đề cương ôn tập bào chế

DUNG MÔI HAY CHẤT DẪN - Là những chất lỏng dùng để hòa tan, phân tán dược chất tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm - Yêu cầu: + ko ảnh hưởng do sự thay đổi pH và đạt Độ

- Được dùng trong hoặc ngoài

2 Các dung môi phân cực thân nước

- Ethanol: dùng ngoaì sát khuẩn 15%

- Glycerin: có tác dụng sát khuẩn > 25%

- Glycol và các dẫn chất khác: butylen glycol và PG

3 Các phương pháp hòa tan đặc biệt:

- Tạo dẫn chất dễ tan

- Dùng các chất trung gian thân nước

- Dùng hỗn hợp dung môi

- Dùng các chất diện hoạt

4 Dung dịch thuốc nước

a ĐN: Là dạng thuốc điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều DC tring

DM là nước

b Kỹ thuật điều chế:,

- Hòa tan thông thường: DC dễ tan

- Hòa tan đặc biệt

II/ SIRO THUỐC

1 ĐN

- Là chế phẩm lỏng sánh, trong đó đường chiếm tỉ lệ cao khoảng 56-64%

- Được điều chế bằng cách hòa tan dược chất/ dung dịch DC trong siro đơnhoặc hòa tan đường trong dd DC

- Dùng để uống

2 Ưu điểm

- Dd có tính ưu trương cao -> ngăn cản sự phát triển của VSV, nấm mốc

- Che dấu mùi vị khó chịu của thuốc

- Thích hợp TE

- SKD cao vì là dd nước

- Tác dụng dinh dưỡng

3 Nhược điểm

- Dễ nhiễm vsv, nấm mốc nếu không pha chế bảo quản đúng.

- Thể tích cồng kềnh, phân liều không chính xác

- Đường: glucose, fructose, sacharose, manitol, sorbitol…

- Chất làm tăng độ tan, SKD và độ ổn định: glycerin, PG, ethanol

- Chất làm tăng độ nhớt: NaCMC, PEG 1500

- Chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH: acid citric, acid tartric, HCl, NaOH

- Chất chống OXH: Na2EDTA, natri metabisulfit

- Chất bảo quản chống nấm mốc: nipagin, nipasol…

- Chất làm màu, làm thơm

5 Kỹ thuật điều chế

- Hòa tan DC/dd DC vào siro đơn:

+ Chuẩn bị siro đơn: điều chế nguội

Điều chế nóng + Chuẩn bị DC/ dd DC

+ Hòa tan DC, phối hợp dd DC vào siro đơn

X: lượng nước cần pha loãng (g)

S: khối lượng siro (g)

D: số độ Baume’ chênh lệnh so với 35° Baume’

6 Các pp lọc siro thuốc

- Giấy lọc có lỗ xốp lớn trong túi vải

- Biện pháp phụ lọc:

+ dùng bột giấy lọc 1g đổ vào 1000g siro  ko đưa tạp chất lạ vào siro + dùng lòng trắng trứng: 1 lòng trắng trứng đổ vào 10l siro ( khuấy trộn )

7 Một số dd thuốc uống và dùng ngoài

VD1: siro cánh kiến: pp hòa tan đường vào dd DC

THUỐC TIÊM

1 Ưu điểm

- Tác dụng nhanh (tiêm TM), tác dụng tức thì (tiêm vào cơ quan đích)

- Thích hợp với DC bị phân hủy, không hấp thu hoặc kích ứng khi dùng đường uống

- Thích hợp với bệnh nhân không uống được (ngất, phẫu thuật đường tiêu hóa, không hợp tác điều trị)

- Bổ sung nhanh nước, điện giải, dinh dưỡng

- Kiểm soát được liều lượng chính xác hơn

- Quá liều, sai đường tiêm gây tai biến nặng

II DUNG MÔI HAY CHẤT DẪN

- Là những chất lỏng dùng để hòa tan, phân tán dược chất tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm

- Yêu cầu:

+ ko ảnh hưởng do sự thay đổi pH và đạt Độ tinh khiết cao

+ Tương hợp với máu

+ Không có tác dụng dược lý riêng

+ Không độc, không kích ứng tại nơi tiêm, ko ngăn cản tác dụng điều trị của thuốc, duy trì độ tan, độ ổn định của DC ngay cả khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc

