Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1).
Trang 1Các khái niệm liên quan đến cơ chế đã
được đưa vào trong bệnh sinh của bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính (COPD) (1) Dấu hiệu phân biệt
của COPD là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi
tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân
tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng
bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung
tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào
lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1) Do
đó, ngăn chặn phản ứng viêm là một cách tiếp cận
hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
(COPD) có thể cải thiện các triệu chứng như ho
và tiết dịch nhầy, cải thiện tình trạng sức khỏe và
giảm các cơn kịch phát Về lâu dài, các phương
pháp điều trị như vậy sẽ làm giảm sự tiến triển
của bệnh Tuy nhiên, cho đến nay, vẫn chưa có
biện pháp điều trị kháng viêm nào hiệu quả cũng
vì tình trạng viêm ở bệnh nhân COPD ít nhất đề
kháng một phần với thuốc glucocorticoid, có khả năng do hút thuốc lá và stress oxy hóa làm suy giảm chức năng histone deacetylase 2 (HDAC2) (2) Trong mọi trường hợp, chỉ có một số lượng hạn chế các loại thuốc đã được chứng minh là ảnh hưởng đến số lượng tế bào viêm quan trọng, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào lympho T, trong phổi của bệnh nhân COPD
Rõ ràng là có một nhu cầu rất lớn về y học chưa được đáp ứng đối với các loại thuốc kháng viêm hiệu quả để điều trị bệnh nhân COPD Vì lý
do này, sự chú ý phần lớn tập trung vào việc ức chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào này, và các chất đối vận với các sản phẩm do các tế bào viêm tạo ra, mặc dù không có nhiều loại thuốc cùng lúc thực hiện hai hoạt động này Ngoài ra, có những loại thuốc có thể có tác dụng kháng viêm gián tiếp
CÁC CHIẾN LƯỢC KHÁNG VIÊM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD (Emerging anti - inflammatory strategies for COPD)
MarioCazzola,CliveP.Page, LuiginoCalzetta, M.GabriellaMatera (Nguồn: Tạp chí Hô hấp Châu Âu European Respiratory Journal In ấn ISSN 0903-1936, On line ISSN 1399-3003)
NGƯờI DịCH: BS LÊ ĐÌNH HỒNG
Tóm tắt
Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng
số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1
và các tế bào Th1) Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm là một cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) Mặc dù bản chất COPD là viêm, nhưng các phương pháp điều trị kháng viêm hiện
có mang lại ít lợi ích hoặc không có lợi cho bệnh nhân COPD và có thể có tác dụng bất lợi Vì lý do này,
có một nhu cầu cấp bách nhằm khám phá các phương pháp điều trị kháng viêm hiệu quả và an toàn có thể ngăn chặn sự tiến triển không ngừng của bệnh Trong những năm gần đây, sự chú ý phần lớn tập trung vào việc ức chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào viêm, và các chất đối vận với sản phẩm do các tế bào viêm tạo ra Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các sự phát triển tốt nhất các chiến lược dùng thuốc kháng viêm rõ ràng và/hoặc có khả năng hữu ích trong điều trị COPD
Từ khóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, phương pháp điều trị hướng đến mục tiêu, các can thiệp điều trị,
điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Trang 2CÁC THUỐC ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP
TRỰC TIẾP ĐẾN CÁC THÀNH PHẦN TẾ
BÀO CỦA TÌNH TRẠNG VIÊM
Hiện nay, một số loại thuốc mới ức chế trực tiếp
các thành phần tế bào của tình trạng viêm, mặc
dù có những quan ngại về việc sử dụng các loại
thuốc này vì phản ứng tăng bạch cầu đa nhân
trung tính bị suy giảm có thể làm tăng tính nhạy
cảm với nhiễm trùng ở bệnh nhân COPD, những
người thường gặp nguy cơ này (3) Các liệu pháp
đã được nghiên cứu bao gồm các chất ức chế
phosphodiesterase 4 (PDE4), chất chủ vận thụ thể
adenosine A2a và các loại thuốc cản trở các phân
tử bám dính (bảng 1)
Các thuốc ức chế PDE4:
Các đồng enzyme PDE4 là một mục tiêu điều trị chính vì nó là đồng enzyme chiếm ưu thế trong phần lớn các tế bào viêm liên quan đến sinh bệnh học của COPD Sự ức chế của nó trong các tế bào viêm ảnh hưởng đến một số đáp ứng cụ thể, chẳng hạn như sản xuất và/hoặc phóng thích các chất trung gian tiền viêm, bao gồm các cytokine và các nhóm ôxy hoạt hóa tính(4), với các tác động được ghi nhận đầy
