Tiểu đường và thai kỳ

Tiểu đường và thai kỳ

SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG

TRONG THAI KỲ

• Bệnh tiểu đường trong khi mang thai:

– Không dung nạp hydrat carbon với mức độ trầm trọng biến đổi

– Phát hiện lần đầu trong khi mang thai

Bệnh tiểu đường type 2 và bệnh tiểu đường khi mang thai đều do:

- Đề kháng insulin ngoại vi

* Tỷ lệ mắc bệnh biến đổi từ 1% đến 14% ở Mỹ.

* Tỷ lệ thuận với tỷ số bệnh tiểu đường type 2 cho mỗi sắc dân

* Tại Việt Nam:

- Bệnh tiểu đường cũng đang tăng cao

- Tỷ số bệnh tiểu đường khi mang thai cũng cao nhưng

vì không sàng lọc kỹ ở các tỉnh nhỏ và ở nông thôn nên chúng ta chưa biết rõ.

Những yếu tố nguy cơ

Các xét nghiệm

1 OGTT (xét nghiệm dung nạp glucose sau khi cho uống 50 g glucose):

- Trị số ngưỡng sau 1 giờ là:

* 140 mg/dl (7.8 mmol/L)  nhận diện 80% tiểu đường khi mang thai

* 130 mg/dl (7.2 mmol/L)  nhận diện đến 90%

- Có nhiều kết quả dương tính sai và độ nhạy nhiều nhất là 86%

2 Những xét nghiệm khác gồm: Đo mức glucose khi đói và đo mức glucose huyết ngẫu nhiên.

- Ngưỡng xác định:

* 126 mg/dl (7.0 mmol/L)_mức glucose khi đói

* 200 mg/dl (11.1 mmol/L)_mức glucose thử ngẫu nhiên.

Xét nghiệm định bệnh tiểu đường khi mang thai luôn luôn là:

- OGTT với 100 g glucose uống trong 3 giờ

- Cần 2 trị số bất thường để chẩn đoán

- Mức độ tin cậy khoảng 78%.

Châu Âu, WHO: OGTT với 75 g glucose

Tại Hoa kỳ: OGTT với 100 g glucose.

Trị số ngưỡng xét nghiệm OGTT 100 và 75 g

Nghiên cứu Bụng đói 1 giờ 2 giờ 3 giờ Ref.

ĐIỀU TRỊ BỆNH TIỂU ĐƯỜNG

KHI MANG THAI

Thay đổi chế độ ăn

chế độ ăn hàng ngày với 3 bữa ăn chính và 4 bữa

ăn dặm.

 Chọn thức ăn có chỉ số đường thấp (low glycemic index) và đảm bảo hydrat carbon chiếm 60% thức ăn hàng ngày.

BMI Số Kcal cần thiết

Hội thảo quốc tế lần thứ 5 về bệnh tiểu đường khi mang thai khuyên:

* BMI ≥ 30 kg/m2: tăng 7 kg (15 Lbs)

* BMI < 18.5 kg/m2: tăng18 kg (40 Lbs) Tuy nhiên không có dữ liệu trọng lượng tối ưu cho bệnh tiểu đường khi mang thai

Nhiệt lượng được phân phối:

* 10-20%: bữa ăn sáng

* 20-30%: bữa trưa

* 30-40%: bữa chiều

* 30%: các bữa ăn dặm (nhất là ăn trước khi đi ngủ để giảm thiểu đường hạ thấp ban đêm).

Điều trị bằng insulin

Insulin sinh tổng hợp bằng công nghệ di truyền hoàn toàn giống insulin người (tái tổ hợp từ DNA của E Coli)

NGUỒN GỐC

Insulin do tế bào beta của đảo Langerhans tụy tiết ra dưới dạng proinsulin Sau đó, proinsulin bị phân giải thành insulin và C-peptid.

Insulin là 1 polypeptid gồm 2 chuỗi: chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có 30 acid amin, hai chuỗi này nối với nhau bằng cầu nối disulfur

Insulin bị phân hủy chủ yếu bởi gan (50%), thận.

