KHÁNG SINH ppt _ DƯỢC LÝ

Cơ chế tác động của kháng sinh• Ức chế sự thành lập vách tế bào • Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào • Ức chế sự tổng hợp protein • Ức chế sự tổng hợp acid nucleic... Cơ chế tác động của kh

Mục tiêu

1.Xác định bản chất thuốc kháng sinh, phân biệt thuốc Kháng sinh với chất sát khuẩn và chất tẩy uế

2.Nêu cơ chế tác động của kháng sinh

3.Liệt kê các họ kháng sinh chủ yếu

4.Giải thích cơ chế, nguồn gốc của sự kháng thuốc và nêu các biện pháp hạn chế sự kháng thuốc

Nội dung

1.Đại cương về thuốc kháng sinh2.Cơ chế tác động của kháng sinh.3.Phân loại kháng sinh

4.Sự kháng thuốc

Lịch sử kháng sinh

• 1938, Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey (ĐH Oxford) bắt đầu nghiên cứu tác dụng điều trị của penicillin

• 25/5/1940 thử nghiệm thành công trên chuột

• Edward Abraham nghiên cứu điều chế penicillin tinh chất

• 1943 dự án sản xuất penicillin được chính phủ Mỹ đặc biệt chú ý

Lịch sử kháng sinh

• 1944, điều trị một ca nhiễm trùng bằng penicillin tốn khoảng 200USD

• 1945, Chain và Florey nhận giải Nobel y học

• Thập kỷ 40, tuổi thọ trung bình của người phương Tây tăng

từ 54 lên 75 tuổi

• Ngày nay con người biết được khoảng 6000 loại kháng sinh,

100 loại được dùng trong y khoa

Đại cương

• Thuốc Kháng sinh là những chất có tác động chống lại sự sống của vi khuẩn, ngăn vi khuẩn nhân lên bằng cách tác động ở mức phân tử, hoặc tác động vào một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống vi khuẩn hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóa

Đại cương

Antibiotic

• Anti : chống lại

• Biotic : sự sống

Đại cương

Chất sát khuẩn

• Chất hoá học

• Phá hủy tế bào vi khuẩn

• Ít đặc hiệu  gây hại cho mô sống của cơ thể

• Dùng ngoài da

• Một số có tác động ức chế vi khuẩn  vi khuẩn có thể phục hồi trở lại

Thời gian tiếp xúc

Đại cương

Chất khử khuẩn

• Chất hóa học

• Tiêu diệt tế bào vi khuẩn

• Rất độc hại cho cơ thể

• Dùng khử khuẩn đồ vật

Cơ chế tác động của kháng sinh

• Ức chế sự thành lập vách tế bào

• Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào

• Ức chế sự tổng hợp protein

• Ức chế sự tổng hợp acid nucleic

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế sự thành lập vách tế bào

Chức năng của vách tế bào :

• Giữ hình dạng đặc trưng của tế bào vi khuẩn

• Che chỡ cho tế bào khỏi vỡ dưới áp lực thẩm thấu cao ở bên trong tế bào

• Làm khuôn mẫu để tổng hợp vách mới

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế sự thành lập vách tế bào

Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế

 vi khuẩn Gr(+) biến thành dạng hình cầu không có vách (proto-plast)

 vi khuẩn Gr(-) có vách không hoàn chỉnh (spheroplast)

 tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực bình thường

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế sự thành lập vách tế bào

Kháng sinh thuộc nhóm này :

BacitracinCephalosporinCycloserinePenicillinRostocetinVancomycin

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào

• Chức năng của màng tế bào :

Thẩm thấu chọn lọcVận chuyển chủ độngKiểm soát các thành phần bên trong màng tế bào

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào

• Mất sự toàn vẹn của màng tế bào  đại phân tử và ion thoát ra khỏi tế bào  tế bào chết

• Màng tế bào vi khuẩn và vi nấm dễ bị phá hủy bởi một số tác nhân

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào

Kháng sinh thuộc nhóm này :

Amphotericin BColistin

ImidazoleNystatinPolymycins

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào

• Imidazole làm suy yếu sự toàn vẹn của màng tế bào vi nấm bằng cách ức chế sự tổng hợp lipid của màng tế bào

• Polymycins tác động lên vi khuẩn Gr (-)

• Polyenes tác động lên vi nấm

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế sự tổng hợp protein

Kháng sinh thuộc nhóm này

ChloramphenicolErythromycinsLincomycinsTetracyclinesAminoglycosides

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế sự tổng hợp protein

Aminoglycosides : Streptomycin

• GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 30S

• GĐ 2: ức chế hoạt tính của phức hợp đầu tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptid

• GĐ 3: thông tin mRNA bị đọc sai  1 acid amin không phù hợp

• GĐ 4: làm vỡ các polysomes thành monosomes  không có chức năng tổng hợp protein

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế sự tổng hợp protein

Tetracyclines

• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S / ribosome  ngăn chặn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới được thành lập

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế sự tổng hợp protein

Chloramphenicol

• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S / ribosome  ức chế peptidyltransferase  ngăn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới thành lập

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế tổng hợp acid nucleic

Kháng sinh thuộc nhóm này

Actinomycin Mitomycin Nalidixic acid Novobiocin Pyrimethamin Rifampin

Sulfonamides Trimethoprim

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế tổng hợp acid nucleic

Sulfonamides

• PABA là một tiền chất để tổng hợp acid folic  tổng hợp acid nucleic

• Sulfonamides có cấu trúc tương tự PABA  cạnh tranh

 tạo những chất tương tự acid folic nhưng không có chức năng  cản trở sự phát triển của vi khuẩn

