ôn tập cuối kìa bào chế 1

Chương 1: Đại cương về bào chế và sinh dược họcĐại cương sinh dược học: 1/ Một số khái niệm: a Sinh dược học: là môn học nghiên cứu về yếu tố thuộc về sinh học người dùng thuốc và yếu tố

Chương 1: Đại cương về bào chế và sinh dược học

Đại cương sinh dược học:

1/ Một số khái niệm:

a) Sinh dược học: là môn học nghiên cứu về yếu tố thuộc về sinh học (người dùng thuốc) và

yếu tố thuộc về bào chế có ảnh hưởng đến quá trìn hấp thu dược chất từ một chế phẩm bàochế nhằm nâng cao hiệu quả điều trị của chế phẩm đó

Quá trình SDH của thuốc trong cơ thể: gồm 3 giai đoạn

+ Giải phóng: bước mở đầu cho quá trình SDH, không có giải phóng sẽ không có hòa tan

và hấp thu

+ Hòa tan: muốn hấp thu vào máu, DC phải hòa tan, phụ thuộc vào tá dược và kỹ thuậtbào chế

+ Hấp thu: Tốc độ và mức độ hấp thu phụ thuộc vào quá trình giải phóng, hòa tan của DC

b) Sinh khả dụng: là đại lượng chỉ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất của một chế phẩm

bào chế vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng

c) Tương đương bào chế: chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế cùng loại đạt các tiêu chuẩn

chất lượng quy định, chứa cùng một lượng dược chất

d) Thế phẩm bào chế: chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế chứa cùng một dược chất nhưng

khác nhau về dẫn chất, hàm lượng, dạng thuốc

e) Tương đương sinh học: chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế có tốc độ và mức độ hấp thu

dược chất như nhau trên cùng đối tượng và điều kiện thử

f) Tương đương lâm sàng: chỉ hai hay nhiều chế phẩm thuốc tạo nên đáp ứng dược lý như

nhau và kiểm soát được triệu chứng bệnh ở mức độ giống nhau

2/ Yếu tố ảnh hưởng đến SKD:

a) Yếu tố thuộc về dược chất:

- Thuộc tính lý hóa của dược chất

+ Độ tan và tốc độ hòa tan

+ Trạng thái kết tinh hay vô định hình: dạng kết tinh là dạng có cấu trúc mạng lưới tinh thểtương đối bền vững, cho nên thường khó hòa tan hơn dạng vô định hình => dạng vô địnhhình tạo SKD cao hơn dạng kết tinh

+ Hiện tượng đa hình: Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau tùytheo điều kiện kết tinh: dạng bền và không bền Dạng không bền dễ hòa tan hơn dạng bền

+ Hiện tượng hydrat hóa: dược chất có thể ở dạng khan hay dạng hydrat hóa Dạng khan hòatan trong nước nhanh hơn dạng ngậm nước

+ Kích thước tiểu phân: ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng => ảnh hưởng đến SKD

+ Độ ổn định hóa học của dược chất: dược chất không bền về mặt hóa học dưới tác dụng củangoại môi bị oxy hóa, thủy phân => giảm SKD

- Đặc tính hấp thu của dược chất và những biến đổi hóa học

+ Đặc tính hấp thu dược chất:

DC hấp thu qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động

DC có HSPB tương đối ổn định thì dễ đi qua màng

DC có khả năng ion hóa cao sẽ khó đi qua màng

+ Tạo muối: tiểu phân muối acid dễ tan trong nước tạo vùng micro pH bao quanh tiểu phân

DC => tăng diện tích BMTX

+ Tạo e

ster: m t s DC chuy n thành ester t o ra các ti n thu c => tăng SKD ộ ố ể ạ ề ố

b) Yếu tố thuộc về người dùng thuốc

+ Yếu tố sinh lý: Tuổi, có thai, thể trọng

+ Yếu tố bệnh lý: yếu tố làm tăng/ giảm sự hấp thu thuốc

3/ Ý nghĩa SKD invitro: đánh giá quá trình giải phóng ( thử độ rã của thuốc rắn khi uống) và

hòa tan dược chất

- thay thể cho SKD in vivo trong trường hợp đã chứng mình được có sự tương quan đồng biên giữa SKD in vitro và In vivo với điều kiện công thức và quy trình sản xuất không thay đổi

- SKD in vitro là công cụ cơ bản để xây dựng công thức và thiết kế dạng thuốc trên cơ sở coi tỷ lệ hòa tan dược chất là thông số chất lượng đầu ra, từ đó lựa chọn được công thức

và dạng bảo chế tối ưu

- SKD in vitro là công cụ là công cụ để kiểm soát chất lượng các dạng thuốc rắn để uống đặc biệt để đảm bảo sự đồng nhất chất lượng giữa các lô mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất.-SKD in vitro dùng để sàn lọc, định hướng cho đánh giá SKD invivo

4/ Ý nghĩa SKD invivo: SKD invivo đánh giá giai đoạn hấp thu DC từ chế phẩm bào chế

- Đánh giá SKD sẽ thúc đẩy các nhà sản xuất phấn đầu nâng cao chất lượng sản pham của mình, đảm báo được đồng nhất các lô mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất với nhau.

