Dược động học những kiến thức cơ bản tài liệu học tập dành cho học viên trong và sau đại học

- Dược dộng học lâm sàng: + Những khác biột về dưỢc động học trong quá trình hâp thu - phân hô^ - chuyển hoá - thai trừ ở trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai so vói người trường thà n

)(

Chỉ đạo biên soạn;

v ụ KHOA HỌC VÀ ĐẢO TẠO - BỘ Y TỂ

Chủ biên:

PGS.TS HOÀNG THỊ KIM HUYỂN

Tham giam tổ chức bản thảo:

TS NGUYỄN MẠNH PHA

© B ả n q u y ề n t h u ộ c B ộ Y t ế ( V ụ K h o a h ọ c v à Đ à o t ạ o )

LỜI GIỚI THIỆU

Thực hiộn một số diều c ủ a L u ậ t Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo và Bộ Y

t ế dà ban hàn h Chương Irình k h un g Đào tạo Dược sĩ đại học Bộ Y t ế tô chức

biên soạn lài liệu dạy - học c á c môn cơ sỏ, chuy ên môn vả cđ bản chuy ên ng àn h

theo chương trình tr ê n n h ầ m từ ng bước x â y dựng bộ sá ch c h u ẩ n tron g công tá c đào Lạo n h â n lực Y tế.

Sá ch Dược động học đưỢc biên soạn dựa trên chương tr ìn h đào tạo s a u đại học cúa Irưòng Đại học Dược Hà Nội S á c h cù ng được dùng làm tài liệu t h a m

kh ao tôt cho sinh viên Dược và c á c c á n bộ Y tế Sá ch dược nh à giáo lâu n á m và

t â m hu yết vớì công t á c dào tạo biên soạn theo phương c h â m : Kiến thức cơ bản,

L ầ n đầu x u â t bản, c h ú n g tôi mong n h ậ n được c á c ý kiến đông góp của đồng

lìghiỘỊ), c á c bạn học viên, sinh viên và độc giả để lần x u ắ i bản sau được tô't hơn.

v ụ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO

Bộ Y TÊ

LỜI NÓI ĐẦU

Dưực (lộng học ( P h a r m a c o k i n e t i c s ) là môn học nghiên cứu về sô p h ậ n của

thuôV t r o n g cơ Ihể nghĩa là t á c dộng c ủ a cơ th ể đến c á c quá tr ìn h hâp thu phân

hố - c h u y ể n hoá thải t r ừ thuỏc Đây là nh ữn g kiôn thức cơ bản dể sử dụn g thuôc theo cá thể Nội dun g dược dộng học (DĐH) bao gồm 2 p h ần chính;

- Dược dộng học cơ bản:

T r ì n h bày nhữn g kiến thức cơ bản về hấp thu - p h ân bô' - ch u y ển hoá - thải

tr ừ t h u ố c khi nghi ên cứu tr ê n cá t hể bình thường khoẻ m ạ n h

( ỉ u y ể n s á c h này t r ì n h bày nhữn g kiến thức cđ bản, làm tài liệu học tậ p cho học viôn Dược hệ đa khoa và ch u vên khoa, cả t r o n g và s a u đại học (tuỳ lượng kiến t h ứ c yôu c ầ u ) ; đồng thòi cù n g là tài liệu t h a m kh ảo cho c á c dược sĩ, bác sĩ

tr on g diều trị.

M ụ c tiêu:

1 T r ì n h bày dưỢc số ph ận c ủ a thuôc t ro n g cơ th ế (ADMIC), động học các

quá tr ìn h và c ác yêu tô' ảnh hưởng.

2 T r ì n h bảy được cá c t hôn g sô dược động học (DĐ H) đặc t r ư n g cho mỗi (Ịuá t r ìn h và sự biến dổi cá c th ông sô' DĐH ở nh ữn g đô'i tượng đặc biệt (t rẻ em , người cao tuổi, phụ nữ có thai, bộnh n h â n bị suy giảm chức Iiãng g a n -t hận.

3 T h ự c h à n h được việc hiệu chỉnh liều khi sử dụ ng thuôc cho bệnh nh ân

bị suy giảm chức n á n g gan - t h ậ n (không bao gồm quy trình theo dõi nồng độ và hiộu chỉnh liêu cho c á c thuốc có p h ạ m vi diều trị hẹp) t) ể thực hiộn được cá c mục tiêu tr ê n, nội dung sá ch được chia làm cá c khôi kiôn th ứ c ch í n h sau;

- DưỢc dộng học cơ bản:

f Vận chuyển thuôc qua m àng t ế bào: Những đặc điểm câu tạo củ a m àng t ế bào liẽn (Ịuan đến quá trình vận chuyển thuốc trong cơ thể và các cơ c h ế thường gặp trong vận chuyển thuốc qua màng.

+ Các (]uá trình hâp thu phân h(V - chuyển hoá thãi trừ thuôV: Nguyôn lý C(ỉ bản dộng học và các thông sô cho mỗi quá trình; các yôu tô ánh hưởng.

+ t)ịnh nghĩa và công Ihức tính 4 thông sỏ cờ bán: F, V(i c\ và t ị (ỉạc ti*ưng

cho mỗi giai doạn trong chu trình tuần hoàn của thuôc trong cơ ihô.

- Dược dộng học lâm sàng:

+ Những khác biột về dưỢc động học trong quá trình hâp thu - phân hô^ - chuyển hoá - thai trừ ở trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai so vói người trường thà nh khoẻ m ạnh và những lưu ý liên quan đôn sự khác biột này trong điểu trị + Sự biến đổi của 4 thông sô' DĐH cơ bản (AUC Vd C1 và Tị,2) ở bộnh nhân suv gan thận.

+ Các nguyên tắc lựa chọn thuôc và hiệu chỉnh liêu cho bệnh nhân suy gan thận.

