Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và hen phế quản là hai căn bệnh mạn tính đường thở thường gặp nhất. Các biểu hiện lâm sàng của hai căn bệnh thường bao gồm các dấu hiệu: Ho, khó thở, đôi lúc có thể nghe thấy tiếng cò cứ rõ.
Trang 1Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và hen phế
quản là hai căn bệnh mạn tính đường thở
thường gặp nhất Các biểu hiện lâm sàng của
hai căn bệnh thường bao gồm các dấu hiệu:
ho, khó thở, đôi lúc có thể nghe thấy tiếng cò
cứ rõ Các dấu hiệu bệnh thường xuất hiện,
tăng nặng khi người bệnh tiếp xúc với các yếu
tố kích phát như: khói thuốc lá, thuốc lào, bụi
nghề nghiệp… Các điều trị thường bao gồm
thuốc giãn phế quản, corticoid dạng phun
hít…
Mặc dù có nhiều điểm chung, tuy nhiên, giữa hai bệnh có rất nhiều điểm khác biệt từ
định nghĩa, cơ chế bệnh sinh, tổn thương mô
bệnh học, các đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và điều trị
1 NHỮNG KHÁC BIỆT TRONG ĐỊNH
NGHĨA
Theo GINA 2017, hen phế quản (HPQ) là
bệnh không đồng nhất, đặc trưng bởi tình
trạng viêm niêm mạc đường thở mạn tính
Bệnh được xác định bởi tiền sử có các triệu
chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng
ngực và ho; tần suất và mức độ nặng của các
triệu chứng thay đổi theo thời gian, do sự biến
đổi mức độ tắc nghẽn đường thở
Theo GOLD 2017: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh thường gặp, có thể
dự phòng và điều trị được, đặc trưng bởi các
triệu chứng hô hấp dai dẳng, rối loạn thông
khí tắc nghẽn do các bất thường đường thở
và/ hoặc phế nang, gây ra do tiếp xúc nhiều
với các phần tử hoặc khí độc hại
Như vậy có thể thấy:
- HPQ là bệnh không đồng nhất, diễn biến thay đổi và lặp lại, thay đổi theo thời gian, trong khi đó COPD là bệnh với các triệu chứng dai dẳng, tiến triển nặng dần
- Viêm niêm mạc đường thở mạn tính là yếu tố chính, quan trọng và được đề cập ngay
từ định nghĩa COPD, tuy nhiên, từ năm 2017, viêm niêm mạc đường thở mạn tính không còn được GOLD xem là đặc điểm quan trọng,
mà thay vào đó là các triệu chứng lâm sàng với diễn biến dai dẳng mới là yếu tố được quan tâm hàng đầu trong COPD
2 NHỮNG KHÁC BIỆT VỀ SINH BỆNH HỌC
Cả COPD và HPQ đều có điểm chung trong
cơ chế bệnh sinh là tình trạng viêm niêm mạc đường thở mạn tính Tuy nhiên, cơ chế viêm trong sinh bệnh học khác nhau nhiều điểm quan trọng:
- Khởi phát tình trạng viêm niêm mạc đường thở mạn tính trong COPD chủ yếu là
do khói thuốc lá, khói thuốc lào, bụi nghề nghiệp… trong khi yếu tố khởi phát tình trạng viêm trong HPQ là các dị nguyên
- Trong COPD, khói thuốc, bụi thường tác động đầu tiên tới các tế bào biểu mô, đại thực bào phế nang, sau đó kích thích các bạch cầu
đa nhân trung tính, bạch cầu lympho T CD8, các bạch cầu đơn nhân, các tế bào sợi non… các tế bào này đều có khả năng sản xuất ra nhiều chemokin, cytokin, proteinase… từ đó
PHÂN BIỆT HEN VÀ COPD
PGS.TS.BS NGUYỄN THANH HỒI
Trang 2gây tác động phá hủy trên các thành phần cấu
trúc của phế nang, niêm mạc, cơ trơn, các sợi
fibroblast của đường thở, gây hậu quả phá vỡ