- Đánh giá SKD thể hiện bước tiền về chất của kỹ thuật bảo chề, đánh dấu sự chuyển từ bàochế quy ước sang bảo che hiện đại

- Phản ánh được hiệu quả điều trị của thuốc Nâng cao SKD là nâng cao hiệu lực tác dụng của chế phẩm

- Xác định tương đương sinh học giúp lựa chọn đúng chế phẩm thay thế

Chương 2: Dung dịch thuốcI/ Đại cương:

1/ Định nghĩa và đặc điểm:

a) Định nghĩa: Dung dịch thuốc là những chế phẩm lỏng, được điều chế bằng cách hòa tan

một hoặc nhiều dược chất, trong một dung môi hoặc một hỗn hợp dung môi Được dùngtrong hoặc ngoài

- Theo dung môi: dd nước, dd dầu, dd cồn

- Theo xuất xứ công thức pha chế: dd dược dụng, dd pha chế theo đơn

- Theo tính chất đường sử dụng: thuốc nc chanh, potio, siro thuốc, thuốc súc miệng, thuốc ốnguống, thuốc nhỏ mắt

3/ Ưu điểm - nhược điểm:

a) Ưu điểm:

- So với các dạng thuốc rắn (bột, viên, nang):

+ Dễ nuốt, đặc biệt với TE và người cao tuổi

+ Hấp thu nhanh

+ Ít kích ứng niêm mạc

+ Kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, đầu tư không cao

- So với dạng hỗn dịch: chia liều chính xác hơn

b) Nhược điểm:

+ Dược chất kém ổn định, tuổi thọ ngắn hơn thuốc rắn

+ Phân liều kém chính xác hơn thuốc rắn, kèm dụng cụ phân liều

+ Vị khó chịu thể hiện rõ vì DC đã được hòa tan

+ Dễ bị nhiễm khuẩn nhất là dd nước

+ Cồng kềnh, khó vận chuyển, bảo quản

4/ Thành phần:

a) Chất tan: gồm dược chất và chất phụ

- Dược chất: phải dễ tan trong dm pha chế (nước, cồn, dầu); ổn định (nhất là dd nước); mùi vị

dễ chịu (thuốc uống)

- Chất phụ: Chất ổn định, chất làm tăng độ tan, chất bảo quản, chất tạo hệ đệm, điều chỉnh

- Tạo hòa tan bất cứ tỷ lệ nào với nước và glycerin

- Diện hòa tan rộng hơn nước

- Tăng độ tan và hạn chế thủy phân DC

- Dùng pha dd cồn dùng ngoài (cồn iod, benzosali ); tạo hỗn hợp DM với glycerin-nước, tăng

độ tan và độ ổn định

- Có tác dụng riêng: sát khuẩn, uống dễ hấp thu

-Có khả năng bay hơi, cháy nổ

2/ Glycerin

- Hòa tan một số DC ít phân cực, dung môi tốt cho tanin, cao mềm

- Hòa tan với ethanol và nước ở bất cứ tỷ lệ nào, không hòa tan cloroform, ether, dầu mỡ

- Độ nhớt cao, háo ẩm, dễ bắt dính da, niêm mạc

- Tác dụng sát khuẩn

- Dùng pha dd dùng ngoài (rà miệng, súc miệng, nhỏ tai, bôi da ); tạo hỗn hợp DM; hòa tan caomềm trong potio

3/Propylen Glycol

-Hòa tan các chất ít tan hoặc không tan trong nước

-Khan nước, trộn lẫn được với nước

-Tăng độ ổn định của dẫn chất dễ bị thủy phân

-Cải thiện tính thấm/ màng sinh học của những dẫn chất thấm kém

4/PEG 200,400

5/Dầu thực vật

-Hòa tan dẫn chất không phân cực

-Cơ thể hấp thu được

-Dễ bị ôi khét, nhiễm khuẩn

- Độ nhớt cao, khó lọc

- Pha dd dầu uống hay đóng nang mềm

III/ Các phương pháp hòa tan đặc biệt

1/ Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan:

- Đối với một số chất khó tan trong dung môi, có thể sử dụng chất có khả năng tạo thànhdẫn chất dễ tan với DC Dẫn chất này cần giữ được tác dụng dược lý của dược chất banđầu

- Yêu cầu đối với chất trợ :chất trợ tan có trong dung dịch phải không đem lại những tácdụng bất lợi cho dd dược chất

2/ Phương pháp dùng hỗn hợp dung môi:

- Phương pháp này bao gồm việc sử dụng một hỗn hợp nước và những dung môi thân nước khác (ethanol,glycerin, ) làm cho hỗn hợp dung môi có độ phân cực gần với độ phân cực của dược chất khó tan trong nước, từ đó hòa tan dược chất dễ dàng

- Ngoài ra, một số dd sử dụng hỗn hợp dung môi còn vì mục đích làm tăng độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc

3/ Phương pháp sử dụng chất trung gian thân nước:

− Có thể sử dụng một số chất hữu cơ thần nước để hòa tan một số chất khó tan, những chất trung gian này thường là những chất thân nước

− Phân tử của chúng gồm 2 phần: một phần mang nhiều nhóm phân cực (thân nước) như:+-COOH, -OH, phản còn lại là những nhóm không phân cực (thân dầu) như: gốc

hydrocarbon mạch thăng, mạch vòng

− Vai trò hòa tan của nhumg chất này do chúng có ] đầu có ái lực với pl1ẩn sơ nước của chấtkhó tan, phan còn lại (nhóm chức thâần nước) có ái lực với phần tử nước -> phần tán phân

tử các chất ít tan vào dung mỗôi nhiều hơn, làm tãng độ tan

Vd: thuốc tiêm cafein 7%

Cafein 7g

Natri benzoate 10g

Nước cất pha tiêm vđ

Phân tích: Natri benzoate có 1 đầu thân dầu và 1 đầu thân nước, cafein có ái lực với đầu thân dầucủa natri benzoate làm tăng độ tan của cafein

4/ Phương pháp sử dụng chất diện hoạt:

