1.1. U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN
1.1.9. Điều trị ULAKH tái phát
Điều trị ULAKH đã đạt những bước tiến lớn nhờ áp dụng khoa học kỹ thuật và chẩn đoán, phân loại và điều trị bệnh. Nhưng khi tái phát lại rất khó điều trị, tỷ lệ đạt ĐƯHT còn thấp, thời gian tái phát lại nhanh hơn rất nhiều so với lần điều trị ban đầu.
1.1.9.1. Hóa trị liệu
Một số hóa chất và phác đồ phối hợp đã được sử dụng cho các bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặc tái phát. Hầu hết các phác đồ này đều chứa các thuốc không kháng chéo ở liều cao hơn [17], [19], [21], [39], [45], [46]. Không có thuốc hoặc phác đồ nào chứng tỏ được ưu thế hơn so với các phác đồ khác. Do đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tác dụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ, phác đồ ưu tiên sẽ không sử dụng lại các thuốc ở các phác đồ mà bệnh nhân đã được điều trị gần đây. Các
phác đồ được sử dụng phổ biến hiện nay là DHAP, ESHAP, ICE…có hoặc không có Ritubximab.
Phác đồ DHAP là sự kết hợp giữa Dexamethazone, Cisplatin và liều cao Cytarabine, điều trị cho những bệnh nhân ULAKH tái phát hoặc dai dẳng. Độc tính về huyết học hay gặp là thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu, các tác dụng phụ khụng thuộc huyết học nghiờm trọng (độ ắ) bao gồm nhiễm trựng và độc tính thận.
Giemcitabin là một thuốc chống ung thư có tên quốc tế là 2’ - deoxy – 2’, 2 diflourocitidine monohydrochride, được nghiên cứu thử nghiệm trên lâm sàng từ đầu thập niên 1990, đến năm 1996 được FDA phê duyệt, thuốc này được sử dụng điều trị cho một số ung thư như: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư vú di căn, ung thư buồng trứng, ung thư tụy. Giemcitabin có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp với một số loại hóa chất khác. Trên thế giới, một số tác giả sử dụng Giemcitabin kết hợp với Cisplastin và Dexamethazone (phác đồ GDP) điều trị cho ULAKH tái phát hoặc dai dẳng và đạt được nhiều kết quả tích cực. Hay gặp độc tính về huyết học, sốt do giảm bạch cầu khoảng 15% [15], [47], [48], [49], [50].
1.1.9.2. GTBG tạo máu trong điều trị ULAKH
Ghép tế bào gốc tự thân (auto SCT- auto hematopoietic cell transplantation) trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnh nhân DLBCL tái phát lần đầu. Dựa trên thử nghiệm Panama, những bệnh nhân NHL tái phát được phân nhóm ngẫu nhiên hóa trị thông thường hay hóa trị liều cao và sau đó ghép tự thân, với đáp ứng và tỷ lệ sống còn không biến cố tốt hơn đáng kể so với hóa trị thông thường [51]. Năm 1987, nghiên cứu của Philip và cs đã cho thấy hóa trị liệu liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể mang lại tỷ lệ khỏi bệnh khoảng 35% - 40% đối với nhóm bệnh nhân ULPKH độ ác tính cao tái phát [19]. Đến năm 1995, sau khi kết quả của nghiên cứu đa
trung tâm của nhóm PARMA được công bố, hiệu quả của ghép tự thân trong điều trị ULPKH độ ác tính cao tái phát đã được cả thế giới công nhận [20].
GTBG không được chỉ định cho tất cả các trường hợp ULAKH nhưng trong một số trường hợp GTBG giúp tăng tỷ lệ lui bệnh, kéo dài thời gian sống thêm cho BN [52], [53], [54], [55], [56].