đủ trong các mô hình động vật của COPD (5)
Bảng 1 Các thuốc ảnh hưởng trực tiếp đến các thành phần tế bào của tình trạng viêm
Các thuốc ức chế
PDE4 Các chất được nghiên cứu tích cực
Giảm các tế bào viêm ở mô đường hô hấp đặc trưng của COPD
Ít xảy ra cơn kịch phát hơn
Ổn định FEV1 theo thời gian
Kết quả mâu thuẫn với các hợp chất khác nhau
Tác dụng phụ đường tiêu hóa Một số tác động kháng viêm được báo cáo trong phòng thí nghiệm (in-vitro)
có thể không được thể hiện ở nồng độ trong huyết tương đã đạt được ở người
Trì hoãn quá trình chết theo chương trình của bạch cầu đa nhân trung tính
Chất ức chế PDE4 dùng đường uống Roflumilast
ELB353 Revamilast MEM1414 Oglemilast OX914 BLX-028914 ASP3258 TAS-203 Zl-n-91 NIS-62949 NCS 613 Tetomilast Chất ức chế PDE4 dùng đường hít GSK256066
SCH900182 Compound 1 Tofimilast AWD12-281 UK500001 Các thuốc ức chế PDE3/4 RPL554
Các thuốc ức chế PDE4/ TPI 1100
Trang 3PDE4 cũng có trong cơ trơn đường thở,
nhưng cho đến nay các chất ức chế PDE4 chọn
lọc không cho thấy hoạt động giãn phế quản cấp
tính ở người (6,7) Hầu hết các nghiên cứu (dài hạn)
trong COPD cho đến nay đã được thực hiện với
các thuốc ức chế PDE4 thế hệ thứ hai, cilomilast
và roflumilast (8) Việc triển khai cilomilast đã bị
chấm dứt vì các thử nghiệm pha III đa trung tâm
lớn không đáp ứng được các kết cục hiệu quả
được xác định trước của chúng và thường liên
quan đến các tác dụng phụ đường tiêu hóa Ngược
lại, roflumilast đã được đăng ký ở một số nước
châu Âu và được chấp thuận ở Mỹ
Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên
(RCTs) từ 6 đến 12 tháng đã chỉ ra rằng roflumilast
mang lại hiệu quả lâm sàng bền vững, chủ yếu là
giảm các cơn kịch phát, trong một nhóm nhỏ bệnh
nhân COPD có các đặc tính bao gồm viêm phế
quản mạn tính có/không có dùng glucocorticoid
hít đồng thời (9) Quan trọng hơn, nó làm giảm tỷ
lệ các cơn kịch phát COPD và cải thiện chức năng
phổi (FEV1 trước và sau thuốc giãn phế quản)
mặc dù điều trị đồng thời với các chất chủ vận
β2-tác dụng kéo dài (10) Phân tích dữ liệu gộp cho
thấy tác dụng phụ liên quan đến roflumilast (buồn nôn, đau đầu, tiêu chảy và giảm cân) thường không nặng và tự khỏi, mặc dù kết quả là tăng số bệnh nhân rút khỏi các nghiên cứu (8)
Một số thuốc ức chế PDE4 khác vẫn đang trong giai đoạn phát triển (bảng 1), mặc dù cho đến nay, hiệu quả điều trị của các chất ức chế PDE4 dùng đường uống bị hạn chế bởi các tác dụng phụ của chúng, đặc biệt là ói và buồn nôn (bảng 1) (6,8) Đã có gợi ý rằng những tác dụng phụ
là do ức chế của một phân nhóm riêng biệt của PDE4, PDE4D (11), trong khi PDE4B quan trọng hơn PDE4D trong các tế bào viêm (12) Về mặt lý thuyết, các chất ức chế chọn lọc PDE4B có thể có
tỷ lệ điều trị lớn hơn (8) Tuy nhiên, quan điểm này không được chia sẻ phổ biến và khám phá gần đây về các chất ức chế PDE4 thâm nhập não chọn lọc không gây nôn (13) tăng cân sau đó đối với việc tránh nhắm đến mục tiêu của PDE4D, đặc biệt vì phân nhóm enzyme này hiện diện trong các tế bào liên quan tới COPD (8)
Như một sự lựa chọn thay thế, các chất ức chế PDE4 đường uống có khả dụng sinh học thấp
có thể được đưa vào bằng đường hít để tối đa hóa
Các chất chủ vận
thụ thể adenosine
A 2a
Hoạt hóa các thụ thể adenosine
A2a gián tiếp tác động kháng viêm đáng kể, cả trong in-vitro và in-vivo
Tác dụng phụ trên tim mạch CGS21680
ATL146e UK371,104 GW328267X Regadenoson 2-(cyclohexylethylthio)-AMP
Các loại thuốc
cản trở các phân
tử bám dính
Các phân tử này ức chế sự tích tụ bạch cầu đa nhân trung tính trong các mô hình viêm phổi trên động vật
Các thử nghiệm lâm sàng sớm khi
sử dụng các chất đối vận selectin
và integrin đã có ít thành công
Các chất ức chế có cấu trúc Carbohydrate
Các chất đối vận sLex Bimosiamose Heparins và heparinoids PGX-100
PGX-200 Các chất ức chế mAb EL246
Viết tắt: PDE4: phosphodiesterase 4; COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính; FEV1 : (forced expiratory volume in 1s) thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây; mAb: (monoclonal antibodies) các kháng thể đơn dòng.