- Chất diện hoạt là những chất khi tan trong dung môi, có khả năng làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha

- Đặc điểm cầu tạo của chất diện hoạt cầu tạo gổm 2 phần : phần thân dầu, phần thân nước

- Điều kiện đề chất diện hoạt có tác dụng làm tăng độ tan của một chất khác là cần được sử dụng với nổng đó lớn hơn nổng độ micell tới hạn Dung dịch thu được ngoài cầu trúc là dung dịch thật củn gọi là dung dịch keo

- Thực tế thường sử dụng Tween làm chất diện hoạt làm chất trung gian hòa tan các chấtVd: pha nước thơm

Tinh dầu hoa hồng 2g

IV/ Dung dịch thuốc nước:

1/ Định nghĩa, phân loại:

- DD thuốc nước là dạng thuốc được điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều dược chất trongdung môi nước

- thuốc nước còn một số tên gọi riêng để chỉ mục đích điều trị và cách dùng như: thuốc súcmiệng, rà miệng, nhỏ tai, nhỏ mũi, nhỏ mắt, thụt trực tràng

2/ Kỹ thuật điều chế

a) Dùng pp hòa tan thông thường: áp dụng khi điều chế các dung dịch thuốc có dược chất

dễ tan, chất ít tan, có thể đun nóng nước để hòa tan nhanh

Vd: DD acid boric 3%

Acid boric 3g

Nước cất vđ 100ml

Cách pha: vì a.boric ít tan trong nước, để hòa tan nhanh cần hòa tan tong nước nóng Sau đó

để nguội, thêm nước vđ 100ml, lọc

b) Dùng phương pháp hòa tan đặc biệt:

Vd: dd lugol 1% (phương pháp tạo dẫn chất dễ tan)

Iod 1g

KI 2g

Nước cất vđ 100ml

Cách pha: Hòa tan KI, iod trong khoảng 2-3ml nước cất, khuấy kỹ đến khi hòa tan hoàn

toàn, thêm nước vừa đủ 100ml, lọc nhanh qua bông

c) Trường hợp dd thuốc có các chất phản ứng với nhau tạo ra chất có tác dụng dược lý:

Vd: Dung dịch Kali asenit 1% (dd fowler)

Thành phần có As2O3 (1g), K2CO3 (1g) Tinh dầu quế (1 giọt) làm thơm, ethanol 10ml, HCl10% vđ để trung tính, nước vđ 100ml As2O3 phản ứng với K2CO3 khi đun nóng tạo KAsO2

Cách pha: Trong dd có mặt ion bromid, codein phosphat dễ tan (độ tan 1:3,5) chuyển thành

codein hydrobromid ít tan (độ tan 1:100) cần hòa tan riêng, pha loãng rồi phối hợp hai dungdịch dược chất

V/ Siro thuốc:

1/ Định nghĩa, phân loại, thành phần:

- Định nghĩa: là chế phẩm lỏng sánh, trong đó đường chiếm tỉ lệ cao khoảng 56-64%, được điềuchế bằng cách hòa tan dược chất/ dung dịch DC trong siro đơn hoặc hòa tan đường trong dd DC,dùng để uống

- Ưu điểm:

+ dd có tính ưu trương cao -> ngăn cản sự phát triển của VSV, nấm mốc

+ Che dấu mùi vị khó chịu của thuốc

+ Thích hợp TE

+ SKD cao vì dd nước

+ Tác dụng dinh dưỡng

- Nhược điểm:

+ Dễ nhiễm vsv, nấm mốc nếu không pha chế bảo quản đúng

+ Thể tích cồng kềnh, phân liều không chính xác

+ Hoạt chất dễ hỏng

+ Dễ bị kết tinh đường

+ Không thích hợp BN kiêng đường

- Phân loại: siro dùng làm chất dẫn và siro thuốc

+ Điều chế siro đơn: phương pháp nóng, phương pháp nguội

+ Điều chế siro thuốc: hòa tan dẫn chất vào siro đơn, hòa tan đường vào dd dẫn chất

2/ Kỹ thuật điều chế:

a) Điều chế bằng cách hòa tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất vào siro đơn:

áp dụng với dược chất dễ tan trong siro đơn

- Điều chế siro đơn:

+ Phương pháp nóng: 165g đường, 100g nước Đường được hòa tan trong nước đặt trên nồi

cách thủy, nhiệt độ không quá 60°C Lọc siro đơn qua nhiều lớp vải gạc

+ Phương pháp nguội: 180g đường, 100g nước Đường đặt trong túi vải nhúng ngập ở bề mặt

nước, để yên, quá trình hòa tan tự xảy ra theo cách đối lưu từ trên xuống Khi đường hòa tanhết mới khuấy đều

- Chuẩn bị dung dịch dược chất ( nếu có): sử dụng dung môi thích hợp, tỷ lệ nghịch dịch

chiết, siro đơn thích hợp

- Hòa tan dược chất, phối hợp dd dược chất và siro đơn: đun nóng để dễ hòa tan dược chất

nếu cần

- Hoàn chỉnh thành phẩm: siro thuốc được lọc trong ( lọc nóng), kiểm nghiệm phải đạt các

mục tiêu đề ra trước khi đóng gói thành phẩm

b) Điều chế bằng cách hòa tan đường vào dung dịch dược chất: áp dụng điều chế phần

lớn siro thuốc

- Chuẩn bị dung dịch dược chất: pp hòa tan thường/đặc biệt, dịch chiết dược liệu, hòa tan từ

cao thuốc

- Hòa tan đường vào dd dược chất: hòa tan nóng hoặc nguội

- Đưa nồng độ đường đến giới hạn quy định: nồng độ đường trong siro có thể được xác định

bằng cách đo tỉ trọng hoặc đo nhiệt độ sôi, do có tương quan giữa nồng tỉ trọng, nồng nhiệt độ sôi

