Miễn dịch dịch thể ( Cơ chế chi tiết )

Có vai trò quan trọng hơn MD qua trung gian tế bào trong đề kháng chống lại các VSV có vỏ giầu thành phần polysacchraride và lipid cũng như các độc tố có bản chất là polysacchraride và l

MIỄN DỊCH DỊCH THỂ

Miễn dịch dịch thể:

 1 Do các KT thực hiện

 2 Là một trong hai nhánh của ĐƯMD thích ứng

 3 Có CN trung hoà và loại bỏ các VSV ngoại bào và các độc tố của VSV

 4 Có vai trò quan trọng hơn MD qua trung gian tế bào trong đề kháng chống lại các VSV có vỏ giầu thành phần polysacchraride

và lipid cũng như các độc tố có bản chất là polysacchraride và lipid

=> Lý do là vì các tế bào B có thể đáp ứng và sản xuất KT đặc hiệu với nhiều loại phân tử khác nhau còn các tế bào T thì lại chỉ có thể nhận diện và đáp ứng với các KN có bản chất là protein

TB Lympho B trinh nữ

 Các tế bào lympho B “trinh nữ” bộc lộ hai lớp KT trên bề mặt của chúng là IgM và IgD

=> Các KT này đóng vai trò là các thụ thể dành cho KN

 Khi một tế bào B “trinh nữ” được hoạt hoá bởi KN và các tín hiệu khác

=> Nó sẽ tăng sinh tạo ra một clone các tế bào đặc hiệu KN và biệt thành các tế bào plasma chế tiết KT

 Khi một tế bào B “trinh nữ” được hoạt hoá bởi KN và các tín hiệu khác

=> Nó sẽ tăng sinh tạo ra một clone các tb đặc hiệu KN và biệt thành các tb plasma chế tiết KT :

-Các KT do tế bào plasma chế tiết có cùng tính đặc hiệu KN giống như các KT là thụ thể trên màng tế bào B “trinh nữ” ban đầu đã nhận diện KN ấy

- 1 số tb plasma chuyển sang sx các KT có chuỗi nặng thuộc các lớp khác nhau => Để tham gia vào các chức năng thực hiện khác nhau, nhằm chống lại một cách hiệu quả nhất các loại VSV khác nhau (Chuyển lớp chuỗi nặng )

- Nếu tiếp xúc lặp đi lặp lại với cùng 1 KN sẽ dẫn đến việc tạo ra các KT có ái lực cao hơn với KN ấy ( Thuần thục ái lực )

=> Giúp tạo ra các KT có khả năng bám và trung hoà các VSV và độc tố hiệu quả hơn

Dựa theo yêu cầu cần sự giúp đỡ của tb T hay không, người ta chia :

 1 Đáp ứng tạo KT phụ thuộc tế bào T

 2 Đáp ứng tạo KT không phụ thuộc tế bào T

Đáp ứng tạo kháng thể phụ thuộc tế bào T:

 1 Các tế bào lympho B nhận diện rồi sau đó được hoạt hoá bởi nhiều loại KN khác nhau bao gồm các protein, polysaccharide, lipid và các hoá chất có kích thước nhỏ

 2 Các KN được xử lý bởi các tế bào trình diện KN và sau đó được nhận diện bởi các tế bào lympho T hỗ trợ

- Là những tb có vai trò quan trọng trong việc hoạt hoá tb B

- Là tác nhân gây chuyển lớp chuỗi nặng và thuần thục ái lực rất mạnh

 3 Nếu không có sự hỗ trợ của tế bào T thì các KN protein chỉ có thể kích thích tạo ra các đáp ứng tạo KT rất yếu hoặc không thể tạo ra được KT

Đáp ứng tạo kháng thể không phụ thuộc tế bào T:

 1 Các polysaccharide, lipid và các KN khác không có bản chất là protein kích thích tạo KT mà không cần có sự hỗ trợ của tế bào T

 2 Các KT được tạo ra trong các đáp ứng không phụ tuộc tế bào T thường rất ít có hiện tượng chuyển lớp chuỗi nặng và thuần thục ái lực

Các kỳ đáp ứng :

 1 Các đáp ứng tạo KT sau lần tiếp xúc đầu tiên với KN được gọi là đáp ứng kỳ đầu

 2 Đáp ứng với những lần tiếp xúc sau gọi là đáp ứng kỳ sau (kỳ hai, kỳ ba …)