Trang 4hiệu quả của chúng trong điều trị bệnh viêm trong
khi giảm thiểu tác dụng phụ của chúng Một số
thuốc ức chế PDE4 đường hít, ví dụ GSK256066,
đang được phát triển, nhưng thất bại trong các thử
nghiệm lâm sàng đã được báo cáo cho ba chất ức
chế PDE4 hít khác, tofimilast (14), AWD12-281 (15)
và UK500001 (16)
Một cách tiếp cận khác là sự phát triển của các chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp với mục tiêu
có thuốc giãn phế quản và tác động kháng viêm
trong một phân tử đơn lẻ (hình 1) Sự phát triển
của thuốc ức chế PDE3/4 hỗn hợp có thời gian
tác dụng kéo dài cùng với tác động kháng viêm
có thể có tiện ích lớn hơn trong COPD bởi vì sự
kết hợp của cả hai thuốc giãn phế quản (PDE3
qua trung gian) và tác động kháng viêm (gián tiếp
qua PDE3 và PDE4) có thể dẫn đến tăng hiệu quả
tổng thể so với các thuốc ức chế PDE4 chọn lọc
RPL 554 là chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp tiên tiến
nhất đang được phát triển (17)
Hình 1 Sự ức chế kết hợp các chất ức chế phosphodiesterase
(PDE) 3 và PDE4 có tác động kháng viêm và giãn phế quản
hiệp đồng cộng và hiệu ứng đồng vận so với sự ức chế của
PDE3 hoặc PDE4 riêng lẻ (Các) cơ chế hiệu ứng đồng vận
cơ bản rõ ràng của sự ức chế kép PDE3/4 hiện chưa rõ Tuy
nhiên, người ta đã gợi ý rằng PDE3 (chủ yếu tác dụng tại chỗ
thành phần tế bào hạt) và PDE4 (chủ yếu tác dụng đến nguyên
sinh chất) có thể điều chỉnh các nhóm khác nhau của cAMP
ASM: cơ trơn đường hô hấp; PMN: bạch cầu đa nhân trung
tính; iNANC: ức chế không adrenergic và không cholinergic.
Ngoài ra, các chất ức chế PDE4/7 hỗn hợp đang được phát triển Sự kết hợp ức chế PDE7 với
sự ức chế PDE4 có thể, về mặt lý thuyết, có tính
hiệp đồng trong việc giảm sự hoạt hóa tế bào viêm
và chemokine và cytokine phóng thích trong phổi (8) TPI 1100 bao gồm hai oligonucleotides theo chiếu ngược (antisense) nhắm mục tiêu mRNA đối với các đồng phân PDE4B/4D và PDE 7A (18)
Nó rất hiệu quả trong việc giảm dòng bạch cầu đa nhân trung tính đi vào và các cytokine quan trọng trong một mô hình gây COPD cho chuột hít khói thuốc đã được xác lập (18)
Các chất chủ vận thụ thể Adenosine A2a:
Có bằng chứng cho thấy sự tham gia của thụ thể adenosine trong quá trình viêm Cho đến nay, bốn loại phân nhóm (A1, A2a, A2b và A3) của thụ thể adenosine đã được nhân bản Các tác dụng kháng viêm của adenosine thường được quy cho sự chiếm dụng các thụ thể A2a kết hợp với protein Gs tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate/ cAMP) (19) Một cơ chế phân tử chính là ngăn chặn con đường yếu tố hạt nhân (NF)-kB được kích hoạt bởi các cytokine như yếu tố hoại tử khối u (TNF)-a
và interleukin (IL)-1b Sự kích thích các thụ thể A2a giới hạn sản xuất cytokine tiền viêm đại thực bào, làm giảm độ bám dính phân tử hiện diện trên các
tế bào nội mô và ngăn chặn sự phát sinh các ion
âm superoxide và bạch cầu đa nhân trung tính tổng hợp leukotriene (20-22)
Một số chất chủ vận thụ thể adenosine A2a đã được báo cáo là có hiệu quả trong các mô hình COPD (bảng 1), nhưng các vấn đề tiềm tàng có thể
là do tác dụng phụ tim mạch, chủ yếu là hạ huyết
áp và nhịp tim nhanh phản xạ (20,22) Regadenoson (CVT-3146), một chất chủ vận thụ thể adenosine
A2a chọn lọc, an toàn ở bệnh nhân ngoại trú có COPD ổn định trên lâm sàng ở mức trung bình đến nặng, nhưng không thể thay đổi nhiều thông
