DƯỢC ĐỘNG học và các yếu tố ẢNH HƯỞNG

2 - Nêu được vai trò của gan, YTDT trong DĐH - Phân tích ảnh hưởng của suy gan, khác biệt về YTDT lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc - Biết được nguyên tắc

2

- Nêu được vai trò của gan, YTDT trong DĐH

- Phân tích ảnh hưởng của suy gan, khác biệt về YTDT

lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc

- Biết được nguyên tắc hiệu chỉnh liều trên BN suy gan

- Nêu được các loại đa hình, ứng dụng của DLDT

VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

DƯỢC ĐỘNG HỌC

VÀ THIỂU NĂNG GAN

4

CẤU TẠO CỦA GAN

- CQ lớn nhất trong cơ thể, nặng 1,5kg

- 2 thùy: phải (to), trái

- 2 ht nhận máu: từ tim qua ĐM gan (20%) + từ đường tiêu hóa qua TM cửa (80%)

- Máu đổ vào xoang mạch → trao đổi chất → TM gan → TM chủ dưới → tim

5 CẤU TẠO CỦA GAN

6

CHỨC NĂNG CỦA GAN

- Chức năng chuyển hóa: glucid, lipid, protein, chất ngoại sinh (thuốc…)

- Chức năng giải độc

- Chức năng dự trữ: glucose, sắt, vitamin…

- Chức năng tạo mật

- Chức năng TH protein: albumin (áp lực keo, v/c, chống oxh…),

các yếu tố đông máu và chống đông máu (prothrombin, heparin )

- Chức năng nội tiết và một số chức năng khác (thải trừ bilirubin,

thuốc, chất ngoại sinh )

- Điều hòa cân bằng nội môi: điều hòa pH (< phổi và thận )

7

NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN

- Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin…

- Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen…), rượu…

- Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C…

- Thiếu dinh dưỡng

- Dị ứng

- Thuốc

100 ml 250 ml 100 ml 30 ml 30 ml 30 ml

8

Chất độc Thuốc

BC muộn của xơ gan, x/h âm thầm, sau đó x/h các b/h bất thường Hoại tử ±

viêm ± xơ

9

CÁC BỆNH VỀ GAN

- Viêm gan do thuốc và hóa chất - Ung thư gan

- Viêm gan do nhiễm chất sắt - B gan do ngộ độc nấm…

- Viêm gan do nhiễm chất đồng - Viêm gan tự miễn

10

CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN

11

i u H

i u H

Cl f Q

Cl

f Q

Cl

.





Ba yếu tố chính chi phối Cl H

- Lưu lượng máu đến gan (QH)

- Thành phần thuốc tự do (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn với protein htương)

- Hoạt tính enzym gan (độ thanh lọc nội Cli)

Hay:

i u H

i u

Cl f

Q

Cl

f E

.



 (do: ClH = QH EH)

- Ảnh hưởng của suy gan trên DĐH tùy thuộc tính chất của thuốc 3 nhóm:

Nhóm 1: thuốc có hệ số ly trích gan cao (EH ≥ 0,7)

ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH (lưu lượng máu đến gan)

Nhóm 2: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu thấp, tỷ lệ gắn prot h/tương cao

ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do fu (thành phần thuốc tự do)

Nhóm 3: thuốc có EH thấp ≤ 0,3 và fu cao, tỷ lệ gắn prot h/tương thấp

ClH = fu x Cli  ClH thay đổi chủ yếu do Cli (độ thanh lọc nội)

12

BIẾN ĐỔI DƯỢC ĐỘNG TRÊN BN SUY GAN

LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH)

Khi thuốc có EH cao: ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu do QH

Suy gan: QH giảm  ClH giảm (VD: propranolol)

THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn với protein)

Suy gan: giảm t/hợp albumin  giảm [albumin]huyết tương + số vị trí gắn prot

thay đổi cấu trúc của albumin tích lũy các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn với prot

Hậu quả: tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do

Nhóm 1: ClH ít thay đổi, Vd và T1/2 có thể tăng

Nhóm 2: ClH có thể tăng nếu Cli giảm ít, ClH thay đổi phức tạp/Cli giảm nhiều Nhóm 3: ClH không thay đổi

HOẠT TÍNH ENZYM GAN (ĐỘ THANH LỌC NỘI Cli)

Suy gan: giảm Cli  giảm CH/gan  Nhóm 3: SKD tăng, Tmax ngắn

90

98

99 91-99

59

61

25

72 60-80

14

HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BN SUY GAN

Việc hiệu chỉnh liều ở BN suy gan phức tạp vì:

- Nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến suy gan

- Khó xác định được mức độ suy gan bằng các thông số sinh học như trường hợp suy thận

- Thuốc có thể khác nhau về hệ số ly trích và các đường chuyển hóa/gan

 các biến thiên dược động học cũng khác nhau

Các bước hiệu chỉnh liều ở gan:

- Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân

- Nghiên cứu dược động học của thuốc tùy theo bệnh lý ở gan

- Hiệu chỉnh liều lượng

- Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng

DƯỢC ĐỘNG HỌC

VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

16

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

Hiệu quả của thuốc

khác nhau

Cùng triệu chứng Cùng KQ CLS Cùng bệnh Cùng thuốc

Cùng liều

TD khác nhau

Bệnh nhân khác nhau

Với liều kê đơn được khuyến cáo

Đa số BN có hiệu quả ĐT Một số BN không có hiệu quả  THIẾU HIỆU QUẢ Một ít BN thể hiện độc tính  TDP KHÔNG MONG MUỐN

17

TỶ LỆ HIỆU QUẢ CỦA THUỐC

18

PHẢN ỨNG KHÁC NHAU CỦA CƠ THỂ VỚI THUỐC

BN đáp ứng bình thường với thuốc

Dân số bệnh nhân có cùng

biểu hiện (kiểu hình) bệnh

BN không đáp ứng với thuốc

BN chịu độc tính của thuốc

Kiểu gen

Phản ứng gây độc Không phản ứng Phản ứng hiệu quả

“Một kích cỡ không thể vừa cho tất cả…”

19

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN

Tại sao hiệu quả của thuốc khác nhau/BN?