 3 Các đáp ứng kỳ đầu và kỳ sau khác nhau hoàn toàn cả về lượng cũng như về chất

 4 Lượng KT được tạo ra sau lần tiếp xúc đầu tiên với một KN bất kỳ (đáp ứng kỳ đầu) nhỏ hơn lượng KT được tạo ra sau những lần tiếp xúc lại (các đáp ứng kỳ sau) với cùng KN ấy

 5 Với các KN có bản chất là protein thì ngoài tăng về số lượng KT được tạo ra còn có thay đổi về chất lượng, đó là có sự tăng cường chuyển lớp chuỗi nặng và thuần thục ái lực do kích thích lặp đi lặp lại bởi KN sẽ làm tăng số lg các tế bào lympho T hỗ trợ

Kích thích các tế bào lympho B bởi KN:

 1 ĐƯMDDT được bđ khi các tb lympho B đặc hiệu với KN ở trong các nang lympho của lách, các hạch lympho, và các mô lympho của màng nhầy nhận diện các KN

 2 Các tế bào lympho đặc hiệu với một KN nào đó sd các thụ thể có bản chất là các KT trên màng của chúng để nhận diện các

KN ở dạng cấu hình không gian nguyên thuỷ (tức là không cần phải qua xử lý KN )

 3 Sự nhận diện KN sẽ châm ngòi cho các con đường dẫn truyền tín hiệu có tác dụng khởi động quá trình hoạt hoá tế bào B

 4 Tương tự như các tế bào T, quá trình hoạt hoá tế bào B cũng cần có các “tín hiệu thứ hai” (Rất nhiều trong số các tín hiệu này được tạo ra trong các phản ứng của ĐƯMD bẩm sinh chống VSV)

Tín hiệu tạo ra bởi KN trong các tb B:

 1 Khi một KN có kn gắn và làm cho các thụ thể có bản chất là các KT trên màng tế bào B co cụm lại với nhau thì sẽ phát ra các tín hiệu hoá sinh

 2 Ở các tế bào B thì việc dẫn truyền tín hiệu thông qua các thụ thể là KT trên màng cần phải có ít nhất là hai phân tử thụ thể được kéo lại gần nhau (được liên kết chéo với nhau) thông qua cầu nối là KN

 3 Liên kết chéo xẩy ra khi hai hoặc nhiều hơn nữa các phân tử KN ngưng tập lại với nhau, hoặc một phân tử KN nhưng phân tử này có nhiều QĐKN giống nhau bám vào các phân tử thụ thể đứng cạnh nhau trên màng tế bào B

 4 Các polysaccharide, lipid và các KN không phải protein khác thường có nhiều quyết định KN giống nhau trên cùng một phân

tử nên chúng có khả năng cùng một lúc gắn vào nhiều thụ thể là KT trên màng một Tb B

 1 Các tín hiệu được kích hoạt do liên kết chéo của các thụ thể dành cho KN sẽ được dẫn truyền bởi các protein làm nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu gắn với các thụ thể ấy

 2 Các KT IgM và IgD đóng vai trò làm thụ thể dành cho KN trên bề mặt tế bào lympho B “trinh nữ” là các protein có cấu trúc biến đổi mạnh và có các lãnh vực nằm trong bào tương của tế bào này

 3 Các thụ thể trên màng này có khả năng nhận diện được KN nhưng tự chúng lại không dẫn truyền được tín hiệu

 4 Các thụ thể này được gắn theo kiểu không đồng hoá trị vào hai protein có ký hiệu là Iga và Igb

 5 Bộ ba bao gồm phân tử thụ thể và hai protein trên hình thành phức hợp thụ thể của tế bào B dành cho KN (tương tự như phức hợp thụ thể của tb T dành cho KN)

 6.Các lãnh vực nằm trong bào tương của Iga và Igb có chứa các motif hoạt hoá dựa vào tyrosine của thụ thể miễn dịch ,gọi tắt là motif ITAM

 7 Khi hai hoặc nhiều hơn thụ thể trên cùng một tế bào B cụm lại với nhau thì các gốc tyrosine trong các motif ITAM của Iga và Igb được phosphoryl hoá bởi enzyme kinase có gắn với phức hợp thụ thể của tế bào B dành cho kháng nguyên

 8 Các phosphotyrosine (tyrosine đã được phosphryl hoá) này trở thành vị trí tiếp cận cho các protein chuyển đổi, là các protein

tự chúng được phosphoryl hoá rồi lôi kéo một số phân tử làm nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu đến bên cạnh