-Hiện n ay tài liệu t h a m khảo về dược động học t ro n g nưỏc r ấ t ít còn tài liộu bằn g tiếng nước ngoài thì đa phần có nội dun g ch u y ên sâu, khó tiêp cận Tài liộu này t á c giả chỉ đê cặp đến nh ững nội dung cơ bản nh â t N hữ ng người có nhu cáu học s â u hơn vể dược động học có th ể t h a m kh ảo t h ê m c á c tài liệu ch uy ên biệt vé lĩnh vực này được giới thiệu tron g mục tài liệu t h a m kh ảo cuôi sách Do dâv là lĩnh vực kiên th ứ c còn ít đưỢc đê cập đến tr on g c á c chương tr ìn h gi ản g dạy cho dưỢc sĩ từ trước tới n a y nên việc trinh bày để mọi đôi tưỢng học viên có thể hiổu được có th ể c h ư a đ ạ t yêu cầu T á c giả r â t mong n h ậ n được sự góp ý c ủ a các học viên và cá c bạn dồng nghiệp để những lẩn tái bản sẽ hoàn thiện hơn!

T á c giả

MỤC LỤC

C h ư ơ n g 1 Vận ch uy ển ihuôc qua m à n g sinh học 9

C h ư ơ n g 5 C á c thông s ố dược động học cơ bản 63Chương 6 N hữ ng biên dổi dược động học ở cá c dô'i tượng đặc biệt có 91

th a y đổi về sinh lýChương 7 Sự biến đổi các thông số dược dộng học và hiệu chỉnh liều khi 107

sử dụng thuôc ở bệnh nhân suv giảm chức năng gan - thận

Ph u n mù, xịt Cyt ocr om P 4 5 0 Nồng độ thuôo tr on g hu yết tương Sinh khả dụng

Tưđng đương sinh học

T h ể tích p h ân bô^

Chương 1

MỤC TIÊU

Sau khỉ học xong, sinh viên có khả năng:

1 Phân tích được những đặc điểm cấu tẹo của m àng tế bào liên quan đến quá trình vận chuyển thuốc trong cợ thề,

2 Trinh bày được quá trình vận chuyển thuốc theo cú c h ế thụ động và tích cực, Vận d ụ n g đ ề giải thích được cấc quá trinh xẩy ra khỉ s ứ dụng thuốc.

MỞ Đ Ầ U

Sô^ p h ậ n c ủ a t h u ô c t r o n g cơ t h ể được tính t ừ khi t h u ô c t h â m n h ậ p vào cơ

t h ể b ắ t d ầ u tạ i vỊ trí đưa thu ôc , tiếp theo t h u ô c ph ải vượt qu a c á c h à n g rà o sin h học dể v à o được vòng t u ầ n ho àn rồi di c h u y ể n t r o n g m á u ; từ m áu , t h u ô c đốn c á c tô c h ứ c v à cơ q u a n k h á c n h a u c ủ a cơ t h ể : Cơ q u a n đích (nơi t á c dụn g),

tố ch ức mõ h o ặ c cơ (dự trữ) rồi được g an và t h ậ n đào t h ả i Có 4 giai do ạn liên

q u a n đến sô^ p h ậ n c ủ a th uô c t r o n g cơ th ê là hâ p t h u A), p h â n bô' (D), c h u y ể n hoá (M), t h ả i t r ừ ( E)

Hình 1.1 Số phận của thuốc trong cơ thể

Lipid kép

Hlnh 1.2 Cấu trúc của màng tế bào

C ấ u t r ú c cơ b ả n c ủ a m à n ^ t ế bào là lớp lipid kép tựa nhií một lá mõ mỏng

hao q u a n h lê bao Lớp lipid ch í n h là h àn g rào ngàn c á c h không cho nưốc và cá c

c h â l t a n t r o n g nước qua lại giữa 2 khu vực tr on g và ngoài t ế bào.

Phản thân nươc

Vùnu độiiì

I^hần k> nirơc

H ỉnh 1.3 Cấu trúc phàn tử cùa 1 lớp màng tế bào

N h ư v ậ y yếu tô^ q u y ế t định kh ả n ă n g đi qua m à n g củ a ph ân tử th uô c chính

là kh ả n ă n g hoà t a n t r o n g lipid; hệ số lipid /nước c à n g lớn, k h ả n à n g kh uy ế ch

táii qua m à n g c à n g t h u ậ n Iđi Th u ôc qua m à n g theo cá ch này gọi là k h u y ếc h tán

t h ụ đ ộ n g

X e n kẽ t r o n g lóp lipid đó có c ác ph ân tử prot ei n lớn, hình c ầ u xuyên qua

m à n g , nhô r a 2 bên bề m ặ t ; điều này giải thích tại s a o c á c ph ân tử thuốc chỉ t a n

t r o n g li[)id lại không th ể qua m à n g dưỢc: do p h ân tử t h u ô c k h ôn g t h ế tiếp c ậ n (lược vỏi bố mạt măn g.

Các Ị ) r ot ei n xuyôn tạ o t h à n h các kênh, qua đó c á c c h á t t a n t r o n g nước, có

Ị ) h â n t ứ nhỏ h ờ n đưòng k í n h c ủ a p h â n t ử protein, có t h ể k h u y ế c h t á n qua lại

^lữa (lịch ngoại bào và dịch nội bào Qua m à n g t h eo đư ò ng n à y gọi là lọc.

Tr o ng sô^ các phân tử protein này có nhữn g p h á n tử đóng vai trò là châ't

in a n^ ( c a r n e r ) nhò khả n ă n g biến d ạ n g để đưa c á c p h â n tử di qua c á c khe bên

t r o n g Ị ) h â n tứ protein nghĩa là có khả n ả n g gán đ ặ c hiộu với một sô^ ch ắt Vặ n

c hu y ê n ( Ị u a m à n g theo dưòng này gọi là vận c h u y ể n tích c ự c

2 CÁC Cơ CHẾ VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG TẾ BÀO

2.1 Khuyêch tán thụ động

2.1.1 Nguyén lý cơ bản

Các c h ấ t vận chuyên qua màng theo cơ

chỏ khuyếch tán thụ động cần có hệ sô^ lipd

/nước cao Với các c h ấ t có bản c h ấ t acid yếu

hoặc base yếu, khả năng khuyếch tán phụ thuộc

hàn g số phân ly (pKa) Độ phân ly của các chất

có ban chất acid yếu và kiềm yếu tuân theo

Ị)hương trình Henderson - Hasselbach;

Theo phương trình tr ên ta n h ậ n thấy:

Các c h ấ t có bản châ’t acid yếu nếu

muốn hấp thu tốt c ầ n môi trườ ng có pH nhỏ

hrtn pKa nh ưn g nêu muôn bài xuâ't tô't lại cắn

môi trường có pH lớn hơn pKa.