nhu mô phổi, tái cấu trúc sớm đường thở Bên
cạnh đó, các chemokin, cytokin gây tác động
ngược trở lại các tế bào viêm, từ đó tạo ra vòng
lặp, khuếch đại viêm tăng dần
- Trong HPQ, viêm niêm mạc đường thở
là trung tâm trong cơ chế bệnh sinh Trên nền
các bệnh nhân có cơ địa dị ứng, việc tiếp xúc
kéo dài với các dị nguyên gây tình trạng viêm
niêm mạc đường thở mạn tính, tăng dần Các
dị nguyên tiếp xúc với các tế bào biểu mô
đường thở, các dưỡng bào Các tế bào này
tiếp tục tiết ra nhiều cytokin và chemokin, sau
đó tác động trên các tế bào bạch cầu ái toan,
lympho T CD4 Từ đó tiếp tục tiết ra nhiều
hóa chất trung gian, phù nề niêm mạc, tăng
tiết dịch nhầy và co thắt cơn trơn phế quản
Hậu quả sau cùng của các tổn thương trên
các bệnh nhân có thể thấy:
- Trong HPQ, bệnh chủ yếu khu trú ở đường thở (niêm mạc phế quản phù nề, các
tế bào biểu mô tăng chế nhầy, co thắt cơ trơn phế quản) Có thể thấy tình trạng tái cấu trúc đường thở ở một số ít các bệnh nhân có tiếp xúc thường xuyên với các dị nguyên, khói, bụi, tình trạng viêm niêm mạc đường thở nặng, các triệu chứng khó kiểm soát HPQ hầu như không có tổn thương phế nang
- Trong COPD, luôn có tổn thương cùng lúc ở cả đường thở (chủ yếu là đường thở nhỏ), và phế nang Bên cạnh các tổn thương
có thể thấy gần tương tự như bệnh nhân HPQ (niêm mạc phế quản phù nề, tăng tiết dịch nhầy, co thắt cơ trơn) còn thấy tình trạng tái cấu trúc đường thở xuất hiện sớm, và đặc biệt luôn có tình trạng phá hủy các vách phế nang,
tổ chức liên kết giữa các phế nang, các tổn thương này gây xẹp đường thở nhỏ, và là căn nguyên của tình trạng khí cạm, giãn phế nang
Có thể tóm tắt những khác biệt về bệnh sinh của hai bệnh trong bảng sau (bảng 1):
Bảng 1 Khác biệt bệnh học giữa COPD và hen
Yếu tố khởi phát Khói thuốc lá, thuốc lào, bụi nghề
nghiệp, các phần tử và khói độc hại Dị nguyên Các tế bào đầu tiên chịu tác
động Tế bào biểu mô đường thở, đại thực bào phế nang Tế bào biểu mô đường thở, dưỡng bào Các tế bào trung tâm của viêm Bạch cầu đa nhân trung tính, bạch
cầu lympho T CD8 Bạch cầu ái toan, bạch cầu lympho T CD4 Đích tác động Tiểu phế quản; luôn có tổn thương
các phế nang Toàn bộ đường thở, hầu như không tổn thương phế nang Hậu quả chính Hẹp các tiểu phế quản, phá hủy các
vách phế nang Co thắt cơ trơn, tăng nhạy cảm đường thở
3 NHỮNG KHÁC BIỆT TRIỆU CHỨNG
VÀ CHẨN ĐOÁN
Mặc dù có nhiều triệu chứng giống nhau giữa
HPQ và COPD, tuy nhiên, khi xem xét kỹ
đều có thể nhận thấy những đặc điểm khác biệt để có thể phân biệt được HPQ và COPD Với những trường hợp khó khăn có thể cần làm thêm một số thăm dò như chụp X quang
Trang 3ngực, đo chức năng thông khí (CNTK) phổi,
DLCO…
- Tuổi khởi phát bệnh: HPQ thường có
khởi phát bệnh sớm, khi còn nhỏ Đến khi
trưởng thành bệnh thường ổn định và sau
đó có thể tái phát khi lớn tuổi Trong khi
đó COPD thường khởi phát bệnh sau tuổi
40 Có thể gặp COPD ở tuổi từ 35 – 40 tuổi
khi bệnh nhân có tiếp xúc rất nhiều với các
yếu tố nguy cơ, hoặc có thiếu hụt alpha1
antitrypsin
- Cơ địa dị ứng: Bệnh nhân HPQ thường
có cơ địa dị ứng, hoặc trong gia đình có người
