2.3.1.1. Chỉ tiêu chung của nhóm nghiên cứu - Tuổi, giới, nghề nghiệp, điểm toàn trạng
- Thể bệnh, giai đoạn bệnh, các yếu tố tiên lượng, thời gian tái phát - Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
2.3.1.2. Chỉ tiêu về kết quả điều trị bằng phác đồ DHAP, GDP có kết hợp với Ritubximab.
- Đánh giá kết quả điều trị: Tỷ lệ LBHT, LBMP, tiến triển và tử vong sau 3 CK, 6 CK.
- So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm theo: giai đoạn bệnh, theo dưới nhóm tế bào B, theo chỉ số tiên lượng, theo thời gian tái phát.
- Thời gian sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh của nhóm điều trị bằng hóa chất.
- Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị: Tuổi, giới, giai đoạn bệnh, MYC, BCL2, BCL6, điểm IPI, thời gian tái phát.
2.3.1.3. Các chỉ tiêu về độc tính của các phác đồ - Độc tính trên lâm sàng
- Độc tính với hệ tạo máu
- Độc tính ngoài hệ tạo máu: Gan, thận, thần kinh.
2.3.2. Các bước nghiên cứu 2.3.2.1. Khám lâm sàng
- Đánh giá toàn trạng:
Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG [26]
Điểm Tình trạng bệnh nhân
0 Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động thông thường, không hạn chế, không cần dùng thuốc giảm đau
1
Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiện các công việc nhẹ nhàng, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều. Nhóm này bao gồm cả nhóm 0 điểm nhưng có trợ giúp của thuốc giảm đau 2
Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việc được
Có thể ngồi hoặc đi lại > 50% thời gian thức.
3 Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế
> 50% thời gian thức
4 Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác chăm sóc bản thân nào và hoàn toàn năm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế
- Đo chiều cao, cân nặng, tính diện tích da cơ thể
- Đo kích thước tất cả các hạch ngoại vi và đánh giá sự xâm lấn của hạch ra tổ chức xung quanh, tính số vị trí tổn thương.
- Đánh giá các tổn thương khác ngoài hạch 2.3.2.2. Cận lâm sàng
- Nhuộm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch sinh thiết tổ chức hạch ( hoặc khối u)
- Tế bào học tủy xương và mô bệnh học tủy xương: đánh giá tình trạng sinh máu và sự xâm lấn của các tế bào ung thư trong tủy.
Các mẫu bệnh phẩm được xử lý và phân tích tại khoa tế bào viện Huyết học - Truyền máu trung ương.
- Chất chỉ điểm khối u: β2- micoglobulin, LDH - Đánh giá chức năng Gan, thận
Các xét nghiệm này thực hiện theo quy trình tại khoa hóa sinh viện Huyết học - Truyền máu trung ương.
- Chụp CT scanner lồng ngực, ổ bụng, khung chậu: đánh giá hạch trung thất, hạch ổ bụng, tổn thương phổi và các tổn thương tạng khác tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai.
- Chụp PET – CT ( nếu bệnh nhân có đủ điều kiện tại bệnh viện Việt Đức): đánh giá sự xâm lấn của tế bào ung thư khắp cơ thể
2.3.2.3. Chẩn đoán
a) Chẩn đoán xác định: dựa trên kết quả sinh thiết và hóa mô miễn dịch tổ chức hạch hoặc tổ chức khối u được thực hiện tại khoa tế bào tổ chức học viện Huyết học – Truyền máu – Trung Ương.
* Chẩn đoán ULAKH tái phát: sau khi đạt ĐƯHT có những biểu hiện sau:
- Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào
- Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạt đáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn và mặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát.
b) Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann Arbor [32]
c) Phân loại ULAKH theo WF và WHO 2008 [33]
d) Phân nhóm tiên lượng (theo chỉ số tiên lượng quốc tế - IPI) [1], [7]
Xếp loại bệnh thận dựa vào mức lọc cầu thận ức tính (eGFR: estimated glomerular filtration rate). Để tính eGFR cần thông số creatinine huyết thanh, tuổi, giới, chủng tộc.