Ví dụ: P h e n o b a r b i t a l có p K a = 7.2 1’rong môi t r ư ờ n g pH = 6 , 2 , nồng độ

ph ân tử sẽ lớn hơn nồng độ ion 10 lần còn trong môi t r ư ò n g pH = 8 , 2 , nồng độ ion lại lớn hơn nồng độ ph â n tử 10 lần K h á n ă n g qua m à n g phụ t h u ộ c nồng dộ

p h ân tử vì chỉ nhữn g châ’t không p h â n ly mới t a n t r o n g lipid, n h ư v ậ y t r o n g

t rư ờ ng hợp pH < pK a, thuốc sẽ hấp thu tốt còn pH > p K a t h u ố c sẽ t h ả i t r ừ tốt Các c h ấ t có bản c h ấ t base yếu muốn hấp thu tốt c ầ n môi t r ư ờ n g có pH lớn hơn pKa nh ưn g nếu muốn thải tr ừ tốt lại cần môi t r ư ờ n g có pH nhỏ hơn pK a.

Bảng 1.1 pH của một sỏ ngăn sinh lý

Hình 1.5 biểu thị liên quan nồng độ thuốc t r o n g m á u với pH nước tiểu, nơi bài x u â l ihuôc; quá tr ìn h vần ch u y ể n r a ngoài từ m á u vào nước tiểu sẽ diễn ra

n h a n h hơn (1 J)H acid vì khi đó p s e u d o e p h e d n n ở d ạ n g ion hoá tr on g nưóc tiểu, ngược lại khi pH nước tiểu kiềm, tỷ lệ pseu do ep he d rin ở d ạ n g p h â n tử ca o tron g nước tiểu cao sc làm cho sự dịch ch uy ển theo chiểu ngược lại nghĩa là c ả n trở quá trì nh bài x u ấ t củ a thuốc.

2.2 Lọc

Vận chu y ển thuôc theo c ác kênh protein gọi là lọc N hữ ng thuôc vận

c h u y ể n theo cơ chê này là nh ữn g c h â t t a n tr on g nước, có ph ân tử lượng nhỏ (< 100) K hả n ăn g qua m à n g phụ thuộc 3 yếu tổ^:

- Kích thước ph ân tử thuốc.

- Áp lực thuỷ tĩnh 2 bên m à n g (áp lực lọc).

- Kích thước lỗ màng.

Khả n ă n g lọc m ạ n h nhâ^t ở m à n g cầu th ậ n vì tại đây áp lực lọc r ấ t cao và kích thước lỗ m à n g lớn hơn ở cá c tổ chức kh ác M ạ n g mao m ạ c h cũ ng có khả

n ă n g lọc tôt vói nhiểu châ't còn m à n g t ế bào có sức lọc kém hơn cả.

l.ọc không dược coi là khuy ếch t á n vì khả n ă n g t h ấ m ở đây có tính chọn

ca o do tính đa d ạn g về đưòng kính của kênh, về hình dáng, về điện tích ở một

Phân tư thuốc

Hình 1.6 Sơ đổ vân chuyển thuốc theo cơ chê tích cưc qua màng tê bào

Đặc điểm củ a kiểu v ậ n c hu y ển n ày là;

- Có lính đăc hiêu;

Chíú m a n g rhì cỏ the gán với một s ố loại thuốc nhiVt dịĩih, điồu n à y dẫn

dôn Lình t r ạ n g c á c thuôc chỉ đinỉc hấị) thu tại inộl sfY vị trí nlìíYt định íỉ ông tiêu hoá; nêu trượt qua vị trí này mả chưa được hâp thu thì có Lhe tliuôc sẽ bị dào thải ra ngoài do cáe vị trí kh ác khõng có chât m a n g dể vận c h u y ể n loại t h u ô c dỏ.

rhuốc găn vào

chất mang và

vận chuycn

Cạnh tranh chất mang

Bàu hoà nghĩa là lượng ph ân tứ thuôc c ầ n vận c h u y ê n vượt quá lượng c h â t

m a n g có ở m ặ t m à n g tê bào; lúc đó xẩy ra tình t r ạ n g i h i ế u c h ấ l m a n g để vận

ch uy ển Chính nhò quá trì nh n à y mà sự hâp thu c á c c h â t dinh dưỡng nh ư acid

a m i n , glucose, v i t a m i n t a n t ro n g nước, c h â l k h o á n g và vi lượng (iod, s ắ t ) ít khi

bị t h ừ a vì lượng chấ^t m a n g chỉ đủ cho vêu cầu dinh dưỡng.

~ Cỏ líiiìi c ạ n h l i a n h

N hữ ng chỉít có c â u t r ú c hoá học tương tự n h au có t h ể g ắ n vỏi c ù n g một loại

c h ấ t m an g Nôu đồng thòi cả 2 loại thuôc n à y có m ặ t tại m à n g tô báo thi sẽ xẩv

ra tình t r ạ n g t r a n h chííp c h ấ t m an g , ví dụ sử dụ ng đồng thòi pr o be ne cid và các

k h á n g sinh penicilin.

- Có th ể bị ức c h ế bởi một c h â t hoá học nào đó:

Ví dụ rượu làm giảm khả n ă n g vận c h u y ể n v i t a m i n B l

Để qua m à n g theo cơ c h ế này c ầ n n ă n g lượng.