Do đó, không thể dùng insulin bằng đường uống

TÁC DỤNG SINH LÝ

GAN

Giảm phóng thích glucose Giảm sinh thể ceton

Tăng tổng hợp triglycerides và VLDL Tăng bắt giữ kali

TÁC DỤNG SINH LÝ

MÔ MỠ

Tăng tổng hợp mỡ từ acid béo Giảm ly giải mỡ thành acid béo Tăng men lipoprotein lipase Tăng tổng hợp glycogen

Tăng ly giải gluose THẬN

Tăng tái hấp thu Natri

PHÂN LOẠI INSULIN

Màu sắc Khởi đầu tác dụng

(giờ)

Đỉnh (giờ) Thời gian

tác dụng (giờ)

TM 5 phút TDD 30 phút

< 15 phút 15-20 phút

1-3

0.5-1.5 1-3

6-8

4-6 3-5

Insulin Regular hay Insulin R

Là thuốc được khuyên dùng cho phụ nữ mắc bệnh tiểu đường khi mang thai tại Mỹ

Khuyết điểm:

- 30 đến 60 phút: mới có tác dụng

- Đạt đỉnh chậm (2-3 giờ sau khi tiêm)

- Thời gian tác dụng quá dài (8-10 giờ)

- Phân tử insulin có cấu trúc trùng hợp 6 phân tử (hexamer)

Những chất giống

Insulin

Insulin lispro

Thuộc loại insulin người

Hoàn chuyển lysine vị trí 28 với proline vị trí 29 trên chuổi β của phân tử insulin

 Lispro phân tán thành monomer nhanh hơn khi tiêm dưới da

 Tác dụng nhanh, tăng tốc độ hấp thu  Tiêm vài phút trước khi ăn

 Đạt đỉnh 1 giờ sau khi tiêm dưới da

 Thời gian tác dụng 2-4 giờ

Insulin aspart

 Thuộc loại insulin tác dụng nhanh tương tự insulin

lispro, và được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA

 Do thay thế proline ở vị trí 28 trên chuỗi β bằng acid aspartic điện tích âm

 Phân tán nhanh

 Đạt đỉnh 30-70 phút sau khi tiêm dưới da

 Thời gian tác dụng 2-4 giờ.

Insulin glulisine

 Thay thế lysine bằng asparagine ở vị trí B3 và glutamic acid bằng lysine ở vị trí B29 trên chuỗi B của insulin người

 Có tác dụng đỉnh 1 giờ sau khi tiêm dưới da

 Thời gian tác dụng ngắn (4 giờ)

Insulin glargine

 Thuộc loại insulin người

 Sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA, thay thế glycine bằng asparagine ở vị trí A21 trên chuổi A phân tử insulin,

và thêm 2 phân tử arginine ở đuôi C chuỗi B

 Tác dụng chậm dài 24 giờ

 Cho phép bệnh nhân chỉ cần tiêm một lần trong ngày

 Có đỉnh tác dụng nhẹ khoảng 12-14 giờ sau tiêm

Insulin detemir

 Insulin tác dụng dài sản xuất bằng cách gắn gốc acyl đồng hóa trị (covalent) vào nhóm amin của lysine vị trí B29

 phân tử insulin trở nên trung tính.

 Hấp thụ chậm từ chỗ tiêm, khi vào máu, gắn vào albumin qua chuỗi acid béo nối với lysine ở vị trí B29  làm giảm dạng tự do  phân phối chậm vào mô ngoại vi.

 So với NPH, detemir ít biến đổi hấp thụ và ít gây giảm đường huyết.