số chức năng phổi, bao gồm FEV1 và dung tích sống gắng sức (FVC) lặp lại khi so với giả dược (23) Tuy nhiên, UK432,097, có lợi trong phổi của lợn thực nghiệm gây mê mà không có bất kỳ tác dụng phụ tim mạch rõ ràng nào, và giống như GW328267X, một chất chủ vận thụ thể A2a mạnh, hiện đang trong giai đoạn II thử nghiệm đối với COPD Các báo cáo về tác động của các hợp chất này trong COPD được mong đợi với sự quan tâm
Trang 5Gần đây, người ta đã đề xuất để phát triển các
chất chủ vận thụ thể A2a như tiền chất bằng cách
tổng hợp các dạng phosphoryl hóa, không hoạt
hóa của các chất chủ vận thụ thể A2a(24,25) Cách
tiếp cận này có thể giúp đạt được các tác động
kháng viêm mong muốn và giảm tác dụng phụ
không mong muốn, chẳng hạn như hạ huyết áp
Các loại thuốc cản trở các phân tử bám dính:
Các quá trình viêm trong COPD được đặc trưng
bởi sự di chuyển liên tục của các tế bào viêm, chủ
yếu là các tế bào đa nhân trung tính, từ khoang
mạch máu đến phổi, một phần được điều chỉnh bởi
các phân tử bám dính selectin (26) Selectins dàn xếp
thoáng qua các tương tác bám dính thích hợp với
tình trạng viêm thông qua sự nhận ra của các quyết
định kháng nguyên (epitope) carbohydrate, sialyl
Lewisx (sLex), biểu hiện trên các phối tử
protein-lipid đa dạng về cấu trúc của các bạch cầu lưu
hành Tốc độ luân chuyển nhanh của các liên kết
phối tử- selectin, do tốc độ mở và đóng nhanh của
chúng cùng với các mức độ kéo căng cao đáng kể
của chúng, cho phép chúng làm trung gian kết nối
tế bào và cuộn lại trong dòng chảy cắt hạn (27) Ba
lựa chọn đã được xác định: L-, P- và E-selectin
Các phần tử hướng đến mục tiêu này đã được
công nhận có thể làm giảm tình trạng viêm trong
COPD (28) Chắc chắn cách tiếp cận phổ biến nhất
ức chế chức năng selectin là ức chế trực tiếp một
hoặc nhiều selectins Carbohydrates, các phối tử
hòa tan tái tổ hợp, các kháng thể và các chất ức
chế phân tử nhỏ đều đã đưa vào phát triển trên
lâm sàng như là các thuốc trị liệu có tiềm năng
hướng đến mục tiêu selectins (bảng 1)
Bimosiamose (TBC1269, 1) là một chất đối
vận pan-selectin tổng hợp hướng đến mục tiêu E-,
P- và L-selectin In vitro, bimosiamose ngăn chặn
sự bám dính của bạch cầu đa nhân trung tính, bạch
cầu ái toan và các lympho bào dưới điều kiện
dòng chảy tĩnh và động (29) In vivo, nó cho thấy
hiệu quả kháng viêm trong nhiều mô hình động
vật khác nhau, bao gồm các mô hình viêm phổi
(30) Trong một thử nghiệm thí điểm, bimosiamose
dạng hít đã cho thấy an toàn và dung nạp tốt ở
những bệnh nhân COPD nhẹ và trung bình ổn định và cho thấy có tác động kháng viêm ảnh hưởng đến các thông số về đàm, giảm nồng độ IL-8 và lympho bào(31) Một thử nghiệm khác gần đây đã ghi nhận rằng việc hít bimosiamose trong
28 ngày trên các thuốc giãn phế quản tiêu chuẩn
là an toàn và dung nạp tốt ở 77 bệnh nhân COPD
từ trung bình đến nặng (GOLD giai đoạn II-III) (32) Nó dẫn đến sự suy giảm rộng và đáng kể tình trạng viêm đường hô hấp và xu hướng cải thiện chức năng phổi Rõ ràng, các nghiên cứu sâu hơn được yêu cầu để chứng minh lợi ích lâm sàng thực sự của bimosiamose trên bệnh nhân COPD Heparin đã được biết đến là một chất ức chế các tương tác qua trung gian selectin PGX-100
(2-O, 3-O desulfated heparin) và PGX-200, dạng bào chế hít của PGX-100, đã được phát triển để tối đa hóa hoạt tính kháng selectin của heparin, trong khi giảm thiểu tối đa tác dụng chống đông máu, nhưng thử nghiệm pha IIb của PGX-100 trên bệnh nhân với đợt kịch phát cấp COPD đã bị chấm dứt do kết quả từ phân tích tạm thời cho thấy bằng chứng về