Khi n ă n g lượng c ầ n cho quá tr ìn h vận c h u y ể n lấy t ừ ATI^, ta gọi là vận

c h u y ể n tích c ự c n g u y ê n p h á t T r ư òn g hờp n ày châ^t được v ậ n c h u y ể n có thê đi

ngưỢc bậc t h a n g nồng độ (từ nơi có nồng độ thâ'p đến ndi có nồ ng độ cao) Hầu hết cá c c h á t dinh dưỡng như acid am in, c á c ng uv ên tô vi lượng v à đa lượng (chât

kh oán g) đều hấp thu theo cơ c h ế này.

Khi n ă n g lượng được lấy từ bậc t h a n g nồng độ ( t h ế năn g), ta gọi là vận

c h u y ế n tích c ự c t h ứ p h á t Đáy là quá trình v ận ch u y ển xay ra từ nơi có nồng dộ

ca o đến nơi có nồn g độ t h ấ p nên còn gọi là k h u y ế c h tán t h ậ n lợi, ví dụ: N a ' vận

ch u y c n qua m à n g nhò chấ^t m a n g và thư òng đi cù n g glucose.

KẾT LUẬN

M àn g sinh học ở d ạ n g đơn giản n h â t đưỢc cấu t r ú c bởi 2 hỢp ph ần cơ bản là protc in và lipid, t r o n g đó lipid chiế m p h ần lớn C ác p h â n tử protein và lipid đan xen theo kiểu k h ả m t r a i (m osa ic) tạo nên lóp t h â n nước, t h â n lipid và lỗ màn g Với câu t r ú c nh ư v ậy, t h u ố c tuỳ thuộc c ấ u t r ú c p h â n tử, sẽ đi qua m à n g theo c á c

cớ c h ế kh ác n h a u N h ư v ậ y trước khi đến được vỊ trí t á c dụng, thuôc phải tưđng

Hiểu b iế t c â u t ạ o c ủ a m à n g và cá c cơ chê vận ch u y ể n thuôc qua m à n g còn giúp cho c á c n h à điều trị t á c động vào c á c quá t r ì n h v ậ n c hu y ể n thuôc n h ằ m

t h a y đổi nồng độ t h u ô c th e o hướng có lợi.

C h ọ n cá u trả lời đ ú n g n h ấ t :

7 Các chíít vận chuyển qua màng theo C'ơ chê khuyếch tán thụ cỉộỉig cần:

I Có hệ sô lipd /nưốc cao.

II Có hộ sô lipd /nước ihíVp.

II K hôn g ta n tr on g nước.

III Có p h ân tử lượng nhỏ ( < 100):

2 Trình bày được đặc điểm hấp thu thuốc qua đường tiêm bắp và lưu ý khi

áp dụng đường đưa thuốc này trong điều trị.

3 Trình bày được những điểm khác nhau của động học hấp thu bậc 1 và bậc 0 Nêu được các điều kiện đ ể động học hấp thu của thuốc áp dụng được theo bậc 1, bậc 0.

MỞ DẦU

ỉỉấj) thu th uô c là quá trì nh vận ch u y ể n t h u ố c từ nơi dưa ihuôc vào vòng

t u ầ n hoàn c h u n g T h e o định nghĩa nà y nếu th uô c dược dưa t h ẳ n g vào tĩnh

m ạ ch thì sẽ k h ôn g có giai đoạn hấ{) thu: c á c đường đưa t h u ô c k h á c được gọi là

"dưòng ngoài m ạe h " và đểu phải có sự c h u y ế n t h u ô c vào m ạ ch từ nổi đưa thuốc trước khi dèn "dích" t á c dụng Các thuốc đirợc' dưa t h a n g vào " d í c h ”, ví dụ: tiêm vào m à n g phổi, m à n g bụng, tuỷ sống, cơ tim ho ặ c tiêm t h ẳ n g v à o động mạc h (i hu ô c sẽ chỉ dốn v ùn g m à động m ạ c h tưới m á u , t r ư ờ n g hỢp n à y có thê gặp khi điểu trị ung thư), c ũ n g được coi là kh ông có quá t r ì n h hấp t h u ; th ự c châ't quá

I n n h hấp thu khi đưa t h u ố c vào t h ă n g đích x á y ra s a u khi th uố c có t á c dụng

và do dó dộng học hấp thu không liên qu an đên thời diêm xuâ’t hiện t á c dụng hoặc' cường độ t á c dụng.

1 HẤP THU THUỐC THEO ĐƯỜNG UỐNG

1.1 Quá trình hấp thu

Hấp thu ihuốc theo đưòng uông

chịu nhiổu yêu tô' ảnh hưởng hơn so với

c á c đưòng dưa thuốc kh ác vì dây là

dường đưa thucíc có sự hao hụt thuôc

nhiều n h ấ t trước khi thuốc dạ t đến

được vòng t u ầ n hoàn chung.

Nhìn vào hình 2.1 ta t h â y khi

đưa thuốc qua đường uống, 2 vị trí hấp Hinh 2.1 Vân chuyển thuốc từ ống tiêu hoá vào

Tại dạ dày, thuôc đưỢc hâp thu theo cớ c h ế v ận c h u y ể n thụ động, như vậy

kh ả nAng hấp thu chỉ có ý nghĩa vối cá c thuôc có bản c h â t acid yếu vì với pH

kh o á n g 1-2, cá c thuôc này có tỷ lệ không p h â n ly cao t h u ặ n tiện cho hâ'p thu

T u y nhiôn do là túi ch ư a vả thòi gian lưu c ủ a thuôc tại dạ dày ngắn nên tỷ lệ

h ấ Ị ) thu không nhiểu.

Nôi tiếp vối dạ d à y là ruột Đây là đoạn dài nhâ"t và cũ n g là nơi có độ tưới

m á u phong phú VỚI niêm m ạ c có bể m ặ t rộng chi chít n h u n g mao Tại đây thuôc

có ihê qua m à n g theo mọi cơ c h ế vận ch u y ể n thuôc qua m à n g như kh u y ế ch tá n thụ động, vận c h u y ể n tích cực nhò c h ấ t m a n g ho ặc khu yế ch t á n t h u ậ n lợi Điều

đó nói lên vai trò qu an t rọ n g c ủ a ru ột t r o n g hấp thu thuôc.