HPQ, cơ địa dị ứng Trong khi bệnh nhân
COPD thường ít liên quan cơ địa dị ứng, mà
chủ yếu liên quan tiền sử tiếp xúc các yếu tố
nguy cơ như khói thuốc lá, thuốc lào, khói,
bụi nghề nghiệp
- Diễn biến các triệu chứng:
+ Trong HPQ: Các triệu chứng ho, khó
thở cò cứ, nặng ngực diễn biến lặp lại trong
những điều kiện giống nhau như thay đổi thời
tiết, tiếp xúc dị nguyên, tiếp xúc khói, bụi …
Xen lẫn giữa các đợt có triệu chứng là thời
điểm bệnh nhân HPQ có cảm giác hoàn toàn
bình thường
+ Trong COPD: Các triệu chứng xuất hiện
và tiến triển nặng dần, liên tục theo thời gian
Đây là điểm rất quan trọng giúp phân biệt
COPD với các bệnh nhân HPQ
- Triệu chứng thực thể:
+ Trên bệnh nhân HPQ: Thường thấy ran
rít, ngáy rất rõ trong cơn HPQ và được xem
là triệu chứng nổ trội Tuy nhiên, hầu hết các
bệnh nhân HPQ đi khám vào ban ngày, khi
triệu chứng HPQ đã ổn định, do vậy nghe
phổi ở những thời điểm này thường không
thấy triệu chứng
+ Trên bệnh nhân COPD: Luôn có triệu chứng tồn tại Biểu hiện thường gặp nhất khi khám phổi ở bệnh nhân COPD là tiếng rì rào phế nang giảm Trường hợp bệnh COPD nặng, đã có bệnh nhiều năm, khám thấy lồng ngực hình thùng Các biểu hiện ran rít, ngáy cũng thường gặp, nhưng ít và không rõ như trong bệnh nhân HPQ
- Những dấu hiệu ban đầu nghĩ tới HPQ: + Khởi phát bệnh trước tuổi 20;
+ Các triệu chứng thay đổi theo thời gian; + Có tắc nghẽn đường thở biến đổi (thể hiện trên đo CNTK phổi hoặc lưu lượng đỉnh);
+ Tiền sử gia đình có HPQ, hoặc các bệnh
lý dị ứng khác;
+ CNTK phổi thường bình thường giữa các lần có triệu chứng;
+ Các triệu chứng biến đổi theo mùa, hoặc theo từng năm;
+ Các triệu chứng cải thiện tự nhiên, hoặc ngay khi dùng thuốc giãn phế quản, hoặc sau
1 tuần dùng corticoid phun hít;
+ X quang phổi: bình thường
- Những dấu hiệu ban đầu hướng tới COPD:
+ Bệnh khởi phát từ khi bệnh nhân được
40 tuổi trở đi;
+ Các triệu chứng dai dẳng bất chấp điều trị đầy đủ;
+ CNTK phổi luôn có rối loạn thông khí tắc nghẽn;
+ Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào; tiếp xúc khói, bụi thường xuyên;
+ Các triệu chứng luôn xấu dần đi theo thời gian;
Trang 4+ Đáp ứng kém với thuốc giãn phế quản
tác dụng nhanh, ngắn;
+ Có giãn phế nang trên chụp X quang
Cần lưu ý các triệu chứng của COPD ban
đầu khá mờ nhạt, nhiều bệnh nhân không hề
biết mình có bệnh cho đến khi bệnh đã ở giai
đoạn nặng Nhiều bệnh nhân COPD chỉ có
cảm giác nhanh mệt khi làm việc nặng, gắng
sức, hoặc đi lại, do vậy, rất nhiều bệnh nhân
vẫn trả lời thở bình thường cho đến khi có các
biểu hiện của đợt cấp
- Diễn biến về chức năng thông khí phổi:
+ Ở bệnh nhân COPD luôn tồn tại rối loạn
thông khí (RLTK) tắc nghẽn Đáp ứng với
thuốc giãn phế quản thường kém hơn Bên
cạnh đó, CNTK liên tục giảm dần theo thời
gian Khi bệnh nhân có đợt cấp COPD, CNTK
giảm nhanh và nhiều hơn Sau khi điều trị hết
đợt cấp, CNTK phổi thường không phục hồi
về giá trị CNTK phổi trước khi có đợt cấp
Chức năng phổi đáp ứng kém với điều trị
corticoid
+ Trên bệnh nhân HPQ chỉ có rối loạn
thông khí tắc nghẽn khi bệnh nhân có triệu