1 Nước cất pha thuốc tiêm

- Đặc tính: tương hợp cao với các mô của cơ thể, khả năng hòa tan rộng, hằng số điện môi và tạo LK H cao => hòa tan nhiều loại DC Tuy nhiên

là môi trường gây phản ứng thủy phân => độc hại

- Yêu cầu: theo DĐVN III

+ Điện trở cao

+ Vô khuẩn, không có chất gây sốt

+ Mới cất trong vòng 24h

+ Không O2, CO2 hòa tan => tránh tủa acid yếu, bảo vệ các chất dễ bị oxh

+ Loại khí bằng cách đun sôi 10’ hoặc sục N2

2 DM đồng tan với nước

- Dung môi đồng tan: alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, PEG 300, PEG 400 => phối hợp với nước cất để tạo thành các hỗn hợp dung môi

- Ưu: tăng độ tan, hạn chế thủy phân ở nhiệt độ cao

- Nhược: có thể gây kích ứng tại nơi tiêm hoặc làm tăng độc tính của thuốc

- Tỉ lệ sử dụng: ethanol (<15%), propylen glycol dùng nhiều (PG:N=9:1), Glycerin (<15%), PEG 300, PEG 400

3 DM ko đồng tan với nước

- Đặc tính: hòa tan các DC không phân cực, thân dầu; giúp tạo chế phẩm tác dụng kéo dài; chỉ tiêm bắp; không tiêm mạch máu vì sẽ gây tai biến tắc mạch do dầu ko trộn lẫn đc với máu; có thể kích ứng, pứ quá mẫn

- Yêu cầu: (USP26)

+ Trung tính hóa dầu bằng Na2CO3

+ Đựng trong bình thủy tinh/sứ

+ Đậy kín và tránh as chống oxh

- Các dung môi:

+ Dầu thực vật: lạc, vừng, hướng dương, bông, thầu dầu

+ Ester acid béo: ethyl oleat (ít nhớt hơn dung môi dầu nên tiêm dễ dàng hơn, nhất trời lạnh); benzyl benzoat (tăng độ tan steroid trong dầu)

+ Triglycerid mạch trung bình

III THÀNH PHẦN KHÁC TRONG CT THUỐC TIÊM

1 Biện pháp làm tăng độ tan

- Dùng hỗn hợp dung môi

- Thêm chất tạo phức với DC làm tăng độ tan:

VD: thuốc tiêm cafein 7%

Cafein

Natri benzoate

Nước cất pha tiêm vđ

 Natri benzoate đc thêm vào thành phần thuốc tiêm để làm tăng độ tan của cafein trong nước

- Tạo muối dễ tan:

- Kết hợp dùng hh dung môi với điều chỉnh pH

VD: thuốc tiêm natri diclofenac

Nước cất pha tiêm vđ:

- Thêm chất diện hoạt

2 Chất điều chỉnh pH và hệ đệm:

Mục đích:

- Tăng độ tan của dược chất

- Làm tăng độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm

- Làm giảm đau, giảm kích ứng và hoại tử tại nơi tiêm thuốc

- Tăng sinh khả dụng thuốc

3 Biện pháp chống oxh dược chất trong thuốc tiêm

- khi thiết kế công thức:

+ sd DC, DM, chất hỗ trợ có độ tinh khiết cao để hạn chế sự có mặt của gốc tự do, ion KL nặng trong thành phần của thuốc

+ điều chỉnh pH của chế phẩm đến một khoảng giá trị thích hợp, mà tại khoảng pH đó tốc độ pứ OXH DC là thấp nhất

+ thêm chất chống OXH: muối natri hay kali sulfit, bisulfit, metabisulfit

và dithionit; acid ascorbic; cysteine; natri formaldehyd sulfoxylat; thioure+ thêm chất hiệp đồng chống OXH: dinatri edetat, acid citric, acid tartric+ các chất chống OXH cho thuốc tiêm dầu: tocoferol,

butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol, propyl galat

- Trong quá trình pha chế:

+ dùng nước cất để pha thuốc tiêm đã loại oxy hoàn toàn bằng cách đun sôi nước hoặc sục khí nito như nitrogen hay argon để pha thuốc tiêm+ thực hiện đúng quy trình pha chế: nếu ko có gì đặc biệt thì nên hòa tan các chất điều chỉnh pH, các chất chống OXH trc khi hòa tan DC

+ tiến hành pha chế nhanh hoặc thực hiện pha chế trong các thiết bị hòa tan kín để có thể hạn chế đến mức thấp nhất thời gian tiếp xúc của thuốc với ko khí