Bả ng 2.1 Trình bày pH và thòi gian lưu thuốc tại ông tiêu hoá: dạ dày và ruột.

Bảng 2.1 pH sinh lý của ống tiêu hoá lúc đói

Ruột non là ph ần chín h củ a ông tiêu hoá d à n h cho hấp thu, bao gồm tá

t r à n g ( D u o de nu m ), hỗng t r à n g ( J e j u n u m ) và hồi t r à n g (Iloum) Nếu so s á n h cá c

vỊ trí k h á c n h a u c ủ a r u ộ t thì t á t r à n g và hỗng t r à n g là nh ữ n g vị trí t h u ậ n lợi cho há'p thu hơn c á c đoạn còn lại vì pH tương đối t r u n g tính và thòi gian lưu thuốc

đủ dài Đại t r à n g có bề m ặ t hâ"p thu kém hơn còn đại t r à n g thì thòi gian lưu thuốc ngắn nên h ấ p thu thuốc không b ằ n g c á c p h ầ n t r ê n c ú a r u ộ t non.

o k

o o

Hỉnh 2.2 Hê nhung mao trong hấp thu thuốc tại ruôt non

1.2 Các yếu tố ảnh hưỏng

1.2,1 Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử thuốc:

N hữn g th uô c ở d ạ n g ph ân cực t hư ò ng khó qu a m à n g , ví dụ c á c k h á n g sinh

nh óm am ino sid ( a m i k a ci n , g e n t a m i c i n neomycin, st r e p t o m y c i n ) , một s ố k h á n g

sinh b e t a l a c t a m (cefazolin, carbenicilin, c ef ta zi di m .), teicoplanin, v a nc o m yc in

cá c am oni bậc 4 (thu ôc mề m cd cu ra ) Nhữ ng thuốc n ày hâ'p thu kém do tồn tại ỏ

d ạ n g ph ân cực t ro n g môi trưòn g dịch ru ột (hấp thu chỉ 0,1 - 14%), vì vậy chỉ có

d ạ n g tiêm.

Bảng 2.2 Một sô’ kháng sinh hấp thu rấl kém khi đưa qua đường uống Tên nhỏm thuốc Một số chất dại diện

Kháng sinh nhóm aminosid Amikacín, gentamicin, neomycin, streptomỵcin

Kháng sính nhóm beta -lactam Carbenicilin, Ceíamandoỉ, cefa20lịn, cetotaxim cetazidim Kháng sinh khác Vancomycin, Teicoplanln

1.2.2 Ảnh hưởng của pH dịch vị:

Độ phâ n ly củ a c á c c h ấ t có bản châ't acid vếu và kiểm yếu t u â n theo phương tr ìn h H a n d e r s o n - H a s s e l b a c h như đã t r ì n h bày ỏ ph ần Vận chu y ển thuôc qua m à n g sinh học Hình 2 3 biểu thị môi liên quan giữa pH với tỷ lệ

th uố c ở d ạn g kh ôn g ion hoá Chính tỷ lệ n à y qu yết định khả n ă n g qua m à n g của thuôc, do đó có thê th â y nồng độ thuôc t ro n g m á u k h á c n h au tương ứng với pH

k h á c n h a u tại vị trí hấp thu thuốc (hình 2.3).

pH Hỉnh 2.3 Liên quan pH và tỷ lệ không ion hoá của thuốc bản chất acid Tại dạ dày, pH acid là điểu kiện c ầ n t h iế t để một số thuốc có th ể hấ p thu được khi xu ố ng ru ột như sắ t, griseofulvin Chính vì v ậ y khi sử dụn g c á c c h ấ t giảm tiết HCl dịch vỊ có th ể gây giảm hấp thu c á c th uố c n à y nếu dù ng đồng thời Chí nh pH acid giúp c á c thuốc có bản c h ấ t acid yếu t h à n h d ạn g ph ân tử, dễ qua

m à n g hơn nhò t ă n g tính ta n tr on g lipid pH acid tại dạ dày cũ n g là m t ă n g khả

n ă n g hoà t a n c ủ a một s ố thuốc có bản c h ấ t kiềm nhò đó kh ả n ă n g hấp thu tại

r uộ t sẽ t h u ậ n lợi hơn Điều này liên qu an đến cđ c h ê khu yế ch t á n thụ động qua

m àn g : với cá c c h ấ t có bản c h ấ t acid yếu hoặc ba se yếu, kh ả n ă n g k h u v ế c h tán phụ thuộc h ằ n g s ố phân ly pK a như trì nh bày ở p h ầ n trên.

T u y nh iên m ặ t t r á i c ủ a độ acid tại dạ dày là phá huỷ một sô' th uố c kém bền

tr on g môi tr ườn g acid (ampicilin, e r y t h r o m y c i n ) M ậ t k h á c t r o n g môi trường acid một sô' thuốc sẽ c h u y ê n s a n g d ạ n g ion hoá; điều n à y có th ể g â y bấ t lợi cho hâ'p thu, ví dụ vối c á c c h ấ t chẹn bơm proton (o me pr azo l, pa n to p ra zo l ) Đâ y là

nhóm chíVt muốn dược hâp thu phải ở d ạn g không m a n g diện tích mới x uy ê n qua diíỢc m à n g tô bào ở t h à n h ruột vào m áu Nếu rã tr on g dạ dày, phân tử thuôc dược gán t hê m 1 proton (H*) tức là m a n g điện tích dương và khỏng thê h â p thu dược (Ịua niêm m ạ c ruột.

í 2.3 Ảnh hưởng của độ thảo rỗng dạ dày

Với bât kỳ thuôc có bản chỉíí acid h a y b as e yếu, h ấp thu theo cơ ch ê thụ

động h a y tích cực, ru ột non dều là vị trí hấ^p thu t h u ậ n lợi n h ất , do đó t h á o rỗng

dạ dày có vai trò hết sức quan tr ọn g liên qu an đến thòi gian x u ấ t hiện t á c dụng

M et o cl o p r a m i d là c h ấ t làm t ă n g nhu động dạ dày -ruột, t á n g sự t h á o rỗng

dạ dày nôn tạ o t h u ậ n lợi cho sự hấp thu a c e t a m i n o p h e n ( p a r a c e t a m o l ) tạ i ruột; ngược lại pr o p an t h el i n làm giảm nhu động ông tiêu hoá nên thuôc ứ lại dạ dày lâu làm gi ảm lôc dộ và mức độ hâp thu.

