Các thông số dược động học cơ bản

Dược động học là bộ môn nghiên cứu về số phận của thuốc trong cơ thể. Bao gồm dược động học căn bản và dược động học lâm sàng. Nghiên cuus quá trình hấp thu, chuyển hóa, phân bố, thải trừ. Hiện nay các tài liệu về dược động học tài liệu tiếng việt còn rất ít. Tài liệu tiếng anh phổ iến hơn.

DS NGUYỄN ĐỨC THUẬN

CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

CƠ BẢN

CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

CƠ BẢN

Độ thanh thải (clearance, Cl)

Độ thanh thải (clearance, Cl)

Thời gian bán thải T1/2 Thể tích phân bố Vd (Volume of ditribution)

học

Sinh khả dụng F và tương đương sinh học

Định nghĩa sinh khả dụng F%

Theo FDA: SKD là thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vào được vòng

tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng (F%),

tốc độ (Tmax), cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập vào vòng

tuần hoàn chung

Sinh khả dụng F và tương đương sinh học

Định nghĩa tương đương sinh học

- Tương đương sinh học (TĐSH) BE là so sánh sinh khả dụng giữa thuốc generic với thuốc của nhà phát minh hoặc thuốc

có uy tín trên thị trường

- Sự ra đời của BE

+ Sự gia tăng của tỷ lệ kê đơn thuốc generic

+ Sự ra đời của nhiều dạng bào chế

+ Luật cho phép DS thay thế thuốc biệt dược gốc bằng thuốc

generic.

- Thông tư 32: Yêu cầu bắt buộc phải có thử tương đương sinh học với các thuốc generic

- Khái niệm: Diện tích dưới đường cong AUC

+ AUC là diện tích dưới đường cong, biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc trong máu theo thời gian

+ Đồ thị Cp – t biệu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau thời gian t.

+ Đơn vị AUC: mg.h.l -1 hoặc µg.h.l-1

AUC 0-α = AUC 0-t + AUC t-α

Công thức tính sinh khả dụng

Đồ thị Cp theo 2 đường đưa thuốc

A Tiêm tĩnh mạch B Ngoài tĩnh mạch

là độ dốc đường cong cuối đường biểu diễn

Số lần lấy t đảm bảo: ≥ 3 mẫu ở pha hấp thu, ≥ 4 mẫu quanh Cmax, tổng ≥ 12 mẫu

•

Tính sinh khả dụng F

 Sinh khả dụng tuyệt đối

Đối với thuốc dùng được qua đường tiêm tĩnh mạch

X

Diện tích dưới đường cong của thuốc thử

: Diện tích dưới đường cong của thuốc thử theo đường tiêm tĩnh mạch

: Liều dạng tiêm tĩnh mạch

: Liều dạng thử

•

Tính sinh khả dụng F

 Sinh khả dụng tương đối

Đối với thuốc không dùng được qua đường tiêm tĩnh mạch , sử dụng dạng thuốc lỏng (dung dịch, hỗn

dịch để so sánh)

X

Diện tích dưới đường cong của thuốc thử

: Diện tích dưới đường cong của thuốc chuẩn đối chiếu: Liều dùng thuốc thử đối chiếu

: Liều dùng thuốc thử

•

Cl: Clearance (độ thanh thải)

F %❑= Cl x Css x t

D

Tính tương đương sinh học BE

 Tính SKD so với liều dùng

Bảng tiêu chuẩn đánh giá tương đương sinh học

BE Test= F Test(generic)

F 𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟𝑑(𝑝h á t minh) h

Quốc gia BE

(AUC-90% CI) (Cmax-90% CI) BE

Canada (all) 80-125% Không quy định Châu Âu (1 số thuốc) 80-125% 75-133%

Nam Phi (all) 80-125% 75-133%

Nhật Bản 80-125% 75-133%

WHO 80-125% Chấp nhận rộng hơn

AUC

Tương đương sinh học BE

 Đánh giá TĐSH

- AUC của 3 thuốc A, B, C bằng nhau, Tmax, Cmax khác nhau

- Nếu LD50 và ED50 gần nhau (khoảng điều trị hẹp)

=> TĐSH chỉ đạt khi 3 chỉ số Tmax, Cmax, AUC bằng nhau

Tương đương sinh học BE

Tương đương sinh học của digoxin

Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD và TĐSH

 Ảnh hưởng của vòng tuần hoàn đầu

- Thuốc bị chuyển hóa bước 1 qua gan mạnh (>70%) cần phải chỉnh liều khi chuyển dạng bào chế từ thuốc uống sang thuốc tiêm

Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD và TĐSH

Ảnh hưởng bởi tương tác thuốc

- Tăng hoặc giảm sinh khả dụng do tăng hoặc giảm hấp thu

Trạng thái tâm lý và bệnh lý

- Giảm hấp thu

Tư thế uống thuốc

- Thuốc di chuyển càng thuận lợi, SKD càng cao

Ảnh hưởng tư thế uống thuốc lên SKD

Þ Amox ưu tiên dùng đường uống

VD2 Lincomycin và clindamycin (đường uống)

+ Lincomycin: F 30%, clindamycin 90%

=> clindamycin ưu tiên dùng đường uống

Định nghĩaThuốc A: 100mg Thuốc B: 100mg

Pha lipid 10mg/30l

Pha nước 90mg/70l

Pha lipid 90mg/30l

Pha nước 10mg/70l

Thể tích phân bố Vd biểu thị thể tích biểu kiến (không

có thực) chứa toàn bộ lượng thuốc đã được đưa vào cơ thể để có nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết

tương

Đường khác A = F x D Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương

D: Liều dùng

Ví dụ

 Một người nặng 60kg, nước chiếm 60%, đã uống 0,5mg digoxin, F theo đường uống là 0,7 Cp digoxin trong huyết tương là 0,7mg/ml Tính Vd?