chứng, HPQ đang trong đợt cấp Khi điều trị,
hết cơn hen CNTK phổi trở về bình thường
CNTK phổi đáp ứng khá tốt với điều trị
corticoid (bằng đường toàn thân hay phun
hít)
- Đặc điểm X-quang ngực: Bệnh nhân
HPQ thường không có bất thường trên
X-quang phổi Có thể gặp hình ảnh phổi ứ
khí khi bệnh nhân đang trong đợt cấp Ngược
lại, bệnh nhân COPD có thể có X-quang phổi
bình thường trong trường hợp bệnh nhẹ, khi
bệnh nhân đã có triệu chứng khó thở, thường
luôn thấy hình ảnh giãn phế nang, hình đậm
các nhánh phế quản
- Điện tim: Hầu hết các bệnh nhân HPQ,
và những trường hợp COPD nhóm A, nhóm B: hình ảnh điện tim bình thường Với bệnh nhân COPD nặng, rất nặng: thường thấy hình ảnh P phế Tâm phế mạn luôn là diễn biến tất yếu của các bệnh nhân COPD, trong khi điều này hiếm gặp ở bệnh nhân HPQ
- Khí máu động mạch: Thường thấy tăng
CO2 ở bệnh nhân COPD có suy hô hấp mạn tính Tuy nhiên, ở bệnh nhân HPQ, tình trạng tăng CO2 có thể chỉ gặp ở những trường hợp
có tắc nghẽn đường thở rất nặng Khi hết cơn hen phế quản, CO2 trở về bình thường
- Bệnh đồng mắc: Cả HPQ và COPD đều
có thể có bệnh đồng mắc Tuy nhiên, bệnh nhân COPD có tần xuất mắc bệnh đồng mắc cao hơn Các bệnh đồng mắc của COPD bao gồm tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim, loãng xương, trầm cảm, đái tháo đường, ung thư Tần suất bệnh đồng mắc trong HPQ thấp hơn, và thường liên quan tới các bệnh lý mũi xoang, dị ứng như viêm mũi dị ứng, viêm xoang, polyp mũi, viêm da cơ địa …
4 NHỮNG KHÁC BIỆT TRONG ĐIỀU TRỊ
Theo dõi:
COPD là bệnh xấu đi liên tục theo thời gian,
do vậy, bệnh nhân cần được theo dõi liên tục, hàng tháng bệnh nhân cần được khám lại, đánh giá bằng bộ câu hỏi CAT, đo CNTK phổi mỗi 3 đến 6 tháng, đánh giá các triệu chứng lâm sàng (ho, khạc đờm, khó thở, các hạn chế hoạt động thể lực, rối loạn giấc ngủ, bệnh đồng mắc)
HPQ là bệnh có biểu hiện biến đổi theo thời gian, bệnh nhân thường có triệu chứng khi còn trẻ, ổn định ở tuổi trưởng thành và sau
đó có thể có triệu chứng trở lại khi lớn tuổi Khi bệnh nhân ở các bậc 2-5 (theo GINA 2018), có triệu chứng thường xuyên cần được
Trang 5theo dõi và quản lý hàng tháng Khi bệnh đã
đạt được kiểm soát tốt, triệu chứng đã thoái
lui hoàn toàn, không cần khám lại thường
xuyên nhưng cần tư vấn cho bệnh nhân cách
dùng thuốc dạng phun hít để cắt cơn và khám
lại ngay khi xuất hiện triệu chứng Cần lưu ý
ngay cả khi tình trạng HPQ ở mức kiểm soát
tốt thì bệnh nhân vẫn có thể xuất hiện cơn khó
thở cấp nặng khi tiếp xúc các dị nguyên, các
yếu tố nguy cơ gây cơn hen
Đánh giá mức độ nặng của bệnh:
Cả COPD và HPQ đều cần được đánh giá
mức độ nặng trước khi điều trị Tuy nhiên, có
một số điểm khác biệt trong đánh giá mức độ
nặng của HPQ và COPD:
- Mức độ nặng của COPD được chia thành
các giai đoạn Từ GOLD 2001 đến GOLD
2009, mức độ nặng của COPD được chia
thành 3, 4 giai đoạn Việc chia giai đoạn dựa
chủ yếu vào CNTK phổi Từ GOLD 2010,
COPD được chia thành 4 nhóm A, B, C, D
Từ GOLD 2017, CNTK phổi được tách ra
khỏi bảng đánh giá mức độ nặng COPD Việc
chia mức độ nặng COPD theo mức độ giảm