Việc kiểm so át độ t h á o rỗng dạ dàv do đó là k h â u qua n t r ọ n g tron g sử dụng thuốc theo đường uông Th ự c c h â t tu y thuốc có hâ^p thu tại dạ dày nh ưn g với tỷ

lộ không đ á n g kể so với tại r u ộ t non và nên COI dạ d à y là "túi" ch ư a thuôc ch u ẩ n

bị cho việc hâp thu tại ru ột bởi vì thuốc chỉ lưu lại dạ dày một thời gian n g ắn và

bể m ặ t dạ dày không t h u ậ n lợi bằn g bề m ặ t niêm m ạ c r u ộ t non Điều n ày có thê

t h ấ y qua ví dụ sau:

Khi đưa acid salicylic ( s ả n p h ẩ m c h u y ể n hoá có t á c dụ ng c ủ a a spirin) dưói

d ạn g du ng dịch (p K a = 3) vào t h ẳ n g ông tiêu hoá: dạ dày ho ặc ru ột non (tr ong

t h ự c n g h i ệ m t r êi i c h u ộ t c ỏĩ i g t r á n g ) , nế u t h e o lý t h u y e t vế á n h h ư ỏ n g (' ủa p ị ị

đôn tý lộ lon h o á c ù a t l ì uôc t hì lè r a tlạ d à y Ị)hải là nơi lìấỊ) t h u t h u ậ n lợi h(ín vì

Ị)H ỏ dáy acid (ị)H8) ĩihiíng trong thực lê ruột non lại là vị tn' i huộ n lợi hơn do

hội t ụ (ỉược n h i ể u y ê u tố: (ỉộ tưới m á u p h o n g Ị ) hú h ề m ạ t I i i ê m m ạ c r ộ ì i g n h ờ dó

lượng l ì ấ Ị ) thu kh ỏn ^ bị h ạ n c h ế , vì vộy hình 2 5 c h o t h ấ y kha năn g h a p t h u tại

1.2.4 Tác dộng của các enzym ruột đến hấp thu thuốc

' r h a n ì ỉ r u ộ t có n h i e u enzyi i i LÌiani g i a va o c a c p h à n ù n g nl i ư li éi i họp

(sulfonic glucuronic), oxi hoá - khử thuỷ phAn C ác thuốc chịu táo dộng của

enzym có thể ch u vể n t h à n h d ạ n g hoạt tính hoặc ngược lại: bị m á t hoíìi tính.

Bảng 2.3 Một số phản ứng xẩy ra trên thành ruột Phản ứng Thuốc bị phá

huy

Kẻt quả

Lièn hợp sutíonic Isoprenalin Mất hoạt tính

Lién hợp glucuronic Salicylamid Mất hoạt tính

Khử carboxyl LevoDOPA Mất hoạt linh

Thuỷ phàn

Aspirin Thành acid salicylic có hoạt tính mạnh hơn Pivampicilin Giải phóng ampicilin hoạt tính từ ester.

Insulin Mất hoạt lính Oxi hoá Cyclosporin Mất hoạt tính

Khừ Sulfasalazin Tạo 5-aminosaficylíc có hoạt tỉnh mạnh hơn chất mẹ

Từ ban g 2 3 cho t h ấ v bên cạnli tá c động b â t lợi, enz ym ru ột cù ng là yêu íố

tlược lợi dụng tron g công nghệ tổng hỢp thuôc: một sô c h â t khả n á n g qua m à n g kém như ampicilin được tổng hỢp dưới d ạ n g e s t e r như pivampicilin, s u l t a m i c i n ; sau khi t h ấ m vào m à n g ruột, h o ạt c h ấ t đưỢc t h u ỷ phâ n trở lại cho t á c dụ ng dược

lý vỏi sinh khả dụn g c a o hơn nhiều so với hoạt c h ấ t ban đầu E s t e r cù ng là d ạ n g (lược lợi d ụ n^ n h ằ m gi ảm khả n ă n g kích ứng niêm m ạ c tiêu hoá như t r ư ò n g hỢp (n'vthromycìn (d ạn g s t e a r a t , s u c c i n a t e ) hoặc giảm vị đ ắ n g (cloraphenicol

nhỏ, vì vậy việc sử dụng thuôc ở d ạn g e s t e r hoá là không hỢp lý cho lứa tuổi này.

Do tác (iộng c ủ a hệ enzym ở t h à n h ruột, nhiều th uô c x ẩ y r a tương t á c qua í‘ãm ứng hoạc ức' ch ố enzym , dẫn đến t h a y đểi ty lệ th uô c được hấp thu Ví dụ:

c á c c h á t chẹn kên dùng tr on g tim m ạ c h như nifedipin, íelodipin bị phá huỷ một Ị)hần qua cyt P 4 5 0 ở t h à n h ruột Khi ta uống nước ép bưởi ( g r a p e ĩ r u i t iuice), bioflavonoid c ủ a bưởi gây kìm h ã m cyt P 4 5 0 dẫ n đến giảm t á c dụ ng phá huý thuôc làm t ả n g nồng độ thuôc lên 2 - 4 lần, gây ng uy cơ quá liểu thuôc ch ẹ n kênh Ca^^

2 HẤP THU THUỐC QUA CÁC ĐƯỜNG NGOÀI RUỘT

2.1 Đường tiêm bắp

Đường tiêm là đưòng đưa thuốc chín h s a u đưòng tiêu hoá T r o n g c á c đưòng tiêm, tiêm tĩnh m ạ c h hoặc động m ạc h (hiếm) không có quá trì nh hâp thu vì

t huôc dưỢc dưa t h a n g vào vòng t u ầ n hoàn.