+ đóng ống (lọ), hàn ống (đậy nắp) trong dòng khí trơ để thay thế ko khí (có oxy) ở phần đầu ống bằng khí trơ

+tan hoàn toàn trong dung môi pha thuốc tiêm Ổn định về tính chất vật

lý và hóa học trong quá trình pha chế, tiệt khuẩn và bảo quản chế phẩm + không tương kị với các tp khác trong thuốc tiêm Ít liên kết với các chất

có phân tử lượng lớn như chất diện hoạt, nếu có phải tăng nồng độ chất sát khuẩn trong thuốc, để đảm bảo nồng độ chất sát khuẩn ở dạng tự do

đủ có tác dụng sát khuẩn

+ không bị nút cao su hoặc các chất sinh ra từ nút cao su hấp phụ, làm giảm nồng độ, giảm hiệu lực sát khuẩn

- Các nhóm chất sát khuẩn thường dùng trong thuốc tiêm:

+ phenol và dẫn chất: acid phenic, acid carbolic, clorocresol

+ các alcol: clobutol (clorobutanol), alcol benzylic

+ các dẫn chất thủy ngân hữu cơ:

Loại cation: phenyl thủy ngân acetat, phenyl thủy ngân borat, phenyl nitrat

Loại anion: thiomerosal

+ dẫn chất amoni bậc 4: benzalkonium clorid

+ các ester của acid parahydroxybenzoic: nipagin, nipasol

5 Chất đẳng trương :

- Khi tiêm 1 dd thuốc tiêm không đẳng trương, do hiện tượng thẩm thấu,

tb tại nơi tiêm thuốc sẽ bị tổn thương gây đau, thậm chí hoại tử, phá máu,rối loạn điện giải => phải đẳng trương

6 Chất gây thấm và phân tán

- Yêu cầu:

+ Dễ dàng đóng vào lọ (ống) với sai số cho phép

+ Dễ dàng rút thuốc vào bơm tiêm để tiêm

+ Không “đóng bánh”, dễ dàng phân tán đồng nhất trở lại khi lắc lọ thuốc

và không gây tắc kim khi tiêm

+Giữ được KTTP DC ổn định trong quá trình bảo quản chế phẩm

- Các chất gây thấm: thường dùng là các chất diện hoạt: polysorbat 80, sorbitan trioleat

- Các tác nhân gây treo (làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán) : NaCMC, povidon, sorbitol, manitol…

IV SƠ ĐỒ PHA CHẾ THUỐC TIÊM DUNG DỊCH

V TIẾN HÀNH PHA CHẾ

1 Thuốc tiêm dung dịch

- Trong phòng vô khuẩn:

+ tiến hành các công đoạn: cân hóa chất, đong DM, hòa tan các chất tan (chú ý trình tự hòa tan), điều chỉnh pH, điều chỉnh thể tích, kiểm soát quátrình, kiểm nghiệm bán thành phẩm

+ lọc trong dung dịch qua màng lọc có lỗ lọc 0,45µm

+ vô khuẩn bằng cách lọc: các dd thuốc tiêm có thành phần ko bền với nhiệt, ko tiệt khuẩn đc bằng nhiệt thì thực hiện vô khuẩn bằng cách lọc qua màng lọc có lỗ lọc 0,22µm Dịch lọc vô khuẩn đc đóng ngay vào ống(lọ) vô khuẩn và hàn kín

+ đóng thuốc: phải thường xuyên kt thể tích thuốc đã đống vào ống (chai)

để điểu chỉnh kịp thời trong quá trình đóng thuốc, đảm bảo đủ thể tích quy định

- Tiệt khuẩn bằng nhiệt:

+ nhiệt khô (áp dụng đối với thuốc tiêm dầu): ở 180 độ C trong 30ph+ nhiệt ẩm (áp dụng đối với thuốc tiêm nước):

Áp suất (atm) Nhiệt độ (độ C) Thời gian (phút)

a Phân tán DC rắn vô khuẩn vào chất dẫn vô khuẩn trong điều kiện

MT và thiết bị vô khuẩn

- Chuẩn bị DC rắn vô khuẩn có KTTP như đã định

- Hòa tan các thành phần khác vào DM thành một dd hay từng dd riêng lẻ, lọc trong nếu cần, tiệt khuẩn các dung dịch này

- Tạo khối bột nhão giữa bột DC vô khuẩn với 1 lượng vđ dd vô khuẩn đã chuẩn bị ở trên