CNTK và sau đó là theo nhóm là hướng điều
trị tới giảm triệu chứng và tốc độ thoái giảm
CNTK hơn là để cải thiện CNTK Việc đánh
giá giai đoạn COPD được thực hiện trước khi
chỉ định thuốc cho điều trị bệnh nhân
- Chia mức độ nặng của HPQ thành bậc là
do tiến triển của HPQ khá thay đổi, và có thể
có sự thay đổi từ bậc này sang bậc khác theo
thời gian Các bậc của HPQ của người lớn
và trẻ em >5 tuổi được chia theo bậc từ bậc
1 đến bậc 5 Mức độ nặng HPQ của trẻ em
< 6 tuổi được xếp thành 4 bậc từ bậc 1 đến
bậc 4 Cần lưu ý trong đánh giá mức độ nặng
của HPQ theo bậc có yếu tố “triệu chứng
được kiểm soát” Điều này chỉ có được sau
khi bệnh nhân đã điều trị và đáp ứng với điều
trị tương ứng Như vậy, trên thực tế, bậc của HPQ được xác lập sau khi đã điều trị với một bậc HPQ cụ thể Khi bệnh nhân đáp ứng với bậc điều trị đó thì mới được xếp đúng vào bậc
đó, trường hợp chưa đạt được kiểm soát HPQ thì tiến hành tăng bậc điều trị tiếp theo
Điều trị bệnh giai đoạn ổn định:
Điều trị nền tảng trong điều trị COPD là thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài Trong số các thuốc giãn phế quản, thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài nhóm kháng cholinergic (LAMA) được ưu tiên dùng hơn thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài nhóm cường beta
2 adrenergic (LABA) Kết hợp LAMA và LABA cho hiệu quả điều trị tốt hơn đơn trị liệu Corticoid đường phun hít (ICS) chủ yếu được chỉ định cho những bệnh nhân COPD phenotype nhiều đợt cấp (từ 2 đợt cấp trở lên trong 12 tháng vừa qua), hoặc những bệnh nhân nhóm C, D có các triệu chứng ít cải thiện mặc dù đã điều trị với LAMA và LABA ICS luôn được dùng ở dạng kết hợp LABA mà không dùng dạng ICS đơn thuần
Với bệnh nhân HPQ, ICS được chỉ định càng sớm càng tốt, và được xem là nền tảng trong điều trị và áp dụng với hầu hết các bệnh nhân HPQ ICS được chỉ định ngay từ bậc 2 với ICS đơn thuần, liều thấp, và sau đó tăng dần liều Trong điều trị HPQ, LABA không được chỉ định ở dạng đơn thuần, mà luôn được kê đơn ở dạng kết hợp ICS
Tăng giảm thuốc trong điều trị:
Do tiến triển của COPD luôn nặng dần theo thời gian, chức năng phổi có xu hướng giảm liên tục, do vậy các điều trị COPD thường cần duy trì, hoặc tăng thêm các thuốc phù hợp mức độ nặng của bệnh theo từng thời điểm
cụ thể Có thể nói trong COPD thuốc điều trị thường có xu hướng tăng dần
Trang 6Trong khi đó diễn biến của HPQ thay đổi,
sau khi được điều trị, tình trạng viêm được
kiểm soát, bệnh nhân hết triệu chứng Ở những
thời điểm khi bệnh được kiểm soát hoàn toàn
có thể giảm hoặc thậm chí ngưng dùng thuốc
dự phòng chỉ dùng thuốc cắt cơn khi cần Tóm tắt những khác biệt trong chẩn đoán và điều trị giữa HPQ và COPD trong bảng 2
Bảng 2 Khác biệt lâm sàng và điều trị giữa COPD và hen
Đặc điểm chung
Tuổi khởi phát bệnh ≥ 40 tuổi Khi còn nhỏ Bệnh ổn định ở tuổi trưởng
thành và sau đó tái phát khi lớn tuổi
Triệu chứng và chẩn đoán
Diễn biến triệu chứng Nặng dần liên tục theo thời gian
Triệu chứng luôn có
Thay đổi, hết triệu chứng khi bệnh ổn định, được kiểm soát tốt.