Vd bằng 14 lần lượng nước trong cơ thể

Vd= 0,5 𝑚𝑔 𝑥 0.7

- Không có giới hạn trên cho Vd

- Vd càng lớn chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào

mô, tế bào

- Nếu thuốc có Vd = 0.7l/kg, thuốc phân bố hoàn

toàn trong pha nước

- Nếu Vd > 0.7l/kg, thuốc ngoài phân bố trong pha nước, còn phân bố trong các tổ chức khác nữa (mô

Vd của 1 số kháng sinh

Tính nồng độ thuốc ban đầu Cp-0 từ Vd

Tính nồng độ thuốc ban đầu Cp-0 từ Vd

=> Mức liều trên là phù hợp

Tính liều dùng D từ Vd

A = Cp x Vd = D x F

=> D = Cp x Vd / F

VD Vd theophylin = 35 lit Tính liều tiêm tĩnh mạch

để đạt nồng độ trong huyết tương 15mg/l

D = Cp x Vd / F

= 15 mg/l x 35 lit = 525 mg

Các yếu tố ảnh hưởng đến Vd

Sự thay đổi tỷ lệ lipid/nước trong cơ thể

- Các Vd công bố lấy dữ liệu từ người trưởng thành 18-60 tuổi

Sự thay đổi tỷ lệ lipid/nước trong cơ thể

VD1: Theophylin, Vd trẻ sơ sinh: 1l/kg, người

trưởng thành: 0.48l/kg

=> Liều theo kg của trẻ sơ sinh cao hơn người lớn

do chỉ số lipid/nước của theophylin rất thấp

Þ Thời gian tỉnh lâu do thuốc từ mô mỡ trở lại huyết tương

Các yếu tố ảnh hưởng đến Vd

Độ thanh

thải (clearance,

Cl)

Định nghĩa Clearance Cl

Mục đích của chuyển hóa là làm cho thuốc mất hoạt tính, phân cực, dễ tan trong nước, dễ thải trừ

=> Chuyển hóa là quá trình thải truừ thuốc

Thuốc ngay sau khi vào vòng tuần hoàn sẽ lập tức được chuyển hóa thải trừ

Độ thanh thải (độ thanh lọc) clearance, Cl là thể

cơ thể loại bỏ hoàn toàn thuốc trong 1 đơn vị thời gian

Đơn vị: ml/ phút (số ml huyết tương được thải trừ thuốc hoàn toàn trong thời gian 1 phút)

Công thức tính Clearance Cl

- Cl: Độ thanh thải của thuốc (ml/p, ml/p/kg)

- tốc độ bài xuất của thuốc qua gan / thận (mg/p)

- Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/ml)

•

C l= 𝑣

Cp

Công thức tính Clearance Cl

- F: SKD

- D: Liều dùng

- AUC: Diện tích dưới đường cong

Ý nghĩa của Clearance Cl

Tính tốc độ bài xuất v từ Cl

v (mg/p) = Cl (ml/p) x Cp (mg/ml)

- Tốc độ bài xuất tuyến tính với Cp theo động học bậc 1

Þ Cp tăng thì v tăng, Cl ổn định (chưa bão hòa hệ bài xuát thuốc)

- Clearance thường được xác định khi Cp ở trạng thái

ổn đinh (quá trình hấp thu thuốc đã hoàn thành)

- Cl càng cao thì t1/2 càng ngắn, thuốc càng nhanh thải trừ

Ý nghĩa của Clearance Cl

Tĩnh tốc độ truyền tĩnh mạch từ Cp và Cl

- Tốc độ truyền = tốc độ thái trừ

vtruyền= vthả trừ = Cl x Cổn định

Các yếu tố ảnh hưởng đến Clearance Cl

Khả năng phân bố của thuốc vào hồng cầu

Labetalol chuyển hóa ở gan

- Tính theo nồng độ Cp huyết tương

Cl2: 1750 ml/p: Vượt quá dòng máu qua gan

- Tính theo nồng độ Cblood (máu toàn phần)

Sử dụng liều quá cao

- Tốc độ bài xuất có giới hạn tối đa

- Khi quá liều, Cl được tính theo công thức

 : Tốc độ bài xuất tối đa (mg/p)

 : Nồng độ thuốc tại thời điểm v = ½ (mg/ml)

Thời gian bán thải

T1/2

Định nghĩa

T 1/2 là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm đi 1 nửa (elimination half time)

Cách tính T1/2

Cách tính T1/2

Cách 2 :Tính từ đồ thị

- Đồ thị lnC - t

Ý nghĩa của T1/2

Ý nghĩa của T1/2

Xác định tỷ lệ thuốc được thải trừ

- 5-7t 1/2 thuốc được coi như là thải trừ hoàn toàn khỏi

Ý nghĩa của T1/2

Ý nghĩa của T1/2

 Xác định thời gian cần thiết để thuốc đạt trạng thái cân bằng

Sau mỗi t1/2 đưa liều vào trong cơ thể

Ý nghĩa của T1/2

Ý nghĩa của T1/2

 Xác định thời gian cần thiết để thuốc đạt trạng thái cân bằng

Sau 5 lần t 1/2 đưa thuốc theo liều lặp lại, nồng độ thuốc trong máu đạt trạng thái cân bằng, bão hòa Css