- Phân tán bột nhão dược chất vào dd vô khuẩn còn lại và cho hỗn dịch quathiết bị đồng nhất để thu đc hỗn dịch đồng nhất  kiểm nghiệm bán thành phẩm

- Đóng lọ  kiểm tra thể tích

- Ghi nhãn, đóng gói  kiểm nghiệm thành phẩm

- Nhập kho

b Ngưng kết do thay đổi dung môi (ít phổ biến)

3 Thuốc tiêm nhũ tương (nhìn vào sơ đồ rồi ghi bằng lời nha chứ trong

sách bào chế thấy hông có ghi hihi)

VI MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

1 Prednisolone natri phosphate

Prednisolone natri phosphate:

3 Tobramycin sulfat

Tobramycin sulfat:

Phenol:

Natri bisulfit:

Dinatri edetat:

NaOH hoặc H2SO4 để điều chỉnh pH= 3 – 6,5

Nước cất pha tiêm vđ

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU SUẤT VÀ

CHẤT LƯỢNG DỊCH CHIẾT

1 Độ mịn của dược liệu

- Chia nhỏ DL  tăng diện tích tiếp xúc giữa DL và DM  tăng hệ số khuếch tán  tăng hiệu suất chiết

- DL quá nhỏ  phá vỡ màng TB  lẫn nhiều tạp chất

 ngta thường chia DL bằng cách thái lát mỏng hoặc xay thô

- Tùy theo tính chất DL mà mức độ phân chia khác nhau:

+ hoa, lá, thân thảo thường làm thành bột khô

+ rễ cây phân chia thành bột nửa thô

+ vỏ cứng, thân gỗ chia thành bột nửa mịn

+ DL chưa nhiều gôm, chất nhầy, pectin….nếu dùng DM nước, ethanol loãng ko nên phân chia nhỏ để hạn chế các tạp chất này đi vào dịch chiết

- Làm giảm sức căng bề mặt giữa DM và TB

- Tăng độ tan, tăng khả năng thấm ướt DM vào DL  tăng hiệu suất chiết

5 Thời gian chiết xuất

- Quá ngắn  ko chiết hết hoạt chất

- Quá dài  tạp chất sẽ khuếch tán vào dịch chiết làm tăng tạp chất trong dịch chiết

6 Chênh lệch nồng độ và điều kiện thủy động

- Thường xuyên tạo ra sự chênh lệch nồng độ tối đa bằng cách: khuấy trộn,cho các DM mới thay thế các lớp dịch chiết

+ làm tăng độ tan và tốc độ khuếch tán của các chất tan vào DM

 Tăng hiệu suất chiết

+ cao khô: khối bột khô, đồng nhất nhưng dễ hút ẩm Độ ẩm < 5%

 đ/c dịch chiết:

- nguyên liệu đạt tiêu chuẩn

+ mức độ phân chia:

Hoa, lá, thân thảo: bột thô (rây qua rây 2000/355)

Rễ: bột nửa thô (rây qua rây 710/250)

Vỏ cứng, thân gỗ: bột nửa mịn (rây qua rây 355/180)

DL chứa alk, glycoside: bột mịn (rây qua rây 100)

DL chứa gôm, chất nhầy, pectin: ko nên chia nhỏ

- chọn pp chiết xuất

 tùy theo bản chất của DL và DM mà ngta chọn pp chiêt xuất thích hợp+ pp ngâm lạnh: với dm là nước có thể áp dụng pp ngâm lạnh, thường ngâm phân đoạn với lượng dm gấp 8-12 lần so với DL

+ pp hầm sắc: với DM là nước: dụng cụ cẩn có vỉ KL để DL ko tiếp xúc với đáy nồi, tránh bị cháy

+ pp ngấm kiệt: DM là ethanol

Với cao lỏng: cần để riêng dịch chiết đậm đặc ban đầu khoảng 80% lượng DL Dịch chiết sau đó cô đến khi loại hết DM Hòa tan cắn với dịch chiết ban đầu

 loại tạp

- tạp chất tan trong nước: gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột, albumin

+ dùng nhiệt: cô lửa nhỏ dịch chiết còn 1/2- ¼ thể tích ban đầu, để lắng 2-3 ngày  gạn, lọc

