua thận chủ yếu or thải qua gan

dạng liên hợp glucuronic

- Tránh kê đơn các thuốc: bị khử hoạt mạnh bởi vòng

tuần hoàn đầu or liên kết protein cao

- Giảm liều những thuốc CH qua gan qua Cyp P450

Các yếu tố ngoại lai- Dinh dưỡng

CCLR dạ dày Sự tiết mật Tạo phức

Cảm ứng- Ức chế enzym gan, ruột

hấp thu Hiệu ứng

VQLĐ

SKD

Các yếu tố ngoại lai- Rượu

Uống 1 lần Nghiện

Ức chế

enzym Cảm ứng

enzym

T1/2

Các yếu tố ngoại lai- Thuốc lá

• Các TP trong khói thuốc lá cảm ứng hay ức chế enzym gan

• Giảm albumin huyết→ giảm gắn thuốc

• Tăng phóng thích acid béo → cạnh tranh điểm gắn thuốc

• Giảm ure, acid uric, creatinin huyết → rl cn thận

• Các TP trong khói thuốc lá cảm ứng hay ức

chế enzym gan

• Giảm albumin huyết→ giảm gắn thuốc

• Tăng phóng thích acid béo → cạnh tranh điểm

gắn thuốc

• Giảm ure, acid uric, creatinin huyết → rl cn

thận