Ghép đồng loại mang lại 2 lợi ích tiềm năng hơn ghép tự thân, đó là nguồn tế bào gốc không có tế bào ung thư cũng như có thể có tác dụng ghép chống khối u. Trong 1 báo cáo của hội ghép tủy xương châu Âu, tỷ lệ tái phát sau ghép đồng loại thấp hơn so với sau ghép tự thân. Tuy vậy, ghép đồng loại cùng với phác đồ hóa trị diệt tủy có liên quan tới tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do ghép cao hơn dẫn đến kết quả tương tự về tỷ lệ của PFS khi so sánh với ghép tự thân. Tỷ lệ bệnh dẫn đến việc phải điều trị trong các nghiên cứu này trong khoảng từ 20 đến 50%, thường do biến chứng ghép chống chủ (GVHD), nhiễm trùng cơ hội, viêm phổi. Ghép đồng loại nên được cân nhắc ở các bệnh nhân huy động tế bào gốc thất bại hoặc tái phát sau ghép tự thân [57], [58].
1.1.9.3. Những liệu pháp điều trị mới:
Trong khi có nhiều tiến bộ đáng kể trong việc nghiên cứu các liệu pháp kháng thể trị liệu bao gồm các thuốc mới như lenalidomide, ibrutinib, bortezomib, CC-122, pratuzumab hoặc pidilizumab dùng đơn độc hoặc kết hợp với (rituximab), obinutuzumab, blinatumomab, các chất ức chế deacetylase histone everolimus, brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin (một kháng thể kháng CD79b nghiên cứu kết hợp với monomethyl auristatin E).
Liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng CD20: Trong vòng hai thập kỷ qua, sự phát triển và việc sử dụng kháng thể đơn dòng (mAb) rituximab đã cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh nhân NHL. Hiện nay, có nhiều bằng chứng cho thấy sự kháng lại rituximab. Kháng rituximab trên lâm sàng được ghi nhận bằng việc đáp ứng kém với điều trị với phác đồ có rituximab hoặc tiến triển sau 6
tháng điều trị với phác đồ đó. Tỷ lệ đáp ứng giảm cũng được ghi nhận trên nhóm bệnh nhân được điều trị bằng rituximab trước đó trên nhiều loại u lympho non Hodgkin. Với vấn đề nổi cộm về kháng rituximab, các thế hệ kháng CD20 sau được nghiên cứu phát triển để làm tăng hiệu quả hệ miễn dịch và tăng khả năng gắn kết với CD20. Thế hệ kháng CD20 thứ hai và thứ ba đã được phát triển và đang trong các thử nghiệm lâm sàng. Các kháng thể thế hệ thứ hai đều có các globulin nguồn gốc hoàn toàn từ người để giảm tính sinh miễn dich bao gồm ocrelizumab, veltuzumab và ofatumumab. Thế hệ thứ ba được nhân hóa và phần Fc được thiết kế để làm tăng chức năng điều trị. Bao gồm AME-133v, GA101, TRU-015, PRO13192, và các loại khác.
Các kháng thể đơn dòng khác: Erpratuzumab là một kháng thể nhân hóa kháng CD22 được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân NHL diễn tiến nhanh. CD22 là một kháng nguyên bề mặt tế bào biểu hiện trên lympho B trưởng thành giúp điều chỉnh chức năng và sống còn dòng tế bào B. Nghiên cứu pha II của cặp đôi này trên bệnh nhân NHL tái phát hoặc dai dẳng (23% bệnh nhân được điều trị với rituximab trước đó) cho thấy đáp ứng có lợi (tỷ lệ đáp ứng 47% và đáp ứng toàn phần là 22%) đặc biệt tốt trên bệnh nhân FL và DLBCL.
Đồng hợp các kháng thể: (ADCs-Antibody–drug conjugates) bao gồm một kháng thể đơn dòng kết hợp với một tác nhân gây độc tế bào, vì đó cơ chế hoạt động xảy ra bởi liên kết kháng thể với kháng nguyên và tiếp đó là hiệu quả của các thuốc gây độc tế bào. Các hợp chất không chỉ gia tăng hiệu quả của các kháng thể cũng như hạn chế các tác dụng phụ và cửa sổ điều trị rộng hơn, hướng tới mục tiêu kháng nguyên cụ thể.