Một số dạng insulin mới

Liều insulin bắt đầu

* Dựa vào trọng lượng bệnh nhân:

- Bệnh nhân không béo mập:

0.8 U/kg cân nặng

- Bệnh nhân béo mập:

0.9-1.0 U/kg cân nặng

Liều insulin căn bản

(basal insulin):

Có thể dùng NPH tiêm:

- Trước khi đi ngủ

- Hay chia hai:

+ Trước bữa ăn sáng + Trước bữa ăn tối

Để kiểm soát đường huyết sau bữa ăn:

- Có thể dùng Insulin lispro hay aspart 15 phút trước bữa ăn

- Hay Insulin R 30-45 phút trước bữa ăn

Nếu sau 3-7 ngày chưa đạt mức đường mong muốn, có thể

tăng liều 10-20% và sau đó điều chỉnh nếu cần

Điều trị bằng thuốc uống

Châu Âu và Nam Phi:

- Glyburide (glibenclamide) và metformin được dùng trong nhiều năm mà không có báo cáo độc hại cho thai nhi

Glyburide

(glibenclamide)

 Cho đến nay có 1261 phụ nữ được điều trị bằng glyburide được mô tả trong y văn

 Sulfonylurea là thuốc duy nhất được nghiên cứu cho phụ nữ mang thai bị bệnh tiểu đường trong các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm chứng

Nghiên cứu in vitro ở nhau người không mắc bệnh tiểu

đường và có bệnh cho thấy glyburide không xuyên qua nhau với lượng đáng kể (4% ex vivo)

Các bà mẹ dùng glyburide ở liều điều trị không tìm thấy thuốc trong máu cuống rốn của trẻ sơ sinh

 Vì glyburide được chứng minh qua nhau người rất ít, nên không thể có tình trạng giảm đường huyết hay dị tật ở thai nhi

 Tiểu đường khi mang thai được chẩn đoán giữa tuần lễ

24 đến 28 nên bào thai không tiếp xúc với thuốc trong thời

kỳ sinh cơ quan

 Glyburide không hiện diện trong sữa các bà mẹ cho con

bú trong vitro và vivo

 Glyburide tăng tiết insulin và làm giảm đề kháng insulin bằng cách làm giảm độc tính của glucose

 Bắt đầu có tác dụng khoảng 4 giờ và tác dụng kéo dài đến 10 giờ

* Liều bắt đầu: 2,5 mg, uống buổi sáng

- Nếu chưa đạt được mức đường cần thiết:

Tăng thêm 2.5 mg.

- Nếu vẫn chưa đạt:

Uống 5 mg buổi sáng + 5 mg buổi chiều.

* Sau đó có thể tăng liều mỗi 5 mg

 Liều toàn ngày là 20 mg

* Nếu vẫn chưa có mức đường bình thường

 Insulin tác dụng dài

 Một báo cáo mới đây tại 1 chương trình HMO với hơn

500 bệnh nhân, cho thấy glyburide ít nhất cũng công hiệu bằng insulin để kiểm soát mức đường và kiểm soát cân nặng em bé khi lọt lòng ở phụ nữ thất bại khi chỉ dùng tiết thực.

 Tuy nhiên, tác giả nghiên cứu cho biết những người dùng glyburide tăng nguy cơ tiền sản giật (pre-eclampsia)

và cần điều trị quang học nhiều hơn

Metformin

 Tại Hoa-kỳ, metformin được FDA chấp thuận dùng để điều trị bệnh tiểu đường type 2

 Một chỉ định chưa được chấp thuận là điều trị bệnh hiếm muộn do hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS: PolyCystic Ovary Syndrome) Vì vậy, phần lớn phụ nữ mang thai đều được bác sĩ cho ngưng metformin, nhưng những người bệnh hội chứng buồng trứng đa nang có thể phơi nhiễm với metformin trong thời kỳ sinh phôi bào

Thuốc hiệu nghiệm khi bệnh nhân đề kháng insulin

 Không gây hạ đường huyết, nên có thể đây là thuốc lý tưởng nên nghiên cứu cho phụ nữ mang thai bị bệnh tiểu đường

Metformin được xếp vào nhóm nguy cơ mức độ B khi có thai, có nghĩa không thấy chứng cứ độc hại thai nhi hay sinh quái thai ở thú vật hay người

 Nghiên cứu sinh sản ở chuột và thỏ chứng minh không gây quái thai ở liều cho đến 600 mg/Kg, xấp xỉ 2 lần liều tối