Công thức MDRD 4 thông số (Modification of diet In renal Disease study) dùng để ước đoán độ lọc cầu thận từ creatinin huyết thanh theo công thức sau:
eGFR (mL/phút) = 1,86 x Cr-1.154 x tuổi-0.203 x 1,21 (người da đen) x 0,742 (nữ)
Bảng 2.2: Phân độ xếp loại giai đoạn thận eGFR [62]
Các giai đoạn eGRF (ml/phút)
Giai đoạn I Bình thường hoặc cao ≥ 90
Giai đoạn II Giảm nhẹ 60-90
Giai đoạn IIIa Giảm nhẹ vừa 45-59
Giai đoạn IIIb Giảm vừa nặng 30-44
Giai đoạn IV Giảm nặng 15-29
Giai đoạn V Suy thận <15
Xếp loại suy thận theo mức lọc cầu thận hoặc creatinin Bảng 2.3: Xếp loại suy thận
Độ suy thận eGFR (mL/phút) Creatinin máu (mmol/l)
Độ I 60-41 < 130
Độ II 40 -21 130 - 299
Độ IIIa 20 - 11 300- 499
Độ IIIb 10 - 5 500 - 900
Độ IV < 5 > 900
2.3.2.4. Điều trị
Sử dụng phác đồ DHAP, GDP có kết hợp Ritubximab, điều trị 3 đợt, 6 đợt.
Trước mỗi đợt điều trị BN đều được đánh giá tổng thể bao gồm khám LS, các xét nghiệm CLS như: tế bào máu ngoại vi, chức năng gan, thận, điện tâm đồ,
siêu âm ổ bụng, vùng cổ. Sau 3 đợt chụp CT (bụng, ngực , khung chậu...). Kết thúc 6 đợt chụp CT hoặc PET/CT.
* Phác đồ DHAP + R
Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL có CD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờ đầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ. Dùng kháng histamin và paracetamon trước truyền Ritubximab.
Thuốc Liều Đường dùng Ngày
Cisplatin 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch
chậm trong 24 giờ 1
Cytarabine
2g/m2 da/12 giờ
Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2
lần/ngày
2
Dexamethasone 40 mg Uống hoặc truyền
tĩnh mạch 1→4
- Nhắc lại sau 28 ngày
- Nhỏ mắt bằng dexamethasone trước và sau dùng cytarabine liều cao ( dùng 7 ngày , bắt đầu dùng từ ngày thứ 2).
- Thuốc chống nôn : Dùng trước khi truyền hóa chất - Có thể dùng GCS-F nếu BC giảm.
* Phác đồ GDP+ R
Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL có CD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờ đầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ
Thuốc Liều Đường dùng Ngày Cisplatin 75g/m2 da Truyền tĩnh mạch
liên tục trong 30 phút 1 Giemcitabin 1g/m2 da Truyền tĩnh mạch
trong 30 phút 1,8
Dexamethasone 40mg/m2 da Uống hoặc truyền
tĩnh mạch 1→4
Mỗi đợt cách nhau 21 ngày.
* Xử trí các độc tính trong quá trình điều trị
-Dùng thuốc kích BC khi BC < 1 G/l hoặc BC trung tính ≤ 0.5 G/l -Trường hợp BN có sốt do nhiễm trùng sẽ được điều trị bằng kháng sinh.
-Truyền khối Hồng cầu nếu lượng huyết sắc tố < 90 g/l
-Truyền Tiểu cầu khi: TC< 20 G/l hoặc TC< 50 G/l kèm theo có xuất huyết
-Trường hợp chỉ số Gan, thận > 2,5 lần bình thường BN sẽ được điều trị nội khoa cho tới khi các chỉ số này ≤ 2,5 lần bình thường mới tiếp tục dùng hóa chất.
-Nếu xuất hiện độc tính đối với Tim mạch, hội chẩn sử dụng thuốc hỗ trợ.
2.3.2.5. Đánh giá kết quả điều trị
a) Đánh giá đáp ứng chung: sau 3 đợt và sau 6 đợt điều trị BN được đánh giá kết quả điều trị dựa trên sự so sánh với trước điều trị về khám lâm sàng và các xét nghiệm bao gồm cả chụp CT scaner, (PET - CT ) và sinh thiết tủy xương [61].
Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006
Mức độ đáp Định nghĩa PET - CT Gan và Tủy
ứng Lách xương ĐƯHT
(complete remission - CR)
- Mất hoàn toàn các triệu chứng LS và CLS.
- CT: Tất cả các hạch đều về kích thước bình thường: loại hạch lympho ≤ 1,5 cm nếu ban đầu >1,5 cm hoặc < 1 cm, nếu ban đầu có kích thước từ 1,1 – 1,5 cm.
Âm tính sau điều trị
Không sờ thấy trên lâm sàng
Sinh máu bình thường
ĐƯMP (Partial
remission – PR)
- CT: Giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hoặc 6 khối hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hoặc hạch sau phúc mạc.
- Không có tổn thương cơ quan khác và không xuất hiện thêm tổn thương mới
Dương tính một vài điểm
Không tăng kích thước.
