MÔN SINH HÓA: Chuyển Hóa Lipid

Hầu hết các triacylglycerol TG, còn được gọi là chất béo trung tính hoặc chất béo kho được lưu trữ trong mô mỡ và được xem như là nguồn dự trữ năng lượng của cơ thể.. Vì hai lý do đã n

CHƯƠNG 6: CHUYỂN HÓA LIPID.

Lipid là không thể thiếu cho cấu trúc và chức năng tế bào Do bản chất kỵ nước và không phân cực, lipit khác với các hợp chất còn lại của cơ thể và là duy nhất trong hoạt động của cơ thể

Triacylglycerol dự trữ nhiên liệu trong cơ thể.

Lipid chiếm khoảng 15-20% trọng lượng cơ thể ở người Triacylglycerol (trước đây là triglyceride) là loại lipit dồi dào nhất chiếm khoảng 85-90% lipid của cơ thể Hầu hết các triacylglycerol (TG, còn được gọi là chất béo trung tính hoặc chất béo kho) được lưu trữ trong mô mỡ và được xem như là nguồn dự trữ năng

lượng của cơ thể

Tại sao chất béo nên là nguồn dự trữ nhiên liệu của cơ thể?

Triacylglycerol là dạng lưu trữ năng lượng chiếm ưu thế nhất Có hai lý do chính khiến chất béo là nguồn dự trữ nhiên liệu của cơ thể

1 Triacylglycerol (TG) là dạng năng lượng tập trung cao, năng suất 9 Cal /g.

2 Các triacylglycerol là không phân cực và kỵ nước trong tự nhiên, do đó được lưu trữ ở dạng tinh khiết mà không có bất kỳ liên kết với nước (dạng khan)

Vì hai lý do đã nêu ở trên, một gram chất béo được lưu trữ trong cơ thể mang lại năng lượng gấp gần sáu lần so với một gram glycogen Các axit béo chuỗi dài là nguồn dự trữ nhiên liệu lý tưởng của cơ thể Chất béo có thể hỗ trợ nhu cầu năng lượng của cơ thể trong thời gian dài nếu thiếu thức ăn Trong trường hợp thiếu thức

ăn, con người và động vật có thể nhịn ăn và sống sót trong 60 đến 90 ngày, và những người béo phì có thể sống sót lâu hơn (6 tháng ) Mà không cần thức ăn

Lipid quan trọng khác trong cơ thể.

Phospholipids, glycolipids và cholesterol là thành phần chính của màng tế bào Cholesterol cũng là tiền chất của axit mật và hormone steroid Acid arachidonic, một axit béo không bão hòa, là chất nền để tổng hợp một số chất điều hòa nội bào nhất định, thromboxan, tuyến tiền liệt,

Vận chuyển lipit.

Các lipit không hòa tan thì được hòa tan kết hợp với protein (albumin) để tạo thànhlipoprotein trong đó, sự hình thành lipid được vận chuyển trong dòng máu

Chylomicrons, lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL), lipoprotein mật độ thấp

(LDL), lipoprotein mật độ cao (HDL) và axit béo không chứa albumi là các phức hợp lipoprotein khác nhau vận chuyển lipid trong dòng máu

Lipid trong huyết tương.

Các phân số khác nhau của lipid trong huyết tương có thể được ước tính bằng các phương pháp khác nhau sau khi chiết xuất chúng bằng dung môi lipid Nồng độ

lipid trong huyết tương (Bảng 14.1) thường hữu ích trong việc đánh giá sức khỏe

của các cá nhân

Trạng thái động của lipit trong cơ thể.

Người ta đã nghĩ rằng lipit là hợp chất lưu trữ trơ và ít quan trọng hơn trao đổi chất Tuy nhiên, các thí nghiệm sau đó với các nghiên cứu về đồng vị đã chứng minh rằng lipit cơ thể liên tục bị thoái hóa và tái tổng hợp Như đã nêu, chất béo được lưu trữ trong mô mỡ là nguồn dự trữ nhiên liệu của cơ thể Đây là trong một trạng thái năng động Các triacylglycerol được vận chuyển từ ruột (dưới dạng chylomicrons) và gan (dưới dạng VLDL) được lưu trữ trong mô mỡ Bên cạnh đó, chúng cũng được sử dụng bởi cơ bắp, gan, tim, v…v , theo nhu cầu của cơ thể

Tổng quan về chuyển hóa chất béo được mô tả trong hình 14.1.