 9 KQ cuối cùng của việc dẫn truyền các tín hiệu phát ra từ thụ thể trong các tế bào B là sự hoạt hoá của các yếu tố phiên mã => TD bật mở các gene mà các sản phẩm protein do chúng mã hoá tham gia vào quá trình tăng sinh và biệt hoá của tế bào B

Vai trò của bổ thể trong hoạt hoá tế bào B

 1 Các tế bào lympho B có một thụ thể dành cho một protein của hệ thống bổ thể có tác dụng cung cấp các tín hiệu hoạt hoá tế bào B

 2 Khi hệ thống bổ thể được hoạt hoá bởi một VSV nào đó thì VSV ấy sẽ bị phủ bởi các mảnh là sản phẩm phân cắt của protein

bổ thể có nồng độ cao nhất đó là C3 Trong đó có : C3d

 3 Trên bề mặt các tế bào B có thụ thể type 2 dành cho bổ thể (KH là CR2 hoặc CD21), thụ thể này sẽ gắn vào C3d

 4 Các tế bào B đặc hiệu với các KN của một VSV nào đó sẽ nhận diện các KN này bằng thụ thể có bản chất là KT trên bề mặt (đặc hiệu với KN đó), đồng thời nhận diện cả C3d đã bám vào VSV đó thông qua thụ thể CR2 dành cho bổ thể

 1 Khi thụ thể CR2 gắn với bổ thể sẽ làm tăng mạnh các ĐƯ hoạt hoá tb B bởi KN Các protein bổ thể đã cung cấp các tín hiệu thứ hai để hoạt hoá tb B, cùng với KN (tín hiệu thứ nhất), để khởi động qtrình tăng sinh và biệt hoá của tế bào B

 2 Vai trò này của bổ thể cho thấy các VSV hoặc các ĐƯMD bẩm sinh chống VSV đã cùng với KN cung cấp các tín hiệu cần thiết để hoạt hoá các tế bào lympho Trong MDDT thì hoạt hoá bổ thể có thể coi là yếu tố ĐƯMD bẩm sinh và thành phần C3d được coi là tín hiệu thứ hai cung cấp cho các tb lympho B

Các biến đổi CN của tb B sau khi hoạt hoá bởi KN

 1 Đó là các tế bào B bắt đầu tăng sinh và biệt hoá và chuẩn bị cho các tương tác với các tế bào lympho T hỗ trợ (nếu KN đó có

4 Kích thích bởi KN lên tb B tạo ra ít nhất 3 biến đổi để tăng kn tương tác với các tb Th:

 1 Tăng biểu lộ các phân tử đồng kích thích B7, là phân tử có chức năng cung cấp các tín hiệu thứ hai để hoạt hoá các tế bào lympho T

 2 Tăng biểu lộ của các thụ thể dành cho các cytokine là những chất TGHH do tế bào T tiết ra

 3 Giảm số lượng thụ thể dành cho các chemokine là những chất được tạo ra ở trong các nang lympho có tác dụng giữ các tế bào lympho B ở lại trong các nang lympho

=>KQ: Các tbB hoạt hoá có thể đi ra vùng rìa nang lympho để tiến về phía đang tập trung các tế bào lympho T

Hoạt hoá và di chuyển của các tb T hỗ trợ:

 1 Sau khi nhận diện KN do các tế bào trình diện KN chuyên nghiệp trình diện trong các cơ quan lympho, các tb lympho T hỗ trợ CD4+ được kích thích tăng sinh và biệt hoá thành các tế bào thực hiện chế tiết các cytokine

 2 Một số tế bào T hỗ trợ đã biệt hoá thì di chuyển về phía rìa của các nang lympho cùng với thời diểm các tế bào lympho B được kích thích bởi KN ở trong các nang lympho cũng di chuyển đến vị trí ấy

 3 Các tế bào T và B gặp nhau ở vùng rìa của các nang lympho và bước tương tác tiếp theo giữa các tế bào này diễn ra tại đây

Các cơ chế tb T hỗ trợ hoạt hoá tb lympho B

 1 Các tb lympho T hỗ trợ nhận diện KN do tế bào B trình diện có khả năng hoạt hoá các tế bào B bằng cách biểu lộ các phân tử phối tử của CD40 và chế tiết ra các cytokine Phân tử phối tử của CD40 trên bề mặt tb T hỗ trợ gắn vào phân tử CD40 trên bề mặt tb B