đa dùng cho người

 Người ta cũng quan sát thấy màn ngăn một phần metformin qua nhau thai khi so sánh nồng độ thuốc ở thai nhi và bà mẹ

Trong nhiều nghiên cứu ở bệnh tiểu đường type 2, tỷ suất

dị tật ở nhóm dùng metformin là 1.7% tức là dưới mức căn bản bình thường dị tật ở dân số tổng quát

Một nghiên cứu meta mới đây cho thấy, dựa trên căn bản

8 nghiên cứu nhỏ và không mù từ 1966 đến 2006, metformin tỏ ra an toàn khi dùng trong thời kỳ mang thai trên phương diện sinh dị tật

Nồng độ metformin trong sữa mẹ thường thấp nên em bé

bú sữa mẹ tiếp xúc với thuốc dưới mức 10% Do đó dùng metformin cho bà mẹ cho con bú an toàn

 Metformin hạ glucose huyết bằng cách:

- Giảm đề kháng insulin ngoại vi

- Giảm sinh glucose ở gan

- Giảm hấp thụ glucose ở ruột non bằng cách giảm thu nhận glucose và sử dụng glucose

 Metformin không kích thích tiết insulin gây hạ đường huyết

 Metformin không kích thích tuyến tụy thai nhi tiết quá nhiều insulin

 Tỷ suất sinh nhiễm acid lactic với metformin xấp xỉ 0.03

ca mỗi 1000 bệnh nhân mỗi năm

 Trong nhiều nghiên cứu, metformin dùng trong suốt thời kỳ mang thai mà không có báo cáo nhiễm acid ở bà

mẹ

 Metformin đạt đỉnh trong vòng 4 giờ, thời gian bán thải khoảng 6 giờ

 Hấp thụ metformin giảm khi dùng chung với thức ăn.

Nên tăng liều metformin từng 500 mg hay 850 mg cho đến liều tối đa 2000 mg mỗi ngày

 Tiêu chảy không liên tục hay viêm dạ dày thường gặp ở

3 tuần đầu điều trị

 Tại Úc, một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, được thực hiện

ở nhiều trung tâm so sánh điều trị metformin với insulin cho phụ nữ mắc bệnh tiểu đường khi mang thai (The Metformin in Gestational Diabetes Trials) đang diễn tiến.

 Theo vài nghiên cứu trong y văn, 30% phụ nữ điều trị bằng metformin cần dùng thêm insulin để đạt mức kiểm soát đường

 Trong hội chứng noãn sào đa nang (PCOS), dùng metformin giảm 10 lần bệnh tiểu đường khi mang thai (từ 31% xuống 3%) và giảm hư thai (từ 73% xuống 10%)

 Trong một nhóm phụ phụ nữ trước đó có lịch sử sẩy thai, tỷ suất hư thai sớm là 11.1% ở nhóm dùng metformin

so với 58.3% ở nhóm kiểm chứng

 Cũng trong hội chứng PCOS, dùng metformin không ảnh hưởng bề dài và cân nặng của bé sơ sinh, mức tăng trưởng hay phát triển vận động-xã hội trong 18 tháng đầu đời

 Không có chứng cứ dị tật bẩm sinh, chậm lớn trong bụng mẹ và hạ thấp đường bé sơ sinh cần phải can thiệp.

 Trọng lượng nhau thai, thang điểm Apgar và pH của tĩnh mạch cuống rốn không khác nhau

 Nghiên cứu “Liệu pháp sử dụng thuốc trị tiểu đường

đường uống trên 118 phụ nữ mang thai” đăng trên Diabetes Med vào năm 2000 có báo cáo tăng tử suất bé sơ sinh từ

1966 đến 1991

- Một trong 4 bé sơ sinh chết khi mẹ sử dụng metformin 1 tuần, ca thứ hai thai nhi phát triển rất giới hạn trước khi dùng metformin và 2 người còn lại không tuân thủ và không kiểm soát được mức đường