Tổng hợp chất béo từ mô mỡ

Triacylglycerol (TG) là chất béo được lưu trữ trong mô mỡ Enzym, cụ thể là

triacylglycerol lipase nhạy cảm với hormone, loại bỏ axit béo từ carbon 1 hoặc 3

của triacylglycerol để tạo thành diacylglycerol Hai axit béo khác của TG được phân tách bằng các lipase bổ sung đặc hiệu cho diacylglycerol và

monoacylglycerol Sự phân hủy hoàn toàn của triacylglycerol thành glycerol và các

acid tự do được gọi là lipolysis (Hình 14.2)

Điều hòa lipase TG nhạy cảm với hormone.

TG-lipase nhạy cảm với nội tiết tố được đặt tên như vậy vì hoạt động của nó chủ yếu được kiểm soát bởi các hormone Lipase hiện diện ở dạng không hoạt động (LCAT), và được kích hoạt (phosphoryl hóa) bởi một protein kinase phụ thuộc cAMP thành lipase (carnitine) Một số hormone khác như epinephrine,

norepinephrine, glucagon, thyroxine, ACTH, v.v., tăng cường hoạt động của adenylate cyclase và do đó, làm tăng quá trình lipol hóa Mặt khác, insulin làm giảm nồng độ cAMP và làm bất hoạt lipase Caffeine thúc đẩy quá trình lipol hóa bằng cách tăng nồng độ cAMP thông qua sự ức chế hoạt động của

phosphodiesterase Việc kiểm soát lipolysis qua trung gian cAMP được minh họa trong hình 14.3

Sản phẩm của glycerol: Mô mỡ thiếu enzyme glycerol kinase, do đó glycerol

được sản xuất trong quá trình lipolysis có thể được phosporylated ở đây Nó được vận chuyển đến gan, nơi nó được kích hoạt thành glycerol 3-phosphate Loại thứ hai có thể được sử dụng để tổng hợp triacylglycerol và phospholipids Glycerol 3-phosphate cũng có thể đi vào glycolysis bằng cách chuyển đổi thành

dihydroxyacetone phosphate (Hình 14.4).

Sản phẩm của các axit béo tự do: Các axit béo được giải phóng trong các tế bào

mỡ xâm nhập vào tuần hoàn và được vận chuyển ở dạng liên kết với albumin Các axit béo tự do đi vào các mô khác nhau và được sử dụng cho năng lượng Khoảng 95% năng lượng thu được từ chất béo đến từ quá trình oxy hóa axit béo Tuy nhiên,một số mô không thể oxy hóa axit béo, ví dụ: não, hồng cầu

Triacylglycerol / chu kỳ axit béo.

Trong lúc đói, TG lưu trữ trong mô mỡ được thủy phân thành các axit béo tự do (để oxy hóa) để cung cấp năng lượng cho cơ vân và cơ tim Tuy nhiên, khoảng 65% FFA này được chuyển đổi thành TG và được gửi trở lại mô mỡ để lắng đọng Quá trình lipolysis của TG và tái cấu trúc FFA thành TG được gọi là chu trình triacylglycerol / axit béo.oxy hóa axit béo

Các axit béo trong cơ thể hầu hết bị oxy hóa bởi quá trình β oxy hóa Quá trình β oxy hóa có thể được định nghĩa là quá trình oxy hóa các axit béo trên nguyên tử β-carbon Điều này dẫn đến việc loại bỏ tuần tự hai mảnh carbon, acetyl CoA.

Các giai đoạn oxy hóa axit béo và các mô.

Quá trình β oxy hóa axit béo bao gồm ba giai đoạn:

I Hoạt hóa các axit béo xảy ra trong tế bào chất

II Vận chuyển axit béo vào ty thể

III Quá trình β oxy hóa trong chất nền ty thể

Các axit béo bị oxy hóa bởi hầu hết các mô trong cơ thể Tuy nhiên, não, hồng cầu

và tủy thượng thận không thể sử dụng axit béo cho nhu cầu năng lượng

I.Kích hoạt axit béo.

Các axit béo được kích hoạt thành acyl CoA bởi thiokinase hoặc acyl CoA

synthetase Phản ứng xảy ra theo hai bước và yêu cầu ATP, coenzyme A và Mg2+ Axit béo phản ứng với ATP tạo thành acyladenylate sau đó kết hợp với coenzyme

A để tạo ra acyl CoA (Hình 14.5).