+ dùng ethanol 90 độ: cô dịch chiết còn lại ½- ¼ thể tích ban đầu, thêm đồng thể tích ethanol 90 độ, khuấy trộn đều, để lắng qua đêm gạn, lọc + dùng chì acetat: chì kiềm để loại gôm, chất nhầy, tannin Loại chì dư bằng natri sulfit

+ dùng sữa vôi: dịch chiết cô đặc + sữa vôi (pH= 12-14) tủa + H2SO4 (pH=5-6)  hoạt chất tan, tạp tủa (DL chứa flavonoid, alk)

- loại tạp chất tan trong ethanol: nhựa, chất béo

+ dùng nước acid: cô dịch chiết  cao mềm + nước đã acid hóa có 0,05% HCl hoặc 0,2% acid tartric để hòa tan hoạt chất là những alk Đun nóng 80 độ C và để nguội Tách riêng chất béo và chất ko tan, làm 2-3 lần

+ dùng parafin: cô dịch chiết còn ½- ¼ thể tích ban đầu + parafin vào dịch chiết nóng, khuấy kĩ, để nguội Parafin đông đặc kéo theo tạp chất tạo thành 1 mảng cứng trên mặt dịch chiết

+ ether, chloroform: để loại chất béo, chất nhựa ra khỏi dịch chiết nước

THUỐC NHỎ MẮT

I/ Một số đặc điểm sinh lý của mắt liên quan đến sự hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt:

1/ Đặc điểm sinh lý của hệ thống nước mắt:

- Nước mắt tiết ra liên tục với tốc độ 1 micro lít/phút

- Túi cùng kết mạc chứa 20-30 micro lít

- Dịch nước mắt thừa mà túi cùng kết mạc không chứa hết sẽ rút vào túi nước mắt

- Khi chớp mắt, túi nước mắt bị ép và nước mắt bị bơm vào ống mũi - lệ đổ và khoang miệng khoảng 2 micro lít

2/ Kết mạc: - Là niêm mạc nối liền mi mắt và giác mạc

- Tổng diện tích kết mạc khoảng 16 cm2

- Có nhiều mạch máu

- Là màng có tính thấm tốt với nhiều loại dược chất

- DC hấp thu qua kết mạc chủ yếu đi vào tuần hoàn máu gây ra nhiều tác dụng phụ, giảm SKD với các DC cần thấm sâu vào tổ chức bên trong giác mạc

3/ Giác mạc:

- Là hàng rào chính gây ra sự cản trở hấp thu thuốc vào mắt

- Cấu tạo gồm 3 lớp mô - Biểu mô và nội mô thân lipid: DC thân lipid, DC dạng phân tử dễ đi qua

- Lớp đệm có khả năng thân nước cao: cho DC thân nước / ion thấm qua

- DC hấp thu qua giác mạc vừa có tính thân nước vừa có tính thân dầu + mức độ ion hóa vừa phải

II/ các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt

1/ Chất sát khuẩn:

- Mục đích: phòng nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trường sau mỗi lần nhỏ thuốc, có tác dụng diệt ngay VSV ngẫu nhiên rơi vào thuốc sau mỗi lần nhỏ

- Yêu cầu:

+ Phổ sát khuẩn rộng, có tác dụng tốt với trực khuẩn mủ xanh

+ Hoạt tính ổn định ( khi hấp, bảo quản, sử dụng)

+ Diệt khuẩn nhanh

+ Không độc, không dị ứng, không kích ứng

+ Không tương kỵ với các thành phần khác trong thuốc

+ Hòa tan tốt trong dung môi

+ Bền vững về mặt hóa học, không biến màu - Một số chất SK thường dùng: Benzalkonium clorid, Phenyl mecury acetat ( PMA).Phenyl mecury nitrat( PMN), Thimerosal, Clorobutanol, Alcol phenyl etylic, Các Paraben,Clohexidin acetat, clorobutanol

2/ Chất điều chỉnh pH

- Mục đích:

+ Giữ cho DC có độ ổn định cao nhất

+ Làm tăng độ tan DC

+ Ít gây kích ứng với mắt

+ Làm tăng khả năng hấp thu DC qua màng giác mạc

+ Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của CSK

- Mục đích: làm đẳng trương thuốc nhỏ mắt => tránh gây khó chịu cho mắt

* Lưu ý: chất dùng để đẳng trương phải không gây trương kị với các chất thành phần khác trong công thức

+Thường dùng phố hợp với Dinatri edetat với nồng đọ 0,01-0,3%

+Sục khí nito vào dung dịch thuốc trước khi đóng