Triệu chứng xuất hiện theo mùa Ngoài cơn Triệu chứng luôn có Không có triệu chứng
Thời điểm xuất hiện
triệu chứng Ít liên quan tới thời điểm trong ngày Thường xuất hiện lúc nửa đêm về sáng Triệu chứng thực thể Rì rào phế nang giảm là biểu hiện quan
trọng, ran rít ngáy không nhiều Trường hợp nặng có lồng ngực hình thùng
Triệu chứng thay đổi Khám ngoài cơn không có triệu chứng Khi có triệu chứng ran rít, ngáy thường nghe rõ Tần suất đợt cấp Bệnh càng nặng, tần suất càng nhiều Đợt cấp có thể xuất hiện ở mọi bậc HPQ Phổi Luôn có RLTK tắc nghẽn, FEV1, FVC
liên tục giảm dần theo thời gian RLTK tắc nghẽn trong cơn hen Ngoài cơn CNTK phổi bình thường Khí máu động mạch Tăng CO2 khi có suy hô hấp mạn tính Ngoài cơn khó thở bình thường
X quang phổi Giai đoạn nặng thấy hình ảnh giãn phế
Điện tim Thấy p phế ở giai đoạn muộn, khi có
Mức độ năng Phân theo giai đoạn Phân theo bậc
Điều trị
Nền tảng điều trị Thuốc giãn phế quản
Không dùng ICS đơn thuần
ICS Không dùng LABA đơn thuần Tiếp cận điều trị Tăng dần thuốc theo thời gian Giảm dần thuốc Khi bệnh hoàn toàn
kiểm soát chỉ dùng thuốc cắt cơn khi cần Đáp ứng điều trị Đáp ứng kém với corticoid, các triệu
chứng luôn tồn tại, luôn có RLTK tắc nghẽn
Đáp ứng tốt với corticoid Sau điều trị thường hết triệu chứng, CNTK phổi phục hồi về bình thường
Trang 7Vai trò của Vaccine trong điều trị:
Vai trò của vaccine phòng cúm và phế cầu
trong điều trị COPD đã được khẳng rõ trong
các khuyến cáo điều trị của GOLD, cũng như
các khuyến cáo của hầu hết các hội hô hấp của các quốc gia Tuy nhiên, vai trò của vaccine phòng cúm và phế cầu hầu như chưa được nhắc tới trong các khuyến cáo điều trị HPQ
1 Global Initiative for Asthma (GINA) Pocket guide
for asthma management and prevention - 2017
update.
2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease (GOLD) Global Strategy for the
Diagnosis, Management, and Prevention of COPD
– Update 2017.
3 Yawn B.P “Differential Assessment and Management
of Asthma vs Chronic Obstructive Pulmonary
Disease” Medscape J Med 2009; 11(1): 20.
4 Buttery P, Higenbottam T “The differential
diagnosis of COPD and asthma” Asthma in Gen
Pract 1997; 5(2): 20-2.
5 Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al Effect
of pharmacotherapy on rate of decline of lung
function in chronic obstructive pulmonary disease:
results from TORCH study Am J Respir Crit Care
Med 2008; 178(4): 332-8.
6 O’Donnell DE, Fluge T, Gerken F, et al Effects
of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea and
exercise tolerance in COPD, Eur Respir J 2004; 23(6):832-40.
7 Donohue JF, Kalberg C, Shah P, et al Dose respond of umeclidium administerd once or twice daily in patients with COPD: a pooled analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies J Clin Pharmacol 2014; 54(11): 1214-20.
8 Baishnab E, Karner C Primary care based clinics for asthma Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4.
9 McCoy K, Shade DM, Irvin CG, Mastronarde JG, Hanania NA, Castro M, et al Predicting episodes
of poor asthma control in treated patients with asthma J Allergy Clin Immunol 2006;118(6):1226-33.
10 Prieto Centurion V, Huang F, Naureckas ET, Camargo CA, Charbeneau J, Joo MJ, et al Confirmatory spirometry for adults hospitalized with a diagnosis of asthma or chronic obstructive pulmonary disease exacerbation BMC Pulm Med 2012;12:73.
Tài liệu tham khảo