Trong quá trình kích hoạt, hai photphat năng lượng cao được sử dụng, vì ATP

được chuyển đổi thành pyrophosphate (PPi) Enzym vô cơ pyrophosphatase thủy

phân PPi thành photphate (Pi) Việc loại bỏ ngay lập tức PPi làm cho phản ứng nàyhoàn toàn không thể đảo ngược Ba loại thiokinase khác nhau, để kích hoạt chuỗi dài (10-20 carbon), chuỗi trung bình (4-12 carbon) và axit béo chuỗi ngắn (<4 carbon) đã được xác định

II.Vận chuyển acyl CoA vào ty thể.

Màng trong ty thể không thấm được axit béo Hệ thống vận chuyển Carnitine chuyên dụng hoạt động để vận chuyển axit béo hoạt hóa từ tế bào chất đến ty thể

Điều này xảy ra trong bốn bước (Hình 14.6).

1.Nhóm acyl của acyl CoA được chuyển sang Carnitine (β-hydroxy γ-trimethylaminobutyrate), được xúc tác bởi Carnitine acyltransferase I (hiện diện ở bề mặtngoài của màng trong ty thể)

2 Acyl-Carnitine được vận chuyển qua màng đến chất nền ty thể bằng một protein vận chuyển đặc hiệu

3 Carnitine acyl transferase II (được có ở bề mặt bên trong của màng ty thể) chuyển đổi acyl-Carnitine thành acyl CoA

4 Carnitine được giải phóng trở lại tế bào chất để tái sử dụng.

 Cần lưu ý rằng coenzyme A được sử dụng để kích hoạt khác với loại cuối cùng

kết hợp với axit béo trong ty thể để tạo thành acyl CoA Do đó, tế bào có hai nhóm riêng biệt (cytosolic và ty thể) của coenzyme A.

Chất ức chế vận chuyển Carnitine: Carnitine acyl transferase I bị ức chế bởi malonyl CoA, một chất chuyển hóa chính liên quan đến tổng hợp axit béo xảy

ra trong tế bào chất Nói cách khác, trong khi quá trình tổng hợp axit béo đang diễn ra (được phản ánh bởi nồng độ cao của malonyl CoA), quá trình oxy hóa của chúng không xảy ra, vì sự vận chuyển của Carnitine bị suy yếu

II.Quá trình β oxy hóa riêng biệt.

Mỗi chu trình β oxy hóa, giải phóng hai đơn vị carbon-acetyl CoA, xảy ra theo một

chuỗi gồm bốn phản ứng (Hình 14.7).

1.Oxy hóa: Acyl CoA trải qua quá trình khử hydro bởi một flavoenzyme phụ

thuộc FAD, acyl CoA dehydrogenase Một liên kết đôi được hình thành giữa các nguyên tử cacbon D và E (tức là, 2 và 3 nguyên tử cacbon)

2 Hydrat hóa: Enoyl CoA hydratase mang lại sự hydrat hóa của liên kết đôi để

tạo thành β-hydroxyacyl CoA

3 Oxy hóa: β-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase xúc tác quá trình oxy hóa thứ

hai và tỷ lệ gen NADH Sản phẩm được hình thành là β-ketoacyl CoA

4 Sự phân tách: Phản ứng cuối cùng trong quá trình β oxy hóa là sự giải

phóng một mảnh 2 carbon, acetyl CoA khỏi acyl CoA Điều này xảy ra bởi sự

phân tách thiolytic được xúc tác bởi β-ketoacyl CoA thiolase (hoặc đơn giản là

thiolase) Acyl CoA mới, chứa hai nguyên tử cacbon ít hơn so với ban đầu, tái hiện chu trình β oxy hóa Quá trình tiếp tục cho đến khi axit béo bị oxy hóa

hoàn toàn Phản ứng tổng thể cho mỗi chu kỳ β oxy hóa

Cn Acyl CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoASH  C(n–2) Acyl CoA + Acetyl CoA+ FADH2 + NADH + H+

Sơ đồ oxy hóa axit béo ở trên tương ứng với bão hòa (không có liên kết đôi) và thậm chí cả axit béo carbon Điều này xảy ra chủ yếu trong hệ thống sinh học

Oxy hóa palmitoyl CoA.

Tóm tắt về quá trình β oxy hóa palmitoyl CoA được hiển thị dưới đây

Palmitoyl CoA + 7 CoASH + 7 FAD + 7 NAD+ + 7H2O  8 Acetyl CoA + 7

FADH2 + 7 NADH + 7H+

Palmitoyl CoA trải qua 7 chu trình β oxy hóa để tạo ra 8 acetyl CoA Acetyl

CoA có thể đi vào chu trình acid citric và bị oxy hóa hoàn toàn thành CO2 và H2O

Năng lượng của quá trình β oxy hóa.