độ Làm trong siro: thuốc cần được lọc nóng qua nhiều lớp vải gạc, vải dạ, loại giấy lọc đặc biệt

dày và xốp, có lỗ lọc lớn có thể dùng được để lọc siro thuốc

Chương 3: Thuốc tiêm

I/ Ưu , nhược điểm của thuốc tiêm

1/ Ưu điểm:

- Tác dụng nhanh (tiêm TM), tác dụng tức thì (tiêm vào cơ quan đích)

- Thích hợp với DC bị phân hủy, không hấp thu hoặc kích ứng khi dùng đường uống

- Thích hợp với bệnh nhân không uống được (ngất, phẫu thuật đường tiêu hóa, không hợp tácđiều trị)

- Bổ sung nhanh nước, điện giải, dinh dưỡng

- Kiểm soát được liều lượng chính xác hơn

2/ Nhược điểm:

- Tiêm trực tiếp vào các mô, bỏ qua hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ thể (da, niêm mạc), thuốctiêm phải là những chế phẩm vô khuẩn, tinh khiết

- Nguyên liệu, bao bì dùng để pha chế thuốc tiêm phải đạt tiêu chuẩn dùng cho thuốc tiêm

- Chỉ những người có trình độ chuyên môn y học nhất định mới được tiêm thuốc cho bệnh nhân

- Quá liều, sai đường tiêm gây tai biến nặng

II/ Dung môi hay chất dẫn

- Là những chất lỏng dùng để hòa tan, phân tán dược chất tạo thành các dung dịch, hỗn dịch haynhũ tương tiêm

- Yêu cầu:

+ Độ tinh khiết cao

+ Tương hợp với máu

+ Không có tác dụng dược lý riêng

+ Không độc, không kích ứng tại nơi tiêm, duy trì độ tan, độ ổn định của DC

1/ Nước cất pha thuốc tiêm:

- Đặc tính: tương hợp cao với mô, khả năng hòa tan rộng, hằng số điện môi và tạo LK H cao =>hòa tan nhiều loại DC Tuy nhiên là môi trường phản ứng thủy phân => độc hại

- Yêu cầu: theo DĐVN IV

+ Điện trở cao

+ Vô khuẩn, không có chất gây sốt

+ Mới cất trong vòng 24h

+ Không O2, CO2 hòa tan => tránh tủa acid yếu, bảo vệ các chất dễ bị oxh

+Loại khí bằng cách đun sôi 10’ hoặc sục N2

2/ Dung môi đồng tan với nước

- Dung môi đồng tan: alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, PEG 300, 400 => hỗn hòa vớinước

- Ưu: tăng độ tan, hạn chế thủy phân ở nhiệt độ cao

- Nhược: một số DM bị phân hủy khi tiệt khuẩn tạo formaldehyd gây kích ứng, tăng độc tính

- Tỉ lệ sử dụng: ethanol (<15%), propylen glycol dùng nhiều (PG:N=9:1), Glycerin (<15%),PEG 300, 400

3/ Dung môi không đồng tan với nước

- Đặc tính: hòa tan các DC không phân cực, thân dầu; giúp tạo chế phẩm tác dụng kéo dài; chỉtiêm bắp; không tiêm mạch máu sẽ gây tắc mạch; có thể kích ứng, pư quá mẫn

- Yêu cầu: (USP26)

+ Thể lỏng, trong suốt (10°C)

+ chỉ số xà phòng 185-200

+ Chỉ số iod 79-141

+ Trung tính hóa dầu bằng Na2CO3

+ Đựng trong bình thủy tinh/sứ

+ Đậy kín và tránh as chống oxh

- Các dung môi:

+ Dầu thực vật: lạc, vừng, hướng dương, bông, thầu dầu

+ Ester acid béo: ethyl oleat (ít nhớt hơn dung môi dầu nên tiêm dễ dàng hơn, nhất trời lạnh);benzyl benzoat (tăng độ tang steroid trong dầu)

+ Triglycerid mạch trung bình

III/ Thành phần khác của trong công thức thuốc tiêm

1/ Biện pháp làm tăng độ tan:

- Dùng hỗn hợp dung môi: phương pháp được sử dụng trong các trường hợp cần: làm tăng độ tancủa DC ít tan trong nước, hạn chế quá trình thủy phân của DC dễ bị thủy phân trong môi trườngnước, Tuy nhiên dung môi đồng tan với nước có thể làm kích ứng tại nơi tiêm hoặc tăng độc tínhcủa thuốc => nghiên cứu, lựa chọn kỹ

- Thêm chất tạo phức với DC làm tăng độ tan: đối với DC khó tan trong DM, có thể sử dụng chấttrợ tan có khả năng tạo thành chất dễ tan với DC

- Tạo muối dễ tan: DC là các acid yếu hoặc kiềm yếu, có thể làm tăng độ tan của DC bằng cáckiềm mạnh hoặc các acid mạnh để chuyển DC sang dạng muối tan tốt hơn trong DM

- Kết hợp dùng hh dung môi với điều chỉnh Ph: có thể sử dụng hỗn hợp DM với điều chỉnh ph

để làm tăng độ tan DC

- Thêm chất diện hoạt: khi các DC đã vận dụng mọi biện pháp ở trên mà vẫn không pha được

DD có nồng độ mong muốn thì nên chuyển hướng sang điều chế thuốc tiêm dạng hỗn dịch: sửdụng chất diện hoạt