Quá trình hâ'p thu thuôc qua đưòng tiêm có nh ữ n g ưu điểm;

- T r á n h được sự hao h ụ t khi phải v ận ch u y ển t r o n g ông tiêu hóa do bị ả nh hưởng củ a thức àn t r á n h đưỢc sự phá huỷ thuốc do dịch vị, enzym tiêu hóa.

- T r á n h được t á c động củ a vòng t u ầ n hoàn đầ u (với nh ữn g thuôc bị ph ân hủv manh hời pnzvm Ran)

Chính vì vậy, dây là dường đưa thuôc tôi ưu với nhữn g thuôc không hâp thu khi uông (a m in os id , he p ari n) , bị ph ân hủv bởi men tiêu hóa (insulin) ho ặc bị phá hủy gần 10 0 % bởi vòng t u ầ n hoàn đầu (estro gen ).

Đường ticm bắp được dùn g r ấ t phổ biến Quá

trình hấp thu thuôc từ chỗ tiêm vào m ạ c h máu đi

theo 2 con đưòng: ph â n tá n vào dịch kẽ và xuy ên

cỊua th àn h m ạc h m á u Do câư t r ú c c ủ a t h à n h m ạch

lỏng lẻo hdn nhiểu so vối lớp biểu mô c ủ a ông liêu

hoá nôn khả n ă n g đi qua củ a ph ân tử thuôc dỗ hơn.

Ví dụ cá c k h á n g sinh nhóm am in o sid như

g e n t a m i ci n h ầu như kh ông hấp thư khi uông nhưn g

lại hấp thu râ't tôt khi tiêm bắp.

Yếu tô' ả nh hưởng đến hâ"p thu thuôc khi tiêm

bắp chủ yếu là t u ầ n ho àn tại chỗ và lượng dịch ^ " _ ^

ngoại bào.

ép h a y day chưònì) N^OỈU ra tá duỢc ánh liưỏng r â t lỏn dến khả năn g t h â m

thuôc (hình 2.9).

Hình 2.9 Ảnh hưỏng của tả dươc đến hấp thu thuốc qua da

G h i cìì ú :

1 Th u ôc t h á n lipid tr on g tá dược t h â n lipid.

2 Thu ôc t h â n lipid t r o n g tá dược t h â n nưốc.

3 Thu ốc t h â n nước tr on g tá dược t h â n lipid.

4 Thu ỏc th â n nước tr on g tá dược t h â n nước.

2.3 Qua dường hô hấp

Th u ốc hấp thu qua đưòng hô hấp có th ể do đưa qua niêm m ạc mũi hoặc íỉvííì qna dưíing Ị)hun vào họng (aerosol).

\

Phân tử thuốc

Hình 2.10 Hấp thu thuốc qua đường hô hấp Khi xịt thuốc qua họng, thuôc vào vòng t u ầ n hoàn theo hệ m ạ ch phổi Tuy nhiên một p h ần không nhỏ thuôc lọt vào ông tiêu hoá và củ n g được hâ'p thu như khi d ù n g dưòng uông (tỷ lệ phụ thuôc kích thưốc tiểu p h ân thuôc có tr on g dạn g l>àu cì i ỏ, h ì n h 2 1 1 )

Khi xịt thuốc (Ịua ììiêm m ạ c mủi, thuốc h ấ Ị ) thu từ hộ niạrh ỏ niêm inạc nìủi và vào t h ă n g tu a n hoàn chuìig không (]ua ^an ('híiiỉi vì vạy dây là (ỉường (ỉưa thuỏv VỎI một S(V thuốc bị phá huỷ hởì enzyiTi hộ liêu lìoá như ca lci to nin ,

(iosmoỊ)ressin íADlỉ) HÌỊMì tại insulni cùiìg (lạng (iược nghiõn cứu đe dưa theo dường này.

X,, là lượng thuỗc có tại vị trí đưa thuôc, ví dụ nếu đưa qua dường uống

là tại ruộl (vùng híVp thu).

- X là lượng thuốc t h ả m n h ạ p dược vào máu.

^abs là lô<‘ dộ hấp thu.

Đờn vị củ a tôc dộ hâ'p thu là: %/h tức là tỷ lệ lượng thuôc đưỢc hấ p thu so với lượng ihuô c còn lại tại vị trí đưa thuôc /thòi gian.

là h ằ n g sô^ tôc độ hâp thu bậc 1.

là lượng thuốc còn lại tại vị trí hâ'p thư (mg).

Hình 2.12 Đường biểu diễn lièn quan giữa lượng thuốc lại vị trí đưa thuốc -

thời gian theo dược động học bậc 1.

(a): Vẽ theo tỷ lệ thường.

(b); Vẽ theo đồ thị semilogarith.

Thu ốc được hâ'p thu theo động học bặ c 1 nếu tỷ lệ t h u ố c vào đưỢc vòng tu ầ n hoàn là h ằ n g đ ị n h theo thời g i a n

Động học hâp thu bặc 1 gặp với h ầu hết cá c th uô c đưa ngoài đưòng tình

m ạ c h (uông, tiêm dưới da, tiêm bắp (như ng không phải là d ạ n g t á c d ụ n g kéo

dài); x ẩ y ra khi khả n á n g h ấ p thu thuỏc vẫn ỏ giới hạ n sinh lý và quá t r ì n h hấp

thu diễn ra theo cơ ch ê vận ch u y ển thụ động.

Động học hâp thu bậc 0.

(Zero o r d e r absorption).

The o quy luật nàv , lượng thuôc từ vỊ trí hâp thu t h â m n h ập vào vòng t u ầ n hoàn h ằ n g định theo thòi gian.