Inotuzumab ozogamicin: Inotuzumab ozagamicin (CMC-544) là một kháng thể miễn dịch kháng CD22 kết hợp với kháng sinh kháng khối u calicheamicin và là một nghiên cứu về ADC nhiều nhất trong NHL. Với đặc tính ít độc tính với cơ thể và tăng độc tính với tế bào u, nên thuốc được nghiên cứu phát triển. Trong
nghiên cứu đầu tiên trên người, inotuzumab ozagamicin được dung đầu tiên cho bệnh nhân u lympho thể nang (FL-follicular lymphoma) và DLBCL, cho kết quả tỷ lệ sống ORR là 39% (68% in FL và 15% trong DLBCL). Sự kết hợp giữa Inotuzumab ozogamicin và rituximab được đánh giá trên nghiên cứu pha I/II trên bệnh nhân FL hoặc DLBCL tái phát hoặc dai dẳng với tỷ lệ đáp ứng sơ bộ được ghi nhận 88% bệnh nhân FL và 71% bệnh nhân DLBCL ở nhóm bệnh nhân dung nạp với liều dung tối đa. Độc tính điều trị thường gặp của thuốc được ghi nhận qua các nghiên cứu đầu tiên gồm có giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu. Dựa trên các nghiên cứu này, nghiên cứu pha III đang được tiến hành [59], [60].
Phương pháp xạ trị miễn dịch: Như ứng dụng các liệu pháp kháng thể khác, xạ trị miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng hoặc các vector có nguồn gốc từ các kháng thể đơn dòng được kết hợp với đồng vị phóng xạ để hướng đích và phân phối thuốc tới khối u. Kháng thể liên hợp với các đồng vị phóng xạ có lợi thế vô cùng quan trọng về mặt lý thuyết so với các liệu pháp kháng thể đơn dòng khác trong các tế bào khối u không bao ngoài bởi các kháng thể đơn dòng mAb (bởi vì phụ thuộc vào tính biểu hiện kháng thể thấp hay không có) có thể được loại trừ bởi các độc tính trên tế bào bởi các bức xạ tạo ra xung quanh. Đối với NHL, FDA chấp thuận cho 2 loại phóng xạ miễn dịch là 131I-tositumomab (Bexxar) và 90Y-ibritumomabtiutexan (Zevalin) đều hướng tới đích là CD20.
Các tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T): Các tế bào CAR-T là một dạng miễn dịch tự miễn đã được biến đổi gen có hoạt tính chống lại các tế bào CD19 DLBCL. Trong một nghiên cứu, đáp ứng được thấy ở 7 trong số 9 bệnh nhân DLBCL dai dẳng, tái phát lần 2 được điều trị bằng CAR-T cells. Có 4 trường hợp đáp ứng hoàn toàn với thời gian kéo dài trong khoảng từ 6 đến 22 tháng.
Việc tìm ra các liệu pháp không là kháng thể, bao gồm phát triển các thuốc phân tử nhỏ có tác dụng ức chế các con đường quan trọng trong quá trình sinh bệnh NHL như các chất ức chế Bruton's tyrosine kinase, các chất ức chế PI3 kinase, các chất ức chế aurora A kinase, và các chất ức chế syk đã đem đến nhiều hứa hẹn cho những bệnh nhân DLBCL tái phát/ và dai dẳng. Một số đích nhắm mới của các thuốc có tiềm năng đã được xác định gần đây như BET protein bromodomain (BRD) -4, phosphoribosyl-pyrophosphate synthetase (PRPS) -2, chứa macrodomain ADO-ribosylotransferase mono-ADP (ARTD) -9 (còn gọi là PARP9), deltex-3 giống như libaza Ubiquitin E3 (DTX3L) (cũng được gọi là BBAP), kinase kích thích NF-kappaB (NIK) và chuyển đổi thụ thể beta thụ thể beta (TGFβR) [59], [60].