sự an toàn không có hiệu quả (33) EL246, một kháng thể đơn dòng (mAb) kháng selectin liên kết với một yếu tố quyết định kháng nguyên chuyên biệt đối với cả hai loại selectin E và
L và ức chế chức năng bám dính tế bào của chúng, đang trong giai đoạn chuẩn bị phát triển để điều trị các đợt kịch phát cấp của COPD (33)
THUỐC ỨC CHẾ CÁC CHẤT TRUNG GIAN GÂy VIÊM
Cytokine và chemokines điều chỉnh sự di chuyển
và hoạt hóa một loạt các tế bào viêm trong COPD
và hiện nay có một nghiên cứu chuyên sâu tìm các hợp chất có thể tương tác với những chất trung gian gây viêm này Việc đưa vào hoặc kích thích sản xuất các chất trung gian kháng viêm được coi làkhả năng điều trị hấp dẫn vì sự mất cân bằng giữa chất tiền viêm và chất trung gian kháng viêm
có thể làm giảm viêm phổi mạn tính(3) Các liệu pháp điều trị ảnh hưởng đến các chất trung gian gây viêm hiện đang được nghiên cứu là:
Trang 6chất ức chế TNF-α, chất ức chế chemokine, chất ức
chế NFkB, chất ức chế protein kinase hoạt hóa p38
mitogen (MAPK), chất ức chế phospho-inositide
3-kinase (PI3K), chất ức chế leukotriene (LT)
B4, các chất chủ vận thụ thể hoạt hóa peroxisome proliferator (PPAR), macrolide và statin (bảng 2)
Bảng 2 Thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm
Thuốc ức chế
TNF-α Chúng làm giảm tác động toàn thân của TNF-α và sự
cảm ứng của IL-8 và các chemokine khác trong các tế bào đường hô hấp
Các thuốc ức chế hiệu quả có thể gây ức chế miễn dịch và làm suy giảm sức đề kháng của bệnh nhân
Các kết quả bước đầu âm tính Nhiều bệnh nhân COPD điều trị với các chất TNF-α phát triển ung thư đường hô hấp và nhiễm trùng phổi nặng
Các kháng thể đơn dòng đối với TNF-α được nhân bản hóa:
Infliximab Adalimumab Certolizumab pegol Golimumab Các kháng thể đơn dòng đối với thụ thể TNF-α hòa tan được nhân bản hóa: Etanercept
Các thuốc ức chế TACE PKF 242–484
PKF 241–466 Các thuốc ức chế sản xuất TNF-α Antisense oligonucleotides hướng đến chống lại các phân tử mRNA mã hóa TNF- α
Các thuốc ức chế
Chemokine Chúng ức chế tác động của chemokines đối với việc thu
thập và hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính
Ức chế một thụ thể đơn hoặc chemokine có thể không đủ
để chặn phản ứng viêm do
sự dư thừa trong hệ thống chemokine.
Ức chế miễn dịch không mong muốn là tác dụng phụ tiềm tàng đáng lo ngại.
Chất đối vận CXCR2 chỉ nhắm mục tiêu một trong hai thụ thể CXCL8.
CX3CL1 có một số vai trò sinh lý quan trọng, bao gồm
cả cảm ứnghoạt động chống ung thư và bảo vệ chống lại rối loạn thoái hóa thần kinh CXCR3 là một mục tiêu khó khăn (các biến thể ghép nối) Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm sàng
Kháng-CXCL8 mAb ABX-CXCL8 Chất đối vận CXCR2 SCH527123 SB-656933 GSK-1325756 Chất đối vận CCR2 INCB-8696 INCB-3284 INCB3344 NIBR-177 GSK-1344386B CCX-140 JNJ-27553292 SKL-2841 BMS-741672 PF-04634817 Chất đối vận CXCR3 AMG-487 (T-487) Chất đối vận CX3CL1 FKN-AT
F1
Trang 7Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Các thuốc ức chế
NF-kB Chúng có thể ức chế hiệu quả việc sản xuất một số loại
cytokines tiền viêm Chất ức chế IKK2 ngăn chặn bạch cầu đa nhân trung tính
ở phổi do cảm ứng với LPS in-vivo
Các chất ức chế hiệu quả có thể gây ức chế miễn dịch và làm giảm sức đề kháng của bệnh nhân.