Q u á Iiìiiìi Iiàv x ả y r a khi lưụng Lhuủic lại vị trí d ư a Lhuốc bào h o ầ so với

khả n a n g hấp thu Th u ôc được hííp thu the o động học bậc 0 nếu l ư ợ n g thuốc

t h â m n h ậ p dưỢc v ào vò n g t u ầ n h o à n là h ằ n g đ ị n h theo thời g i a n

Dộng học bậc 0 x ẩ y r a khi thuôc được tr u y ề n theo đưòng tĩnh m ạ ch Theo

cá ch này nồng độ th uô c ở t r ạ n g thái ổn định (Css) đ ạ t được gần như tức thòi ngay s a u khi khi Iru yề n (chỉ vài phút) LưỢng thuôc được đưa vào m á u h ằn g dịnlì với thòi gian từ thòi điểm 0 đến khi thòi điểm kế t th ú c t r u y ề n (t) Tôc độ hấp thu dược biểu thị theo phương trình:

Đơĩì vỊ cúa tôc (lộ l ì ấ Ị ) thu là ing/h (khôi liíỢng /thời gian)

Vì = 1 nên “ k„ (troìig thdi ^iaìi 0 < t < T) (hììih 2 1 3 )

C á c cá ch dưa thuôc kh á c c ũ n g có được tốc độ hâ'p thu gần vối bậ c 0 là: câ y dưới da hệ diều trị qua da (TTS) dưối hình th ứ c m iôn g d án t r ê n da hoặc c ác

d ạ n g í h u ô c tiêm bắp giải phóng kéo dải (depol).

3.3 Động học đảo ngược pha (Flip-flop kinetic)

Dộng học đáo ngược Ị)ha x ẩ y r a khi quá t r ì n h h ấ p thu kéo dài còn quíì

trìn h bài x u â t lại r á t n h a n h , ng hĩ a là khi h ằ n g sô^ tôc độ bài x u â t (k^.|) lớn hờn

r ấ t nh iểu h ằ n g sô^ tôc độ hấp ihu k^i » T r ư ờ n g hỢp n ày dược nhận ra khi so s á n h k.,Ị, sau khi dùng đường uông V(3i k tí nh được s a u khi dùn g đương tĩnh m ạ c h (k,,|).

Hình 2.14 Hinh ảnh dao ngược pha cùa thuốc giải phóng kéo dài Niíedipin 20mg:

ty2 dạng nang 4h l„2 dạng giải phóng kéo dài (GPKD) 8-12h

N h ữ n g thuôc có kel > 0 6 9 h ‘ dễ gặp loại đ ộ ng học nà y hơn c á c thuôc bài

x u â t c h ậ m Đặc biệt đây là d ạ n g động học đ ặ c t r ư n g cho c á c t h u ô c giải phóng kéo dài Vối d ạ n g th uô c này, dường biểu diễn liên q u a n nồng độ - thòi gian thực

c h â t đã bị đảo ngược; pha m à ta v ẫn nghi là t h ả i I r ừ t h ự c c h á t là pha hâ'p thu.

KẾT LUẬN

Há p thu t h u ố c là bước đầ u tiên t r o n g sô^ p h ậ n của thuôc N ắm được cơ c h ế hấp thu, các vếu t ố ả n h hư ởng dến h â p t h u với mỗi đường đưa thuốc kh ông chỉ giúp cho các nhà dược học tìm tòi, cải tiên c ô n g th ứ c n h ằ m đạ t hiệu qu ả h â p thu tồi ưu mà còn giúp c á c n h à điểu trị t r o n g h ư ó n g dẫn sử dụn g thuôc để có được nồng dộ thuôc nh ư m o n g muôn.

Động học h ắ p thu là p h ầ n kiến t h ứ c liên q u a n đến phương t r ì n h t o á n học

n h ằ m dự đoáii diễn biến nồng độ t h u ô c s a u hâ^p thu, từ đó c á c nhà dược học t h i ế t

kê được dạng t h u ô c có tôc độ giải p h ón g ph ù hợp T r o n g điều trị kiến t h ứ c vể động học hấp thu giúp tiên đo án, lý giải c á c biểu hiện lâm s à n g hoặc ngộ độc.

Tự LƯỢNG GIÁ

T r ả lời cá c c ả u hỏ i n g ắ n :

1 Tr ình bà y quá t r ì n h h ấ p t h u t h u ố c theo đường uôVig.

2 Tr ình bày đ ặ c điểm h ấ p t h u t h u ố c qu a đưòng tiê m bắp.

3 Nêu n h ữ n g điể m c ầ n lưu ý khi đưa t h u ố c theo đường tiêm bắp.

4 Trình bày những điểm khác nhau củ a động học hấp thu bậc 1 và bậc 0.

5 Nêu được c á c điều kiện để động học h ấ p thu c ủ a thuốc áp d ụ n g đưỢc theo b ậ c 1, bậ c 0.

c III đúng.

D I và II đúng.

E I và 111 dũng.

8 C á c c h ấ t c h ẹ n brtm proton (ví dụ: O m e p r a z o l ) c ắ n bao m à n g kh án g aci d vì:

10 ư u điểm c ủ a đưa t h u ô c qua dưòng tiêm:

I T r á n h dược sự hao hụt thuôc khi phải vận chuyển trong ống úêu hóa.

II T r á n h đưỢc t á c động c ủ a vòng t u ầ n h o àn đầu (với nh ữn g thuốc bị

p h â n hủ y m ạ n h bởi enzym gan).

III X u ấ t h iệ n t á c d ụ n g nh an h hơn đưòng uống;

Chương 3

PHÂN BỐ THUỐC

MỤC TIÊU

7 Liệt kê và phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến quá trinh phân b ố thuốc:

- Tỷ lệ liên kết của thuốc với protein của huyết tương và tđ chức. ^

- Độ tưới máu của tổ chức và cơ quan.

- Tinh thấm của màng sinh học tại tổ chức đối với phân tử thuốc.

2 Liệt kê được các trạng thái sinh lý vă bệnh lý ảnh hưởng đ ến phân b ố thuốc

và ý nghĩa trong điều trị.

3 Trinh bày được khái niệm ngăn trong phân bô thuốc N êu được những đặc điểm của mô hình 1 ngăn, 2 ngăn và không ngăn và vận d ụ n g vào nghiên cứu động học của thuốc.

ch ức cđ quan t ro n g cơ thể.