THUỐC thuốc THUỐC CHỐNG ĐÔNG

Tại vị trí tổn thương, ngoài sự co mạch máu còn có: ü kết dính và hoạt hóa tiểu cầu üSự tạo thành fibrin đông máu Þtạo nút bít => ngưng chảy máu tùy thuộc kích thước và loại mạch máu tổn

THUỐC CHỐNG ĐÔNG

I ĐẠI CƯƠNG

• Sự cầm máu (hemostasis): giảm mất máu khi mạch máu bị tổn thương (bảotồn sự sống) Tại vị trí tổn thương, ngoài sự co mạch máu còn có:

ü kết dính và hoạt hóa tiểu cầu

üSự tạo thành fibrin (đông máu)

Þtạo nút bít => ngưng chảy máu (tùy thuộc kích thước và loại mạch máu tổnthương)

• Hiện tượng huyết khối (thrombosis): đông máu không mong muốn ngaytrong lòng mạch

üHuyết khối tĩnh mạch: máu ngưng tụ hay lưu thông kém ở TM, thành phầnfibrin cao và ít tiểu cầu

üHuyết khối động mạch: liên quan đến xơ vữa ĐM, thành phần chính là tiểucầu

• Sự đông máu (coagulation): máu chuyển từ lỏng thành đặc do chuyểnfibrinogen hòa tan thành chuỗi fibrin không hòa tan

Có 2 chu trình tạo fibrin

ü Nội sinh: từ thành phần có sẵn trong máu

üNgoại sinh: từ một số thành phần không phải trong máu

Các yếu tố của hệ thống đông máu

ü Yếu tố I: fibrinogen

ü Yếu tố II: prothrombin

ü Yếu tố III: thromboplastin ở mô

ü Yếu tố IV: Ca2+

ü Yếu tố V: proaccelerin

ü Yếu tố VII: proconvertin

ü Yếu tố VIII: yếu tố chống chảy máu A

ü Yếu tố IX: yếu cố chống chảy máu B

ü Yếu tố X: yếu tố Stuart – Prower

ü Yếu tố XI: tiền thromboplastin

ü Yếu tố XII: yếu tố Hageman

ü Yếu tố XIII: yếu tố ổn định fibrin

(Rang & Dale)

• Vai trò của vitamin K trong quá trình đông máu

üVitamin tan trong dầu, có 2 dạng: K1 (phytonadion) có trong rau quả

xanh và K2 (menaquinon) do các vi sinh vật trong ruột già tổng hợp

üCần thiết cho sự tổng hợp các yếu tố II, VII, IX, X, các protein chống đông(protein C, S,

üThiếu vit K: chảy máu cam, xuất huyết hậu phẫu…

Các thuốc tác động đến sự cầm máu và huyết khối thông qua:

ü Đông máu (sự hình thành fibrin)

üChức năng tiểu cầu

üLoại fibrin (ly giải fibrin)

1 HEPARIN

• là glycosaminoglycan trong dưỡng bào, polymer của acid D-glucuronic và acetyl – D- glucosamine Khoảng 10-15 phân tử glycosaminoglycan (chứa

N-200-300 monosaccharide) gắn vào một protein => proteoglycan => vận

chuyển đến dưỡng bào, bị phân giải bởi enzyme endo-β-D-glucuronidase

thành các phân đoạn với trọng lượng nhỏ hơn

The antithrombin-binding pentasaccharide structure of heparin (Goodman & Gilman)

• Cơ chế: xúc tác cho sự tương tác (ức chế) của antithrombin III lên các yếu

tố đông máu

LMWHs: Dalteparin, enoxaparin, tinzaparin

• Dược động học

ü Không hấp thu qua GI => IV, SC (skd biến thiên)

ü T1/2 phụ thuộc vào liều dùng (e.g 100, 400, 800 UI/kg ứng 1, 2.5, 5h)

ü Đào thải và phân hủy nhờ hệ thống lưới nội mô, một phần nhỏ dưới dạngnguyên thủy trong nước tiểu

üLMWHs và fondaparinux: T1/2 dài hơn heparin, đào thải chủ yếu qua thận

ü Không qua nhau thai, không gây quái thai

ü Xuất huyết: thường gặp

ü Giảm tiểu cầu do heparin (HIT): 5-10 ngày sau khi điều trị => theo dõi tiểucầu

üKhác: tăng men gan nhẹ, loãng xương (với BN sử dụng liều > 20.000

UI/ngày trong thời gian dài 3-6 tháng)

• Chỉ định

ü Huyết khối – tắc mạch, huyết khối TM sâu

üTắc nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật vùng bụng, tim

đủ để hiệu chỉnh aPTT Nếu cần: sử dụng protamine sulfate (IV)

2 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM KHÁC

ü đào thải qua thận (thận trọng BN suy thận vì thuốc tích lũy)

üTheo dõi aPTT Không có antidote cho lepirudin

• ARGATROBAN

ü tổng hợp từ L-arginine, ức chế thuận nghịch thrombin

üIV, tác động tức thì

ü chuyển hóa bởi CYPs gan, đào thải qua mật

üĐiều chỉnh liều để aPTT = 1.5-3 x giá trị bt

üThay thế lepirudin để dự phòng hay trị huyết khối tắc mạch ở BN HIT hoặc có nguy cơ HIT

• DROTRECOGIN ALFA

ü chế phẩm tái tổ hợp từ protein C người, ức chế yếu tố Va và VIIIa

üSử dụng trong kiểm soát nhiễm trùng máu nặng cho BN có nguy cơcao kèm suy đa cơ quan