2/ Chất điều chỉnh pH và hệ đệm:

Mục đích:

- Tăng độ tan của dược chất: mỗi dược chất có độ tan tối ưu ở 1 vùng ph nhất định -> cần điềuchỉnh ph của dung dịch thuốc tiêm đó về vùng ph đó

- Làm tăng độ ổn định của DC: ph của thuốc tiêm có thể bị thay đổi do nhiều nguyên nhân: DC

bị phân hủy, do tương tác giữa các thành phần -> ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chấttrong thuốc tiêm -> cần giữ ph của các dd thuốc tiêm bằng các hệ đệm, các hệ đệm thường dùng:

hệ đệm acid acetic và muối, hệ đệm acid citric và muối, hệ đệm phosphat…

- Làm giảm đau, giảm kích ứng tại nơi viêm: cơ thể có thể chịu đựng được thuốc có ph từ 4-10,nhưng nếu thuốc tiêm quá acid (ph <3) hay quá kiềm (ph>10) thì sẽ gây ra kích ứng rất mạnh,gây đau, gây hoại tử chỗ viêm, nặng thì có thể gây tử vong

- Tăng sinh khả dụng thuốc: màng sinh học của tế bào có đặc tính thân lipid -> DC lipid dễ thấmqua màng sinh học

3/ Biện pháp chống oxh dược chất trong thuốc tiêm

- Thêm chất chống oxh (Natri bisulfit, vitC, cystein, thioure )

- Sử dụng DC, DM chất hỗ trợ có độ tinh khiết cao để hạn chế sự có mặt của gốc tự do, ion kimloại nặng trong thành phần của thuốc

- Thêm chất hiệp đồng chống oxh (natri edetat, a.citric, a.tartric)

- Điều chỉnh ph của chế phẩm đến giá trị thích hợp mà tại đó tốc độ phản ứng oxh DC là chậmnhất

- Các chất chống OXH cho thuốc tiêm dầu: thường sử dụng các chất chống oxh với nồng độ tốithiểu để tránh gây dị ứng

- Sử dụng kỹ thuật bào chế:

+ Khi thiết kế công thức: sd nguyên liệu tinh khiết, chọn pH ở khoảng thích hợp

+ Trong quá trình pha chế: dùng nước cất pha tiêm đã loại oxy hòa tan, thực hiện đúng trình tự,đóng ống tiêm dưới dòng khí trơ, tiệt khuẩn đúng nhiệt độ và thời gian cần thiết, bảo quản thuốctheo đúng quy định về nhiệt độ, độ ẩm, hay có yêu cầu đặc biệt

4/ Chất sát khuẩn

- Mục đích: duy trì độ vô khuẩn của thuốc trong quá trình pha chế và sử dụng thuốc

- Cần cho thuốc tiêm đơn liều pha chế vô khuẩn và không tiệt trùng công đoạn cuối; thuốc tiêm

đa liều/ đơn vị đóng gói

- Không dùng cho thuốc tiêm TM trên 15ml/lần tiêm; thuốc tiêm truyền; thuốc tiêm vào cơ quanđích

- Yêu cầu:

+ Có hoạt tính kháng khuẩn với nhiều loại VSV ở C thấp

+ T/d ở pH rộng

+ Không độc, dị ứng, cản trở tác dụng của DC

+ Tan hoàn toàn trong dm pha tiêm

+ Không tương kị với các thành phần khác trong thuốc tiêm

+ Không bị hấp thu bởi bao bì đựng

5/ Chất đẳng trương

- Khi tiêm 1 dd thuốc tiêm không đẳng trương, do hiện tượng thẩm thấu, tb tại nơi tiêm thuốc sẽ

bị tổn thương gây đau, thậm chí hoại tử, phá máu, rối loạn điện giải => phải đẳng trương

- TT nhược trương: chỉ tiêm SC, IM, IV với V nhỏ

- TT ưu trương: chỉ tiêm IV chậm với liều nhỏ, không được không tiêm SC, IM

- Các pp tính để đẳng trương một chế phẩm thuốc tiêm:

+ Dựa vào áp suất thẩm thấu

+ Dựa vào độ hạ băng điểm

+ Dựa vào đương lượng NaCl của DC

+ Dựa vào chỉ số V đẳng trương của chất tan

+ Dựa vào miligam đương lượng

- Nghiệm pháp hematocrit:

2 ống hematocrit + 1ml hồng cầu: 1 ố + 1ml huyết tương, ố kia + 1ml dd thử => nếu V hồng cầu

2 ống khác nhau => không đẳng trương

6/ Chất gây thấm và phân tán

- Yêu cầu:

+ Dễ dàng đóng vào lọ (ống) với sai số cho phép

+ Dễ dàng rút thuốc vào bơm tiêm để tiêm

+ Không “đóng bánh”, dễ dàng phân tán đồng nhất trở lại khi lắc lọ thuốc và không gây tắc kimkhi tiêm

+ Giữ được KTTP DC ổn định trong quá trình bảo quản

- Chất gây thấm: chất diện hoạt

- Các tác nhân gây treo: NaCMC, povidon, sorbitol

IV/ Sơ đồ pha chế thuốc tiêm dung dịch

V/ Tiến hành pha chế

1/ Thuốc tiêm dung dịch:

- Cân, kiểm tra hóa chất, dung môi

- Hòa tan các chất tan: trình tự hòa tan, điều chỉnh pH, V, kiểm tra IPC, kiểm tra bán thành phẩm

- Lọc trong dung dịch: qua màng 0,45 m hoặc 0,22 m, kiểm tra màng lọc, độ trong dịch lọc