Mục đích cuối cùng của quá trình oxy hóa axit béo là tạo ra năng lượng Năng lượng thu được từ quá trình oxy hóa hoàn toàn axit palmitic (16 carbon) được

đưa ra trong Bảng 14.2 và Hình 14.8.

Bảng 14.2 Năng lượng của quá trình oxy hóa axit palmitic

I Quá trình β Oxy hóa 7 chu kỳ

7 FADH2 [bị oxy hóa bởi chuỗi vận chuyển điện tử (ETC), mỗi

7 NADH (bị oxy hóa bởi ETC, mỗi NADH giải phóng 3 ATP) 21(17.5)

II.From 8 acetyl CoA

Bị oxy hóa bởi chu trình axit citric, mỗi acetyl CoA cung cấp 12

Tổng năng lượng từ một mol palmitoyl CoA 131(108)

Năng lượng sử dụng để kích hoạt (hình thành palmitoyl CoA) –2

Lưu ý: Giá trị trong ngoặc có màu đỏ đại diện cho ATP được tổng hợp theo P: tỷ lệ O là 2,5 đối với NADH và 1,5 đối với FADH2

SIDS—một rối loạn do ức chế trong quá trình β oxy hóa.

Hội chứng đột tử ở trẻ sơ sinh (SIDS) là một cái chết bất ngờ của trẻ sơ sinh

khỏe mạnh, thường là qua đêm Nguyên nhân thực sự của SIDS không được

biết đến Hiện tại, người ta ước tính rằng ít nhất 10% SIDS là do thiếu acyl

CoA dehydrogenase chuỗi trung bình Khiếm khuyết enzyme có tần số 1 trên

10.000 ca sinh và trên thực tế, phổ biến hơn phenylketon niệu Sự xuất hiện của SIDS được giải thích như sau

Glucose là nguồn năng lượng chính, ngay sau khi ăn hoặc cho trẻ ăn Sau vài giờ, mức glucose và mức sử dụng của nó giảm, tốc độ oxy hóa axit béo phải đồng thời tăng để đáp ứng nhu cầu năng lượng Cái chết đột ngột ở trẻ sơ sinh

là do quá trình β oxy hóa bị ức chế gây ra bởi sự thiếu hụt trong acyl CoA dehydrogenase (MCAD)

Bệnh nôn mửa Jamaica.

Bệnh này được đặc trưng bởi hạ đường huyết nặng, nôn mửa, co giật, hôn mê

và tử vong Nó được gây ra bởi việc ăn trái cây chưa chín

Trong đó có chứa một loại acid amin độc hại khác thường, hypoglycin A Điều này ức chế enzyme acyl CoA dehydrogenase và do đó quá trình β oxy hóa của

axit béo bị chặn, dẫn đến các biến chứng khác nhau

Oxy hóa các axit béo chuổi carbon lẻ.

Quá trình β oxy hóa của các axit béo bão hòa có chứa số lượng lớn các nguyên

tử carbon tiến hành theo cách tương tự, như được mô tả ở trên đối với các axit béo carbon Sự khác biệt duy nhất là trong chu trình β oxy hóa cuối cùng, một mảnh ba carbon bị bỏ lại (thay cho 2 đơn vị carbon của axit béo bão hòa) Hợp

chất này là propionyl CoA được chuyển đổi thành succinyl CoA như sau (Hình 14.9).

1 Propionyl CoA được carboxyl hóa với sự có mặt của ATP, CO2 và vitamin

biotin thành D-methylmalonyl CoA.

2 Methylmalonyl CoA racemase chuyển đổi methylmalonyl CoA thành dạng L.Phản ứng này (D  L) rất cần thiết cho sự xâm nhập của hợp chất này vào các phản ứng trao đổi chất của cơ thể

3 Enzyme tiếp theo, methylmalonyl CoA mutase, phụ thuộc vào vitamin B12

(deoxya- denosyl cobalamin) Nó xúc tác sự chuyển đổi methylmalonyl CoA (một hợp chất phân nhánh) thành succinyl CoA, có thể đi vào chu kỳ acid citric

Nhiễm acid metylmalonic.

Hai loại acid methylmalonic được biết đến

1 Do thiếu vitamin B12;

2 Do khiếm khuyết của enzyme methylmalonyl CoA mutase Trong cả hai trường hợp, có sự tích tụ acid methylmalonic trong cơ thể, sau đó là sự bài tiết thông qua nước tiểu Điều này gây chuyển hóa nghiêm trọng, làm hỏng hệ thống thần kinh trung ương và kìm hãm sự phát triển Nó thường gây tử vong trong những năm đầu đời

Oxy hóa axit béo không bão hòa.