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế tổng hợp acid nucleic

Trimethoprim

Phân loại kháng sinh

• Kháng sinh diệt khuẩn: kháng sinh tác động lên thành tế bào như các kháng sinh β-lactam

• Kháng sinh kiềm khuẩn: kháng sinh tác động trên tổng

hợp protein (trừ aminoglycosid là kháng sinh diệt khuẩn

dù tác động trên tổng hợp protein)

• Phân loại kháng sinh diệt khuẩn, kiềm khuẩn dựa và MIC, MBC

Phân loại kháng sinh

• MIC (minimal inhibitory concentration, nồng độ ức chế tối thiểu): là nồng độ thấp nhất của kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn có thể nhìn thấy được sau 18-24 giờ nuôi cấy

• MBC (minimal bacteriocidal concentration, nồng độ diệt khuẩn tối thiểu): là nồng độ thấp nhất làm giảm 99.9% số lượng vi khuẩn

Phân loại kháng sinh

Phân loại kháng sinh

• MBC:

• Kháng sinh có MBC gần với MIC và dễ dàng đạt nồng độ bằng MBC trong huyết tương là các kháng sinh diệt khuẩn

• penicillin, cephaloporin, aminoglycosid, polymyxin

• Kháng sinh có MBC > MIC và khó đạt nồng độ bằng MBC trong huyết tương là các kháng sinh kiềm khuẩn

• tetracyclin, chloramphenicol, macrolid

Phân loại kháng sinh

Kháng sinh được phân loại dựa trên tính đặc hiệu dược lý

Sự kháng thuốc

Cơ chế đề kháng

• Vi khuẩn sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của thuốc

• Vi khuẩn làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối với thuốc

• Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi

• Vi khuẩn thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc

• Vi khuẩn có enzym đã bị thay đổi

Sự kháng thuốc

Vi khuẩn sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của thuốc

• Staphylococci sản xuất β-lactamase  kháng penicillin G

• Vi khuẩn Gr (-) sản xuất adenylase, phosphorylase,

acetylase  phá hủy aminoglycoside

• Vi khuẩn Gr (-) sản xuất chloramphenicol

acetyltransferase  kháng chloramphenicol

Sự kháng thuốc

Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi

• Vi khuẩn đột biến NST  mất / thay đổi protein đặc biệt trên tiểu đơn vị 30S  mất điểm gắn của

Aminoglycosides  đề kháng

• Vi khuẩn mất / thay đổi PBPs  đề kháng penicillin

• Vi khuẩn thay đổi thụ thể trên tiểu đơn vị 50S / ribosome

 đề kháng Erythromycin

Sự kháng thuốc

Vi khuẩn có enzym đã bị thay đổi

• Enzym bị thay đổi vẫn còn chức năng biến dưỡng nhưng

ít bị ảnh hưởng bởi thuốc

• Ở vi khuẩn nhạy cảm với Sulfonamides :

Tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với

Sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA

Sự kháng thuốc

Nguồn gốc không do di truyền

• Sự nhân lên của vi khuẩn cần thiết cho tác động của thuốc

-Vi khuẩn không nhân lên được  kháng thuốc

-Những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại

• Mất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc

Sự kháng thuốc

Nguồn gốc do di truyền

Phần lớn vi khuẩn kháng thuốc là do

• Thay đổi về mặt di truyền

• Hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc kháng sinh

Sự kháng thuốc

Nguồn gốc của sự kháng thuốc

Vật liệu di truyền trên plasmid được truyền theo cơ chế :

Sự kháng thuốc

Sự đề kháng chéo

• Có thể thấy ở những thuốc không có liên hệ hóa học

Erythromycin - Lincomycin

Sự kháng thuốc

Sử dụng Kháng sinh trong điều trị

Lựa chọn Kháng sinh dựa vào :

• Chẩn đoán

Lâm sàng Cận lâm sàngKhả năng ước đoán (kinh nghiệm)

• Kháng sinh đồ

• Thử nghiệm tác động diệt khuẩn trong huyết tương

Sự kháng thuốc

Kháng sinh đồ được chỉ định trong trường hợp :

• Tác nhân tìm thấy kháng với nhiều loại Kháng sinh

• Nhiễm trùng đe dọa tính mạng

• Cần loại bỏ nhanh chóng vi khuẩn ra khỏi cơ thể

Sự kháng thuốc

Phối hợp Kháng sinh trong điều trị

Chỉ định:

• Nhiễm trùng nặng, suy giảm miễn dịch

• Giảm chủng đột biến kháng thuốc / nhiễm trùng mãn

• Nhiễm trùng do nhiều loại vi khuẩn phối hợp

• Cần có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn

• Giảm liều  giảm độc tính của thuốc

Sự kháng thuốc

Phối hợp Kháng sinh trong điều trịBất lợi :

• Thầy thuốc chủ quan

• Tăng nguy cơ quá mẫn với thuốc

• Tăng chi phí điều trị

• Hiệu quả có thể không cao

• Xảy ra tình trạng đối kháng

Một số phối hợp thuốc có tác dụng hiệp đồng

Một số phối hợp đối kháng cần tránh

• Aminoglycoside + chloramphenicol

• Aminoglycoside + tetracyclin

• Quinolon + chlormphenicol

• Penicillin G / ampicillin + tetracyclin

• Penicillin G / ampicillin + macrolide