Những loại thuốc này có độc tính và tác dụng phụ nên chỉ
có thể thích hợp cho việc dùng ngoài da.
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm sàng
Các thuốc ức chế IKK IMD-0354
IMD-0560 BMS-345541 SC-514 ACHP Bay 65-1942 AS602868 PS-1145 NF-kB ‘‘decoy’’ oligonucleotides Antisense và các thuốc can thiệp RNA nhỏ (siRNA)
Các thuốc ức chế
p38 MAPK Có sự phụ thuộc lớn hơn nhiều vào dòng MAPK p38
đối với bạch cầu đa nhân trung tính khi so sánh với các bạch cầu khác
Một số báo cáo đã xác định các tình trạng bệnh lý trong
đó các chất ức chế MAPK p38 tăng cường phản ứng viêm
Các thuốc ức chế p38 MAPK đường uống
SB 203580
SB 239063
Bảng 2 Thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm (tiếp theo)
Các thuốc ức chế p38
Các thuốc ức chế p38 MAPK
đã cho thấy hiệu quả trong các
mô hình động vật bi COPD đề kháng với glucocorticoid
Các thuốc ức chế p38 MAPK
có tác dụng trên nhiều loại tế bào khác nhau, do đó có thể tăng cường hiệu quả điều trị nhưng cũng tăng nguy cơ tác dụng phụ.
Những thuốc này nên được dùng qua đường hít để giảm tiếp xúc toàn thân
Doramapimod (BIRB 796) SD282
VX745 SCIO469 SD0006 Dilmapimod Losmapimod CP690550 PH797804 BMS582949 R1503 AW814141 Các thuốc ức chế p38 MAPK đường hít
ARRY371797 PF03715455 p38 MAPK antisense oligonucleotides
SCIO469 SCIO323
Trang 8Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Các thuốc ức chế PI3K PI3K phát tín hiệu trong quá
trình viêm đóng một vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa các tế bào viêm
Các chất ức chế đồng dạng Pan của PI3K có khả năng được liên đới đến các tác dụng phụ, khi các enzym này xuất hiện để phục vụ cho một số chức năng tế bào chính.
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm sàng
LY294002 Chất ức chế phân tử nhỏ của PI3Kγ và δ
TG100-115 AS252424 AS605240
Các thuốc ức chế LTB4 Chúng có thể có tác dụng lên
đờm, thành phần bạch cầu đa nhân trung tính và/hoặc hoạt hóa ở bệnh nhân COPD ổn định
Chúng có thể bảo vệ đường hô hấp khỏi các tổn thương qua trung gian bạch cầu đa nhân trung tính và từ những tác động của đợt kịch phát cấp tính
Các chất ức chế 5-LO gây ra tác dụng phụ Các chất đối vận BLT1LY 29311
SB 225002
SC 53228
CP 105696 Amelubant (BIIL284)
LY 29311 LTB019
SB 201146 Các chất đối vận kép BLT1 và BLT2
RO5101576 Các chất ức chế 5-LO Zileuton
MK-0633 Chất đối vận FLAP BAYx1005
Chất chủ vận PPARs Hoạt hóa PPARγ và PPARα có
tác động kháng viêm và điều hòa miễn dịch.
Hoạt hóa PPARα dẫn đến giảm tiết LTB4
Tác dụng phụ trên tim mạch với rosiglitazone.