Cùng triệu chứng Cùng KQ CLS Cùng bệnh Cùng thuốc Cùng liều

TD khác nhau

Bệnh nhân khác nhau

Đáp ứng khác nhau giữa các cá thể

Giống nòi Tuổi, giới tính Thời kỳ mang thai

Yếu tố di truyền

Bệnh tật Tương tác thuốc

20

SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN

Khác biệt về yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn các đáp ứng khác nhau giữa các cá thể

Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt về gen:

-Đột biến tại 1 base đơn lẻ base được thay thế bằng 1 nucleotid khác Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn

-Chèn đoàn hay mất đoạn: chèn hoặc mất một hay nhiều nucleotid

Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại

Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn hoặc mất đoạn

 thay đổi số lượng bản sao của mỗi gen (> hai allele như bình thường)

Polymorphism (Đa hình): sự khác biệt về di truyền (bộ gen) quan sát thấy với tần suất > 1% trong dân số bệnh nhân

21

ĐA HÌNH NUCLEOTID ĐƠN

Đa hình nucleotid đơn: 1 cặp base đơn lẻ trong ADN hệ gen bị thay bằng

1 nucleotid khác tạo thành 1 allele khác có tần xuất ≥ 1%

VD: AACGTTAG thành ATCGTTAG SNP: đột biến thường gặp nhất

rất phổ biến trong dân số

Giữa 2 người bất kỳ, trung bình có 1 hiện tượng SNP/mỗi ~1250 base

SNP: hầu hết không có tác dụng lên kiểu hình (phenotype)

chỉ < 1% SNP ở người ảnh hưởng đến chức năng của protein

(nhiều SNP trong vùng không mã hóa)

22

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM)

Đoạn lặp lại hoặc đoạn lặp lại ngẫu nhiên đa hình (tandem repeats or variable number of tandem repeats - VNTR): phổ biến, chứa đoạn trình tự

có độ dài khác nhau được lặp lại liên tiếp nhau/nhiều bản sao khác nhau

Dựa trên kích thước của đoạn lặp lại, chia thành 2 loại:

Đoạn lặp ngắn (Microsatellite - Single Sequence Repeat (SSR) - Short Tandem Repeat - STR):

Đơn vị 1-6 base lặp lại thành đoạn 200 base (2 N lặp lại: CACACA), phân

bố rải rác/bộ gen, số lượng rất lớn/bộ gen, rất khác nhau giữa các cá thể

Tiểu vệ tinh (Minisatellite)

Đơn vị 14-100 lặp lại thành đoạn 1-5 kb (20 kb), đoạn lặp giàu G-C

Phân bố tập trung thành cụm chỉ tại 1 vị trí/bộ gen (TVT đơn vị trí - locus  “marker ADN”) hoặc rải rác/bộ gen (TVT đa vị trí - multi-locus)

single-23

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM)

24

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN

(INSERTION/DELETION (INDEL) POLYMORPHISM)

Rất phổ biến và được phát tán rộng rãi qua bộ gen người

 Làm thay đổi hoạt động của promotor

25

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

DLDT: Nghiên cứu sự khác biệt giữa các cá thể về trình tự ADN liên quan đến dược động học và dược lực học gồm ht đa hình về gen mã hóa cho các protein vận chuyển, enzym chuyển hóa, thụ thể…

+ 20 - 40% BN có hiệu quả điều trị từ thuốc đã được phép LH

+ 70 - 80% thuốc tiềm năng bị thất bại khi thử lâm sàng

+ Nhiều thuốc đã được phép LH bị rút khỏi thị trường vì TDP

Ứng dụng DLDT: xác định và dự đoán đáp ứng của cá nhân với thuốc:

+ Cá thể hóa việc dùng thuốc/điều trị + Ít chịu TDP của thuốc hơn

+ Thử LS nhanh hơn  dược lý di truyền (pharmacogenetics)

Pharmacogenetics (single genes) ≠ Pharmacogenomics (nhiều gen/bộ gen) Khiếm khuyết di truyền sinh enzym CH không điển hình  chuyển hóa thuốc chậm và gây độc cho 1 số cá thể (hiện tượng đặc ứng - idiosyncrasy)

26 DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

27 DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

28 DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

CHUYỂN HÓA TẠI GAN

29

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer;

PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers

30

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer;

PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers

- CCTD: ức chế hoạt động của enzym vitamin K-epoxide-reductase cần

thiết cho quá trình tổng hợp vit K tại gan  ức chế tổng hợp và hoạt hóa

các yếu tố đông máu II, VII, IX, X

- CH: được chuyển hóa ở gan 1 phần bởi enz CYP2C9

- TDP: đứng thứ 15 trong các thuốc kê đơn nhiều nhất

nằm trong nhóm thứ 1 về TDP (chảy máu)

32

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer;

PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers

VD: Dùng chất gây cảm ứng men gan phenobarbital gây cảm ứng

UDP-glucuronyl transferase để điều trị bệnh vàng da cho TSS thiếu enzym này