CƠ CHẾ CHI TIẾT PHẢN ỨNG ALKYL hóa

Quá trình tổng hợp Veronal gồm 2 giai đoạn: GĐ1: Tổng hợp diethyl malonat diethyl ester bằng phản ứn ankyl hóa diethyl malonat với ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong môi trường alcol. GĐ2: Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo thành diethyl barbituric. (Veronal) Phản ứng alkyl hóa (C –alkyl hóa) : Alkyl hóa là quá trình thay thế một hoặc nhiều nguyên tử H của hợp chất hữu cơ bằng 1 hoặc nhiều nhóm alkyl Calkyl hóa : nhóm alkyl liên kết trực tiếp với C Mục đích : kéo dài mạch C của phân tử hữu cơ.

THÀNH VIÊN NHÓM 4

1 Hoàng Thị Bích Ngọc.

2 Vàng Thị Nu.

3 Nguyễn Thị Hồng Nắng.

4 Hoàng Thị Nguyệt.

5 Đặng Thị Phương.

6 Bạch Lan Phương.

7 Mạc Thị Mai Phương.

8 Trịnh Thị Mai Phương.

9 Nguyễn Ngọc Quỳnh.

10 Nguyễn Thị Quỳnh.

11 Trần Thị Như Quỳnh

Bộ Môn Bào Chế - Công Nghiệp Dược

Môn: Công Nghiệp Dược 2

Lớp 3 Nhóm 4

TỔNG HỢP BARBITAL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC

NỘI DUNG CHÍNH

1 Phương trình phản ứng tổng hợp

2 Phân loại phản ứng

3 Tác nhân và các yếu tố ảnh hưởng

4 Cơ chế phản ứng

5. Một số ví dụ khác

PHƯƠNG TRÌNH PHẢN ỨNG TỔNG HỢP

Quá trình tổng hợp Veronal gồm 2 giai đoạn:

• GĐ1: Tổng hợp diethyl malonat diethyl ester bằng phản ứn ankyl hóa diethyl malonat với ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong môi trường alcol

• GĐ2: Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo thành diethyl barbituric (Veronal)

H5C2

H5C2

C

C NH

C

NH

C

O O

O

-2C2H5OH

C O

H2N

H2N

+

H5C2

H5C2

C

COOC2H5

COOC2H5

2 C2H5Br

1.NaOC2H5

C2H5CH

COOC2H5 COOC2H5

2 C2H5Br

1.NaOC2H5

H2C

COOC2H5

H5C2

H5C2

COOC2H5 COOC2H5

PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG

• Phản ứng alkyl hóa (C –alkyl hóa) :

 Alkyl hóa là quá trình thay thế một hoặc nhiều nguyên tử H của hợp chất hữu cơ bằng 1 hoặc nhiều nhóm alkyl

 C-alkyl hóa : nhóm alkyl liên kết trực tiếp với C

 Mục đích : kéo dài mạch C của phân tử hữu cơ

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

 TÁC NHÂN

• Alkyl halogenid: C2H5Br

-Là chất lỏng dễ bay hơi,to đông đặc –125,5 oC

-To sôi 38.4 oC/760mmHg

-Tỷ trọng D=1.50138

-Là tác nhân thường được sử dụng trong phản ứng C-alkyl hóa Ngoài ra nó là tác nhân sử dụng để alkyl hóa nhóm amin

 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

• Nhiệt độ:

Nhiệt độ thực hiện phản ứng ethyl hóa 60-80 oC Để đảm bảo cho phản ửng xảy ra hoàn toàn,sản phẩm chính thu được là nhiều nhất

Nếu to thấp hơn mức 60-800C Khả năng phân li C2H5Br kém.H ở nhóm methylen kém hoạt động.->khả năng phản

ứng thấp ->H % thấp

Nếu nhiệt độ cao:

- Chức ester có thể bị thủy phân->nhiều tạp chất trong sản phẩm

- Ure bị chuyển thanh biure

- >100 oC: C2H5Br +H2O ->C2H5OH +HBr ->tác nhân bị giảm

 H% thấp

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

• Tỷ lệ mol các phản ứng.

Tác nhân sử dụng trong quy trình là ethyl bromid ->việc sử dụng thừa các nhân sẽ ảnh hưởng đến mức độ alkyl hóa sản phẩm->H% giảm

Để tạo sản phẩm chính nhiều nhất thì các quá trình tổng hợp sử dụng tỷ lệ mol la 1:1.->hạn chế các sản phẩm phụ

• Xúc tác C2H5ONa

Có tính base:tạo ra môi trường kiềm tách H+ ở nhóm methylen tạo ra cacboanion

 Khi cho tác nhân vào C2H5+ tấn công vào dễ dàng hơn

 quá trình ethyl hóa xảy ra dễ hơn ->H% tăng

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

• Áp suất

Quá trinh alkyl hóa không làm giảm số phân tử, tiến hành ở pha lỏng  không cần áp suất

Tuy nhiên quá trình tổng hợp barbiturat -Tác nhân sử dụng là C2H5Br To sôi 38.4 oC/760mmHg, thấp hơn nhiêt độ tiến hành phản ứng 60-80oC

Tránh tác nhân bay hơi khi cho ethyl bromid vào dùng thiết bị nén lại tăng P to sôi C2H5Br tăng lên  Tăng tốc độ phẩn ứng và tác nhân không bị bay hơi  Tăng H%

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

GĐ1:

• Diethyl malonat có 2 nhóm -COOC2H5 hút e H ở vị trí CH2 linh động  dùng base C2H5ONa để tách H+ ra tạo carboanion(nucleophil).(sử dụng C2H5ONa vừa đủ)

• Nhiệt độ cao (60-80o C )C2H5Br ->C2H5+ + Br- (Brom có độ âm điện lớn hút e về phía mình, -C2H5 đẩy e ->liên kết C2H5-Br trở nên phân cực hơn.khi ở to cao Br ->linh động Tạo ra gốc C2H5+

 tác nhân C2H5+ tấn công vào cacboanion để tạo ra sản phẩm thế lần 1 ->ethyl malonat diethyl ester

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

• Lần 2: thực hiện phản ứng ethyl hóa giống lần 1 : thu được sản phẩm là diethyl malonat diethyl ester.

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

GĐ 2: : Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo hành diethyl barbituric (Veronal)

• Nguyên tử N còn cặp e tự do và sự chênh lệch độ âm điện lớn, do đó lên kết N-H bị phân cực mạnh về phía N làm liên kết N-H kém bền và H bị tách ra khỏi liên kết

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

HO

N CH3

O + C6H5N CH3

CH3

CH3

OH

CH3O

HO

N CH3 O

VÍ DỤ

1 SẢN XUẤT CODEIN

• Sản xuất thuốc giảm ho,giảm đau Codein bằng phương pháp alkyl hóa morphin

 Tác nhân: muối amoni bậc 4 (phenyl trimethyl amoni hydroxyd)->có tính chọn lọc cao chỉ methyl hóa nhóm

OH phenol->H% cao

2 SẢN XUẤT IMIPHOSUM

Thiazolidin được tổng hợp theo 2 bước

- Tạo hợp chất hydroxyetylaziridin bằng phản ứng ankyl hóa aziridin bởi ethanal

- Chất trung gian tác dụng với hydrosulfit, tách loại 1 phân tử nước và tạo vòng cạch thiazolidin

VÍ DỤ

VÍ DỤ