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm sàng
Các chất chủ vận PPARγ Troglitazone
Rosiglitazone Pioglitazone GW1929 Các chất chủ vận PPARα Clofibrate
Fenofibrate
Macrolides Macrolides liều thấp làm các
tế bào biểu mô và miễn dịch giảm sản xuất các cytokines và chemokines tiền viêm
Macrolides có thể phát huy hiệu quả điều trị độc lập hoạt tính kháng khuẩn của chúng
Macrolides liều thấp lâu dài làm giảm tần suất các cơn kịch phát
Điều trị macrolid liều thấp trong thời gian dàithường liên quan đến giảm thính lực
Sử dụng mãn tính có thể dẫn đến với vi khuẩn kháng macrolid cư trú ở đường hô hấp
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm sàng với immunolides
Erythromycin Clarithromycin Roxithromycin Azithromycin Immunolides EM703 EM900 CSY0073 CEM-101
Trang 9Thuốc ức chế TNF-α:
TNF-α được cho là đóng một vai trò trung tâm
trong sinh lý bệnh của COPD (34) Nó được các đại
thực bào phế nang, bạch cầu đa nhân trung tính, tế
bào T, dưỡng bào và các tế bào biểu mô tạo ra sau
khi tiếp xúc với các chất gây ô nhiễm khác nhau,
kể cả khói thuốc lá Trong các mô hình trên động
vật, TNF-α gây ra các đặc tính bệnh học liên quan
đến COPD như tế bào viêm xâm nhập vào phổi, xơ
hóa phổi và khí phế thũng Hơn nữa, nó giúp tăng
cường hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung
tính và sự di chuyển bằng cách gây ra sự biểu hiện
của chemokine CXCL8 (còn được gọi là IL-8) và
điều chỉnh tăng lên các phân tử bám dính nội mô
In vivo, nồng độ TNF-α tăng cao đã được chứng
minh trong máu ngoại vi, sinh thiết phế quản, dịch
tiết đàm và dịch rửa phế quản phế nang của bệnh
nhân COPD ổn định so với đối tượng trong nhóm
chứng TNF-α cùng với IL-1β đã được xác định là
một cytokine quan trọng có thể khởi phát các đợt
viêm trong cơn kịch phát cấp của COPD Đặc biệt,
đã có báo cáo rằng TNF-α là cytokine ban đầu và
dự báo được phóng thích trong quá trình viêm sau
khi tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS) Do đó
không ngạc nhiên khi đã có gợi ý rằng việc ngăn
chặn các tác động sinh học của TNF-α có thể có
lợi trong điều trị COPD
Có ba chất sinh học lưu hành trên thị trường có
tác dụng ức chế TNF-α: etanercept, infliximab và
adalimumab Ngoài ra, hai chất ức chế TNF khác, certolizumab pegol và golimumab, đang trong quá trình phát triển Chúng có hiệu quả trong điều trị các bệnh lý viêm, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và bệnh viêm ruột, và việc sử dụng chúng
có thể mở rộng sang COPD Tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đốichứng để đánh giá tính hiệu quả của các chất ức chế TNF-α ở bệnh nhân COPD rất ít với kết quả của những nghiên cứu đầu tiên không được hứa hẹn (35-37) Hơn nữa, tỷ lệ viêm phổi cao hơn trên các bệnh nhân được điều trị với infliximab và, mặc dù không có ý nghĩa thống kê, nhiều trường hợp ung thư đã được báo cáo (36) Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả của một chất đối vận TNF-α trong việc ngăn ngừa nhập viện do COPD trong một nhóm bệnh nhân được chẩn đoán bị cả hai bệnh viêm khớp dạng thấp và COPD được xác định từ cơ sở dữ liệu yêu cầu chi trả bảo hiểm y
tế, đã chứng minh rằng các chất ức chế TNF-α có liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhập viện do COPD
ở bệnh nhân bị COPD dùng các thuốc này để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (38) Tuy nhiên, tác động này là riêng biệt giảm 50% tỷ lệ nhập viện
do COPD do dùng etanercept, một protein hợp nhất nhị trùng của người hoàn toàn bao gồm một thụ thể TNF- α type II và phần Fc của globulin miễn dịch G1 Chất ức chế TNF- α khác đang còn nghiên cứu, tên gọi infliximab, đã không làm giảm nguy cơ nhập viện do COPD
Bảng 2 Thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm (tiếp theo)
Statins Statins có khả năng giảm sản xuất
một loạt các cytokine tiền viêm, can thiệp vào sự kết dính bạch cầu vào nội mô, giảm sản xuất một số MMP và giảm tạo ra các chất oxy hóa
Bằng chứng được công bố cho đến nay xuất phát từ các nghiên cứu hồi cứu.
Chúng tôi vẫn không biết liệu statin có tác động có lợi bằng cách giảm chủ yếu các biến chứng tim mạch hoặc vì chúng thể hiện một tác động nhắm mục tiêu trực tiếp đến viêm phổi
Tất cả các hoạt chất
Viết tắt: TNF: tumour necrosis factor; NF: nuclear factor; MAPK: mitogen-activated protein kinase; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; LT: leukotriene;
PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; IL: interleukin; IKK2: inhibitors of kB kinase 2; LPS: lipopolysaccharide; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; MMP: matrix metalloproteinase; LO: lipoxygenase; TACE: TNF-a converting enzyme; mAb: monoclonal antibody; FLAP: 5-LO activating protein.