Những nốt thâm nhiễm thoái lui
>50%
Tủy xương nghi ngờ
Bệnh ổn định (Stable
disease-SD)
- Không đạt được ĐƯHT và ĐƯMP
- Không tiến triển thêm
PET – CT:
không có dương tính mới, không thay đổi về kích
thước Bệnh tái phát
và tiến triển (Relapsed or progressive disease)
Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào hoặc tăng trở lại của tổng những khối hạch lấy theo đường kính lớn nhất
b) So sánh kết quả điều trị với giai đoạn bệnh (theo Ann Arbor) c) So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm tiên lượng (theo IPI) d) So sánh kết quả điều trị với thời gian tái phát
e) So sánh kết quả điều trị nhóm tế bào B trung tâm mầm với nhóm tế bào B hoạt hóa.
2.3.2.6. Đánh giá độc tính của các phác đồ.
Dựa vào bảng phân loại độc tính theo 5 mức độ của WHO a) Độc tính trên lâm sàng
Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng
Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Nôn không ăn được khó ăn không ăn được
Buồn nôn
không 1 lần/24h 2-5 lần 6-10 lần >10 lần
Viêm miệng
không nổi ban, chợt, loét
nhẹ
nổi ban, phù nề, loét còn ăn được
nổi ban, phù nề, loét không ăn được Tiêu
chảy
không 2-3 lần/ngày 4-6 lần/ngày 7-9 lần/ngày
≥10 lần/ngày Rụng tóc không
rụng
rụng nhẹ rụng gần hết hoặc toàn bộ
b) Đối với hệ tạo máu
Bệnh nhân được làm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trước mỗi chu kỳ điều trị và 2 lần/ tuần, khi bạch cầu < 1G/l hoặc tiểu cầu < 50 G/l, xét nghiệm hằng ngày để theo dõi và đánh giá các chỉ số theo bảng sau:
Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu
Độ Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Số lượng bạch cầu (G/l) ≥ 4 3-3,9 2-2,9 1-1,9 < 1 Bạch cầu hạt trung tính (G/
L)
≥ 2 1,5-1,9 1-1,4 0,5 - 0,9 < 0,5 Hemoglobin (g/l) 120-140 >100 80-100 65-79 < 65 Số lượng tiểu cầu (G/L) 150-300 >75 50 -74,9 25-49,9 < 25
c) Độc tính trên gan và thận
BN được xét nghiệm hóa sinh trước mỗi chu kỳ điều trị để đánh giá và theo dõi 2 lần/ tuần để theo dõi.
Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên gan và thận
Độ Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
AST (U/L 370C) <40 <2,5 lần BT
2,6-5 lần BT
5,1-20 lần BT
>20lần BT ALT (U/L 370C) <40 <2,5 lần
BT
2,6-5 lần BT
5,1-20 lầnBT
>20lần BT Ure (mmol/L) <7,5 7,6-10,9 11-18 >18 > 18 Creatinin(mmol/L) 96-106 >1,5 lần 1,5-3 lần 3,1-6 lần BT >6 lần BT
BT BT 2.3.2.7. Đánh giá thời gian sống thêm
a) Thời gian sống thêm toàn bộ: là thời gian tính từ thời điểm bắt đầu chẩn đoán cho đến khi bệnh nhân tử vong do bất kỳ nguyên nhân gì.
b) Thời gian sống thêm không biến cố: là thời gian tính từ khi bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn cho đến khi bệnh nhân có dấu hiệu tái phát
c) Tỷ lệ tử vong
2.3.3. Vật liệu nghiên cứu
Máu ngoại vi: 1ml máu tĩnh mạch chống đông bằng EDTA K3 để đếm các chỉ số huyết học máu ngoại vi và làm tiêu bản máu đàn. 2ml chống đông bằng heparin để làm các xét nghiệm về sinh hóa.
Dịch hút tủy xương: Lấy ở gai chậu sau trên của bệnh nhân. 0,5ml dịch tủy có chống đông bằng EDTA K3 để làm xét nghiệm HTĐ.
Mô tủy xương dài 1-1,5cm.
Hạch hoặc tổ chức u.
2.3.4. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu Dụng cụ:
Máy đếm tế bào tự động XT 2000i (Sysmex- Nhật Bản)
Kính hiển vi quang học Nikon -Nhật Bản
Máy sinh hóa Hitachi 902 ( Nhật Bản) Hóa chất và sinh phẩm:
Nhuộm Giêmsa tiêu bản tủy đồ, nhuộm HE tiêu bản sinh thiết tủy xương.
Hóa chất dùng cho nhuộm hóa mô miễn dịch hạch hoặc tổ chức u
Hóa chất dùng cho xét nghiệm sinh hóa.
2.3.5. Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá
Các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình đang áp dụng tại khoa tế bào, khoa sinh hóa, tại viện huyết học truyền máu trung ương, khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai và Việt Đức.