Do sự hiện diện của các liên kết đôi, vì thế, quá trình oxy hóa các axit béo không bão hòa, nói chung, cung cấp ít năng lượng hơn so với các axit béo bão hòa

Hầu hết các phản ứng liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo không bão hòa giống như trong quá trình β oxy hóa của chất béo bão hòa axit Tuy nhiên, sự hiện diện của liên kết đôi đặt ra vấn đề cho quá trình β oxy hóa được tiến hành

Điều này được khắc phục bằng hai enzyme bổ sung là một isomerase và

epimerase.

Quá trình β oxy hóa của acid béo trong peroxisomes.

Peroxisomes là các bào quan có mặt trong hầu hết các tế bào gốc Quá trình β oxy hóa xảy ra ở dạng biến đổi trong peroxisomes Acyl CoA dehydrogenase (một flavoenzyme) dẫn đến sự hình thành FADH2, như trong quá trình β oxy hóa Các chất khử tương đương từ FADH2 không được chuyển vào chuỗi vận chuyển điện tử, mà được trao trực tiếp cho O2 Điều này dẫn đến sự hình thành H2O2, được phân cắt bởi catalase

E-FADH2 + O2  E-FAD + H2O2

H2O2 catalase H2O + O2

Không có ATP được tổng hợp trong quá trình β oxy hóa peroxisomal của các axit béo, vì các chất khử tương đương không đi qua ETC Tuy nhiên, nhiệt đượcgiải phóng

Hiện nay người ta tin rằng các peroxisome thực hiện quá trình oxy hóa ban đầu của các axit béo chuỗi dài (C20, C22, v.v.), sau đó là quá trình oxy hóa ty thể.Quá trình β oxy hóa ở peroxisomal được gây ra bởi chế độ ăn nhiều chất béo và

sử dụng thuốc hạ đường huyết (ví dụ: clofibrate)

Hội chứng Zellweger: Đây là một rối loạn hiếm gặp đặc trưng bởi sự vắng mặt của peroxisome trong hầu hết các mô Do đó, các axit béo chuỗi dài (C26

C38) không bị oxy hóa Chúng tích lũy trong các mô, đặc biệt là trong não, gan

và thận Do đó rối loạn còn được gọi là hội chứng não.

Quá trình α oxy hóa của axit béo.

Quá trình β oxy hóa là con đường chiếm ưu thế nhất cho sự thoái hóa axit béo Tuy nhiên, việc loại bỏ một đơn vị carbon tại một thời điểm bởi quá trình oxy hóa Nguyên tử α-carbon của axit béo được biết đến

Bệnh Refsum là một rối loạn thần kinh hiếm gặp nhưng nghiêm trọng được đặc

trưng bởi chứng mất điều hòa não và bệnh thần kinh ngoại biên Các bệnh nhân

của bệnh này tích lũy một lượng lớn axit béo bất thường, axit phytanic Nó có

nguồn gốc từ phytol, một thành phần của diệp lục Do đó nó được tìm thấy chủ yếu trong thực phẩm từ thực vật Tuy nhiên, nó cũng có trong lipit sữa và mỡ động vật Axit phytanic không thể trải qua quá trình β oxy hóa do sự hiện diện của một nhóm methyl trên carbon-3 Axit béo này trải qua quá trình α oxy hóa ban đầu (để loại bỏ α-carbon dưới dạng carbon dioxide) và sau đó là quá trình βoxy hóa

Bệnh Refsum có nguyên nhân là do khiếm khuyết trong quá trình α oxy hóa do

sự thiếu hụt enzyme phytanic acid α-oxidase Kết quả là axit phytanic không thểđược chuyển đổi thành một hợp chất có thể bị phân hủy bởi quá trình β oxy hóa Bệnh nhân không nên ăn chế độ ăn có chứa chất diệp lục (tức là rau lá xanh)

Quá trình ω oxy hóa của acid béo.

Đây là một con đường nhỏ Nó liên quan đến quá trình hydroxyl hóa sau đó là quá trình oxy hóa ω-carbon hiện diện như một nhóm methyl ở đầu kia (ở một đầu nhóm carboxyl có mặt) của axit béo Phản ứng này đòi hỏi cytochrom P450, NADPH và O2, bên cạnh các enzyme Phản ứng tổng thể có thể được trình bày như sau