Trang 10Trong một mô hình động vật của viêm đường
hô hấp, PKF 242–484 và PKF 241–466, hai chất
ức chế TACE, ngăn chặn TNF-α phóng thích vào
đường hô hấp và dòng tế bào viêm đi vào (3) Cho
đến nay không có chất ức chế TACE nào được
đưa vào thị trường Điều này đã được quy cho
một phần do thiếutính chọn lọc chung của các
chất ức chế TACE (3)
Điều trị bệnh nhân bằng các thuốc ức chế sản xuất TNF-α, hoặc với các antisense
oligonucleotide hướng đến chống lại các phân tử
mRNA mã hóa TNF-α có thể là các chiến lược
thay thế được nghiên cứu (3)
Thuốc ức chế Chemokine:
Chemokines gây viêm được tạo ra trong quá
trình nhiễm trùng hoặc tổn thương mô bởi nhiều
loại tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào tại
chỗ và các bạch cầu thâm nhập, để phản ứng
lại với các sản phẩm và độc tố của vi khuẩn
hoặc các cytokine gây viêm như IL-1, TNF-α
và interferon Chúng điều chỉnh gia tăng sự
di chuyển và hoạt hóa tế bào viêm trong phổi
Chemokines được chia thành bốn nhóm chính
dựa trên số lượng và khoảng cách của cysteines
được bảo tồn tại điểm cuối acid amin: họ CXC,
CC, C và CX3C Chúng phát tín hiệu thông qua
các thụ thể kết hợp G-protein
ABX-CXCL8, một loại mAb kháng CXCL8,
đã được kiểm tra trong thử nghiệm giai đoạn II
của COPD, cho thấy sự cải thiện trong chỉ số khó
thở chuyển tiếp, nhưng không cải thiện chức năng
phổi hoặc tình trạng sức khỏe của bệnh nhân được
điều trị (39) ABX-CXCL8 chỉ nhận ra chemokine
tự do (40), nhưng không nhận ra dạng hoạt hóa của
chemokine gắn với proteo-glycans trên bề mặt
nội mô (41) Đây có thể là một lời giải thích có thể
cho sự thất bại trên lâm sàng của kháng thể này
Ngoài ra trong một nỗ lực để khắc phục vấn đề
này, người ta đã đề xuất để nhắm mục tiêu điều
trị đến hệ thống chemokine bằng cách ngăn chặn
tương tác phối tử - thụ thể với các kháng thể hoặc
các chất ức chế phân tử nhỏ để ngăn chặn việc thu
nhận và hoạt hóa bạch cầu do chemokines gây ra
(hình 2) (42) Tuy nhiên, một thách thức chung tiềm năng trong việc nhắm đến mục tiêu chemokines trong COPD là sự dư thừa trong mạng lưới chemokine như vậy sự ức chế một thụ thể đơn độc hoặc chemokine có thể không đủ để ngăn chặn phản ứng viêm (43)
Khi một số chemokine có thể hoạt hóa một thụ thể đơn lẻ, vai trò của chúng được thảo luận tốt nhất thông qua các thụ thể của chúng, được phân chia vào các thụ thể cho các chemokines CXC (CXCRs) và các thụ thể chemokines CC (CCRs) (bảng 2) (44)
CXCL8 hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính thông qua một thụ thể đặc hiệu (CXCR1) kết hợp với hoạt hóa và thoát hạt ở bạch cầu và thông qua một thụ thể ái lực cao (CXCR2), quan trọng trong hóa hướng động Trong các mô hình động vật COPD, phong tỏa thụ thể CXCR1 và CXCR2 do các chất ức chế đặc hiệu làm giảm đáng kể viêm đường hô hấp do bạch cầu đa nhân trung tính (45) Các chất đối vận thụ thể CXCR2
có thể hữu ích hơn vì CXCR2 cũng hiện diện trên các bạch cầu đơn nhân Một số thuốc đối vận thụ thể CXCR2 đang được phát triển để điều trị COPD (bảng 2) SCH527126 ức chế tiết đàm cảm ứng với ozone dẫn xuất ưa bạch cầu đa nhân trung tính ở những người tình nguyện khỏe mạnh (46), và SB-656933 ngăn chặn chất chủ vận gây điều chỉnh tăng CD11b trên bạch cầu
đa nhân trung tính ở máu ngoại vi của các đối tượng khỏe mạnh, một hiệu ứngtương quan với
sự ức chế bạch cầu đa nhân trung tính cảm ứng với ozone(47) Những phát hiện này là dấu hiệu cho thấy tiềm năng của các thuốc đối vận thụ thể CXCR2 trong điều trị bệnh nhân COPD Tuy nhiên, hiệu ứng trên nhiều tác động của CXCL8
và chemokine có liên quan tác động đến thụ thể CXCR2 phải được theo dõi cẩn thận vì bạch cầu
đa nhân trung tính là yếu tố cần thiết để bảo vệ
cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh, và ức chế miễn dịch không mong muốn chắc chắn là tác dụng bất lợi đáng lo ngạinhất của việc sử dụng các hợp chất này cho con người(48)