- Đóng và hàn ống: kiểm tra V thuốc trong ống

- Tiệt khuẩn:

+ Vô khuẩn bằng cách lọc

+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt:

● Nhiệt khô (áp dụng thuốc tiêm dầu)

● Nhiệt ẩm (áo dụng thuốc tiêm nước

- Dán nhãn, đóng gói

- Kiểm nghiệm thành phẩm

- Nhập kho

2/ Thuốc tiêm hỗn dịch:

- Pha dung dịch chất dẫn: kiểm tra cân đong, trình tự hòa tan

- Lọc, tiệt khuẩn: kiểm tra độ trong

- Dung dịch chất dẫn vô khuẩn: kiểm tra V

- Đồng nhất hóa

- Tạo hỗn dịch thuốc: kiểm nghiệm bán thành phẩm

- Đóng lọ: kiểm tra V

- Ghi nhãn, đóng gói, nhập kho

3/ Thuốc tiêm nhũ tương:

- Phân tán pha dầu vào pha nước hoặc ngược lại tạo nhũ tương, lọc qua màng lỗ lọc 0,5 m

I/ Một số đặc điểm sinh lý của mắt liên quan đến sự hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt:

1/ Đặc điểm sinh lý của hệ thống nước mắt:

- Nước mắt tiết ra liên tục với tốc độ 1 micro lít/phút

- Túi cùng kết mạc chứa 20-30 micro lít

- Dịch nước mắt thừa mà túi cùng kết mạc không chứa hết sẽ rút vào túi nước mắt

- Khi chớp mắt, túi nước mắt bị ép và nước mắt bị bơm vào ống mũi - lệ đổ và khoang miệngkhoảng 2 micro lít

2/ Kết mạc:

- Là niêm mạc nối liền mi mắt và giác mạc

- Tổng diện tích kết mạc khoảng 16 cm2

- Có nhiều mạch máu

- Là màng có tính thấm tốt với nhiều loại dược chất

- DC hấp thu qua kết mạc chủ yếu đi vào tuần hoàn máu gây ra nhiều tác dụng phụ, giảm SKDvới các DC cần thấm sâu vào tổ chức bên trong giác mạc

3/ Giác mạc:

- Là hàng rào chính gây ra sự cản trở hấp thu thuốc vào mắt

- Cấu tạo gồm 3 lớp mô

- Biểu mô và nội mô thân lipid: DC thân lipid, DC dạng phân tử dễ đi qua

- Lớp đệm có khả năng thân nước cao: cho DC thân nước / ion thấm qua

- DC hấp thu qua giác mạc vừa có tính thân nước vừa có tính thân dầu + mức độ ion hóa vừaphải

*Rào cản sinh lí của mắt:

Chuyển hóa

Thải trừ Mũi Nuốt H.thu

THUỐC Hố tiền giác mạc DỊCH NƯỚC MẮT 1/ph

Ông dẫn nước

mắt Hấp thu qua kết mạc

Biểu mô giác mạc

Nội mô giác mạc Túi nước mắt

Tiền phòng Ống mắt mũi

II/ Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt

1/ Chất sát khuẩn:

- Mục đích: phòng nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trường sau mỗi lần nhỏ thuốc,

có tác dụng diệt ngay VSV ngẫu nhiên rơi vào thuốc sau mỗi lần nhỏ

- Yêu cầu:

+ Phổ sát khuẩn rộng, có tác dụng tốt với trực khuẩn mủ xanh

+ Hoạt tính ổn định ( khi hấp, bảo quản, sử dụng)

+ Diệt khuẩn nhanh

+ Không độc, không dị ứng, không kích ứng

+ Không tương kỵ với các thành phần khác trong thuốc

+ Hòa tan tốt trong dung môi

+ Bền vững về mặt hóa học, không biến màu

- Một số chất SK thường dùng: Benzalkonium clorid, hợp chất thủy ngân hữu cơ, Clohexidinacetat, clorobutanol

0,01-Phenyl mecury acetat ( PMA)

Phenyl mecury nitrat( PMN)

-Dùng thích hợp cho DC là anion-Hoạt tính sát khuẩn tương đối yếu

và tác dụng chậm

0,02%

0,01 Tác dụng tốt trong ph trung tính-Dùng lâu ngày dễ bị cặn Hg ở mắt

Thimerosal -Tan tốt hơn, bền vững hớn các

muối phenyl thủy ngân-Không gây cặn Hg ở mắt -Dùng tốt trong ph trung tính hay kiềm

0,02%

0,01-Clorobutanol -Tan tốt trong môi trường ph = < 5

- Bền ở nhiệt độ phòng, bị thủy phân khi hấp tiệt khuẩn

- ít tan trong nước

- Thẩm qua chất dẻo

0,5%

Alcol phenyl etylic -Hoạt tính sát khuẩn yếu

-Dễ bay hơi, mất dần hiệ lực trongquá trình bảo quản

- Gây cảm giác rát bỏng ở mắt

0.5%

Clohexidin acetat -ít độc, không gây kích ứng mắt

-Có tác dụng tốt với vi khuẩn Gram +

- Tác dụng tốt trong môi trường trung tính hay kiềm

0,01%

Các Paraben -Tác dụng chủ yếu là diệt nấm,

hoạt lực cũng không mạnh-ít tan trong nước, cảm giác rất bỏng khi nhỏ mắt

0,03-0,1%

2/ Chất điều chỉnh pH

- Mục đích:

+ Giữ cho DC có độ ổn định cao nhất

+ Làm tăng độ tan DC

+ Ít gây kích ứng với mắt

+ Làm tăng khả năng hấp thu DC qua màng giác mạc

+ Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của CSK

- Mục đích: làm đẳng trương thuốc nhỏ mắt => tránh gây khó chịu cho mắt

* Lưu ý: chất dùng để đẳng trương phải không gây trương kị với các chất thành phần khác trong công thức

- phương pháp tính đẳng trương:

+Dựa vào áp suất thẩm thấu

+Dựa vào bộ hạ bằng điểm

+Dựa vào đương lượng natriclorid của DC

+Dựa vào chỉ số thể tích đẳng trương của chất tan

+Dựa vào miligam đương lượng ( mEq)

- Manitol

4/ Chất chống oxy hóa

- Mục đích: bảo vệ DC, hạn chế sự oxh Dc dưới tác động của chất oxh được xúc tác bởi as, vết

ion kim loại

- Các chất hay dùng:

+Natri sulfit, natri bisulfit, natri methabisulfit nồng đọ 0,1-0,5%

+ Natri thiosulfat, nồng đọ 0,1-0,2%

+Thường dùng phố hợp với Dinatri edetat với nồng đọ 0,01-0,3%

+Sục khí nito vào dung dịch thuốc trước khi đóng

dịch

-0,5%

-0,3% ( nước mắt nhân tạo)

Alcol polyvinic -Tương thích với nhiều DC

-Dễ lọc ( do độ nhớt 4-6cps)

1,4%

- Tăng độ tán của dược chất/DD

- Phân tán đều các tiểu phân chất rắn/HD

- Tăng sinh khả dụng

* Các chất HĐBM:

- Anion: Amoni lauryl sulfat

- Cation: benzalkonium clorid

- Không ion hóa: polysorbat, polyoxy 40 stearat

Chương 5: Các dạng thuốc điều chế bằng phương pháp

chiết xuất

I/ Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết:

1/ Độ mịn của dược liệu:

- Các dược liệu chia nhỏ sẽ làm tăng diện tích tiếp xúc giữa DL và DM, làm tăng hệ số khuếchtán trong giai đoạn một của quá trình chiết xuất => tăng hiệu suất chiết

- Nếu DL quá nhỏ => tạo đkiện cho tạp chất dễ hòa tan vào DM => chiết được ít hoạt chất vànhiều tạp chất hơn => phân chia dược liệu bằng cách thái lát mỏng hoặc xay thô

2/ Tỷ lệ dược liệu và dung môi

- Dùng ít dung môi => không chiết hết hoạt chất

- Dùng nhiều dung môi => tăng tạp chất trong dịch chiết

- Tùy theo tính chất DL, mục đích và phương pháp chiết xuất, tỉ lệ DL và DM được lựa chọnthích hợp trong từng quy trình sản xuất 1 chế phẩm cụ thể

- Thông thường đối với DL ko đắt tiền, ko cần chiết kiệt hoạt chất, để điều chế cồn thuốc, lượngdịch chiết thu đc gấp 5 lần DL Đối với DL độc, quí hiếm, câng chiết kiệt hoặc để điều chế caothuốc thường lượng DM cần dùng khoảng 10 lần DL

3/ Độ pH

- Chiết dược liệu chưa alkaloid, tỷ lệ hoạt chất trong dịch chiết tăng lên nếu dung môi được acidhóa vs acid citric, tartric , hydroclorid

- Dung môi dùng cho mỗi loại DL cần dc acid hóa bằng một loại acid thích hợp

VD: Khi chiết hoạt chất trong vỏ canhkina dùng nước acid hóa với HCl

4/ Chênh lệch nồng độ và điều kiện thủy động

- Sự chênh lệch nồng độ là động lực chính của quá trình khuếch tán, do đó quá chiết xuất cầnphải thường xuyên tạo ra sự chênh lệch nồng độ tối đa

- Thường xuyên khuấy trộn dược liệu trong dung môi đối với pp ngâm

- Cho các lớp dung môi mới thay thế các lớp dịch chiết để luôn tạo ra sự chênh lệch nồng độ caogiữa dược liệu và dung môi như pp ngấm kiệt

5/ Nhiệt độ

- Ưu:

+ Giảm độ nhớt dung môi

+ Với pp sắc, cung cấp nhiệt đun sôi tạo ra sự khuếch tán đối lưu liên tục

+ Làm tăng độ tan và tốc độ khuếch tán của chất tan vào dung môi

=> tăng hiệu suất quá trình chiết

- Nhược:

+ Phá hủy một số hoạt chất như tinh dầu, vitamin, các chất dễ bị thủy phân, oxy hóa do nhiệt+ Tăng độ tan một số tạp chất( gôm, chất nhầy, tinh bột) = > dịch chiết khó lọc, khó bảo quản+ Không an toàn đối với một số dung môi dễ bay hơi dễ cháy, nổ( ethanol, ether)

Tùy theo thành phần hóa học của DL và bản chất của DM mà chọn nhiệt độ chiết xuất thích hợp

6/ Thời gian chiết xuất:

-Các hoạt chất trong DL thường có khối lượng phân tử nhỏ hơn tạp chất nên quá trình phân tánnhanh chóng đến cân bằng Nếu Kéo dài thời gian chiết tỉ lệ hoạt chất trong dịch chiết ko tăng,

do đã hòa tan nhưng tạp chất sẽ khuếch tán vào dịch chiết=> tăng tạp chất trong dịch chiết

- Phụ thuộc vào dược liệu, dung môi, nhiệt độ và phương pháp chiết

7/ Chất diện hoạt:

- Tăng độ tan của một số hoạt chất trong dung môi

- Tăng khả năng thấm ướt dung môi vào dược liệu

=> tăng hiệu suất và tốc độ chiết xuất

II/ Cao thuốc:

1/ Định nghĩa, đặc điểm, phân loại

a) Định nghĩa: là chế phẩm được điều chế bằng cách cô đặc, sấy khô các dịch chiết thảo

mộc tới thể chất nhất định (lỏng, đặc, khô)

b) Đặc điểm:

- Được loại bỏ 1 phần hoặc hoàn toàn các tạp chất( chất nhầy, gôm, chất béo, nhựa;

- Có thể hình thành sản phẩm của quá trình oxh, thủy phân trong quá trình điều chế;

- Cao thuốc ít sử dụng trực tiếp, dùng bào chế các dạng thuốc khác như siro, potio, viên tròn, thuốc mỡ

- cao khô: có thể là chất khô tơi, chứa dưới 5% nước

Theo dung môi:

- Cao thuốc điều chế với dung môi nước như cao đặc cam thảo, cao đặc đại đường

- Cao thuốc điều chế với dung môi ethanol như cao lỏng mã tiền

2/ Kỹ thuật điều chế

Điều chế dịch chiết:

-chọn nguyên liệu:

+ Dược liệu thường được sấy khô và chia tới độ mịn thích hợp

+ DM để điều chế cao thuốc tùy theo DL có thể là nước, ethanol, ethanol loãng, ethanol-

+dưới áp suất giảm, nhiệt độ dưới 50oC

+sấy trên trống quay tạp thành màng mỏng

+sấy khô bằng pp phun sấy

+sấy khô bằng pp đông khô

- Hoàn chỉnh chế phẩm

+ Xác định tỉ lệ hoạt chất và điều chỉnh cho đúng quy định hoạt chất trong cao:

Trường hợp tỉ lệ hoạt chất thấp hơn qui định, ngta có thể cô tiếp, loại bớt dung môi, hoặc dùng cao có hoạt chất cao hơn để điều chỉnh

Trường hợp chế phẩm có tỉ lệ phần trăm hoạt chất cao hơn quy định của dược điển, ngta phải pha loãng đến hàm lượng quy định

+Thêm các chất bảo quản, chống nấm mốc như: glycerin, acid boric, acid benzoic, natri

benzoat

Chương 6: Nhũ tương thuốc

I/ Ưu, nhược điểm của nhũ tương:

1/ Ưu điểm:

- Nhũ tương cho phép phối hợp dễ dàng các dược chất lỏng không đồng tan hoặc các dược chất rắn chỉ tan tring 1 loại dung môi

- Làm cho dược chất phát huy tốt hơn tác dụng điều trị

- Nhũ tương D/N làm tăng tác dụng dược lí, làm chúng dễ dàng hấp thụ, đồng thời che dấu mùi vị khó uống của DC , giảm kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa

- Thuốc tiêm nhũ tương D/N có thể chế DC ít tan trong nước dưới dạng tiêm tĩnh mạch

- Tùy vào loại nhũ tương D/N, N/D hoặc thành phần tá dược mà ta có thể điều chế các dạng thuốc mỡ, xoa ngoài da có thể tác dụng thấm sâu hoặc nông bên ngoài

- Thuốc đạn có thể phối nhiều loại hoạt chất khác nhau, đảm bảo độ bền cơ học, tác dụng dược lý, tác dụng tại chỗ hay toàn thân

2/ Nhược điểm:

- Hệ phân tán cơ học, không đồng thể => không bền

- Đòi hỏi phương tiện nhất định( chất nhũ hóa và các dụng cụ, các thiết bị để tạo lực gây phân tán)

- Người pha chế nắm vững kỹ thuật

II/ Yêu cầu đối với chất nhũ hóa: (không chỉ là chất nhũ hóa mạnh mà còn là tá dược tốt)

- Khả năng nhũ hóa mạnh đối với nhiều loại DC và chất phụ hay gặp ntrong các dạng thuốc chỉ

để dùng dù ở lượng nhỏ

- Bền vững, ít bị tác động bởi các yếu tố (pH, to, chất điện giải )

- Không gây tương kỵ lý, hóa học với các DC và chất phụ hay gặp trong thuốc

- Không tác dụng dược lý riêng hoặc nếu có thì phải có tác dụng dược lý hợp đồng giữa các DC

có trong thuốc

- Không có màu sắc, mùi vị riêng, khó chịu

III/ Chất nhũ hóa cacbohydrat: phân tử lớn, dễ hòa tan, trương nở trong nước => dịch keo có

độ nhớt lớn => nhũ tương D/N, chất ổn định

1/ Gôm arabic:

- Là sản phẩm của nhiều loại aracia

- Cấu tạo chủ yếu bởi hỗn hợp

+muối Ca, Mg, K + a.arabinic

+các đường pentose, methylpentose, hexose

+ một số enzyme oxh

- Đặc điểm:

+ Ở to thường , hòa tan trong nước 1 gôm: 2 nước

+ Khả năng làm giảm sức căng bề mặt

+ pH hơi axit, micelle tích điện âm

+ Được sử dụng điều chế potio

+ Sử dụng công cụ thô sơ

+ Với dầu: 20-25% lượng dầu

+ Với dược chất (tỷ trọng nhỏ tinh dầu 1:1) (tỷ trọng trung bình gaialcol, crezol 2 dc: 1 gôm) (tỷ trọng lớn bromoform, carbon tetraclorid 1dc: 2 gôm)

-ưu điểm:

+ Có các ưu điểm chung của nhóm

+ Ưu điểm riêng: dễ hòa tan trong nước ở nhiệt độ thường và khả năng làm giảm sức căng bề mặt