 2 Khi hai ptử này kết hợp với nhau sẽ phát ra các tín hiệu kích thích tb B tăng sinh (nhân rộng clone) đồng thời tổng hợp và chế tiết các KT

 3 Cùng lúc đó thì các cytokine do tế bào T hỗ trợ tạo ra bám vào các thụ thể dành cho cytokine trên các tế bào B và kích thích tăng sinh mạnh hơn nữa và sản xuất nhiều KT hơn

 4 Các tín hiệu từ tế bào T hỗ trợ còn kích thích các quá trình chuyển lớp chuỗi nặng và thuần thục ái lực, là hai quá trình đb chỉ thấy trong các ĐƯ tạo KT chống lại các KN protein phụ thuộc tế bào T

Điều hoà các ĐƯMDDT: phản hồi của KT

 1 Sau khi các tế bào B đã biệt hoá thành các tb chế tiết KT và các tb mang trí nhớ miễn dịch thì

- Một số trong số những tế bào này có thể có đời sống trường tồn

- Còn lại thì đa số các tb B đã hoạt hoá có thể sẽ chết do quá trình chết tế bào theo chương trình

 2 Sự giảm dần số lượng các tế bào B đã hoạt hoá như vậy tạo nên trạng thái thoái trào củaĐƯMDDT

 3 Các tế bào B còn sử dụng một cơ chế đặc biệt để dập tắt quá trình sản xuất KT Trong khi các KT đang được sx và lưu hành khắp cơ thể thì KT bám vào KN đang có mặt trong máu và trong các mô để tạo thành các PH KN-KT

 Các tế bào B đặc hiệu với KN có thể bám được vào phần KN của các PH KN-KT nhờ các thụ thể của tế bào B dành cho KN Cùng lúc đó thì phần “đuôi” Fc của ptử KT đã tạo thành phức hợp với KN lại có thể được một tế bào B khác nhận diện nhờ thụ thể dành cho Fc Thành phần Fc đó sẽ truyền các tín hiệu âm tính có tác dụng dập tắt các tín hiệu được dẫn truyền bởi thụ thể dành cho KN và như vậy dập tắt được các đáp ứng của tb B

 Qtrình KT bám vào KN rồi ức chế không tạo thêm KT như vậy được gọi là phản hồi của KT (antibody feedback) Hiện tượng này có vai trò dập tắt các ĐƯMDDT khi lượng KT IgG được tạo ra đã đạt số lượng cần thiết

Quá trình đáp ứng MDDT trải qua 4 giai đoạn :

1 Nhận diện KN :

 KN xâm nhập sẽ bị ĐTB bắt, nuốt, tiêu

 ĐTB mang KN đã xử lý đến hạch lympho gần nhất truyền thông tin cho lympho B

2 Hoạt hóa lympho B :

 Đòi hỏi 2 tín hiệu khác nhau :

- KN => Nhằm đảm bảo tính đặc hiệu của ĐƯMD

- Các sản phẩm VSV hoặc các thành phần hoặc các sản phẩm của đáp ứng MD bẩm sinh đối với VSV => Đảm bảo phản ứng chỉ được tạo ra khi cần thiết

 Lympho bào trải qua quá trình tăng sinh biệt hóa, cuối cùng trở thành tương bảo, một số khác trở thành tb nhớ

 IgE, IgG4 có kn liên kết với dưỡng bào và BC ái kiềm nhờ những receptor của chúng với phần Fc => Khi phần Fab của Ig kết hợp KN => Hoạt hóa các tb này

=> Giải phóng HCTG : Histamin, Serotonin,…

=> Tăng tính thấm mao mạch, co cơ trơn

=> KT và tb thực bào dễ dàng lọt qua thành mạch tới nơi KN xâm nhập

 Hiện tượng opsonin hóa : Quá trình tăng cường thực bào của ĐTB

 Tb NK có tụ thể với Fc của IgG

=> Do đó, dễ tiếp cận tiêu diệt tb đích, gây độc tb phụ thuộc kháng thể

4 Tính hằng định nội môi giảm dần đáp ứng

 Cuối ĐƯMD, Hệ thống MD trở lại trạng thái nghỉ ngơi cơ bản do phần lớn tb tiền thân của lympho bị KN kích thích đã chết do hiện tượng chết lập trình (apoptosis)

 Hiện tượng chết lập trình là hiện tượng chết sinh lý chuẩn bị trước đối lập với hoại tử