3 WARFARIN

- Là dẫn chất 4-hydroxycoumarin, tác dụng đối kháng vitamin K

Cơ chế:

Ức chế sự tổng hợpcác yếu tố đông máuPhụ thuộc vitamin K như yếu tố II, VII, IX, X

• Dược động học

ü Hấp thu hầu như hoàn toàn PO, IV, trực tràng, nồng độ đỉnh đạt sau 2-8h

ü 99% gắn protein huyết tương (chủ yếu albumin)

ü Chuyển hóa ở gan, thải trừ qua nước tiểu, phân

ü T1/2 trung bình khoảng 40h, thời gian tác động kéo dài 2-5 ngày

ü Xuất huyết: theo dõi INR (International Normalized Ratio), duy trì INR 2-3, INR >4 nguy cơ xuất huyết, INR >5: dùng vitamin K1 (PO) để giảm INR 24-48h, liều cao hơn hoặc đường tiêm có thể dùng để giảm nhanh INR

ü Dị tật bào thai và sẩy thai

üHoại tử da (hiếm)

ü Bầm tím ngón chân: sau 3-8 tuần điều trị (do nghẽn mạch gây bởi

cholesterol)

• Sử dụng trong trị liệu

ü ngừa tiến triển hay tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu, kể cả BN phẫu thuậtchỉnh hình, ngừa nghẽn mạch trong NMCT cấp, sử dụng van tim nhân tạo, rung nhĩ mạn

ü bắt đầu 5-10mg, sau đó điều chỉnh để đạt INR mục tiêu

ü tác động khởi phát chậm nên cần sử dụng thuốc chống đông dạng tiêm

(heparin, fondaparinux) cho đến khi INR đạt ngưỡng trị liệu tối thiểu trong 2 ngày liên tiếp

ü khoảng trị liệu hẹp => theo dõi thường xuyên INR

• CCĐ: quá mẫn, xuất huyết, bệnh bạch cầu, loét DD-TT, bệnh gan, thận nặng, PNCT-CCB

• Tương tác thuốc

ü Giảm tác dụng của warfarin: cholestyramine, barbiturate, carbamazepine, rifampicine, vit K…

ü Tăng tác dụng của warfarin: amiodarone, kháng nấm azole, cimetidine,

clopidogrel, isoniazide, metronidazole, fluoxetin,…

üThuốc cạnh tranh gắn protein huyết tương với warfarin (lợi tiểu, valproate), các kháng sinh diệt hệ VK ruột, NSAIDs: làm tăng tác dụng của warfarin

ü Thức ăn giàu vit K, đậu nành, phô mai, sữa chua, có thể giảm tác dụng

warfarin

Các thuốc chống đông dạng uống khác

• Phenprocoumon và acenocoumarol

ü không có ở USA, sử dụng rộng rãi ở EU

ü Phenprocoumon: T1/2 dài hơn warfarin (5 ngày), khởi phát chậm hơn vàthời gian tác động kéo dài hơn (7-14 ngày), liều dùng 0.75-6mg

ü Acenocoumarol: T1/2 khoảng 10-24h, tác động nhanh hơn nhưng ngắnhơn (2 ngày), liều duy trì 1-8mg/ngày

• Anisindione

ü động học của tác dụng: tương tự warfarin

ü dự phòng và điều trị huyết khối TM, rung nhĩ, tắc nghẽn mạch phổi

ü 25-300 mg/ngày

ü thường dùng cho BN không thể sử dụng warfarin

4 THUỐC CHỐNG

HUYẾT KHỐI

• Cơ chế

(Goodman & Gilman)

• Chỉ định: nhồi máu cơ tim, đột quỵ thiếu máu não cấp, các trường hợp tắcnghẽn mạch phổi hoặc huyết khối động mạch ngoại biên hay huyết khối tĩnhmạch xa

ü tăng HA không kiểm soát (SBP > 180 mmHg hoặc DBP > 110 mmHg)

ü xuất huyết tạng/mạch máu não

ü đột quỵ thiếu máu trong vòng 3 tháng

ü có thai

ü vừa phẫu thuật nội sọ

• Streptokinase

ü chiết xuất từ Streptococci nhóm B

ü hoạt hóa plasminogen nội sinh (không đặc hiệu)

ü hiệu quả bị giảm bởi cơ thể tự tạo kháng thể sau 4 ngày => không nên lặplại

ü Reteplase: tương tự nhưng T1/2 dài hơn (14 mins), tiêm bolus 2 lần cách

nhau 30 mins Tenectaplase: bolus 1 lần duy nhất

5 ASPIRIN

Thromboxan A2, giảm hoạt hóa tiểu cầu và chống kết tập tiểu cầu

• Gây giãn mạch, thận trọng BN bị bệnh mạch vành

• Gây rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, hoa mắt, hạ HA

7 TICLODIPINE, CLOPIDOGREL, PRASUGREL

receptor

• Ticlodipine, clopidogrel: tiền dược, phải chuyển hóa ở gan để thành

chất có hoạt tính nên tác động khởi phát chậm (vài ngày sau)

• Ticlopidine: ngừa biến cố mạch máu não trong dự phòng đột quỵ, tuynhiên do tác dụng phụ như giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, ticlodipine

được thay bởi clopidogrel

• Clopidogrel: giảm tỉ lệ đột quỵ, MNCT, tử vong ở BN vừa bị NMCT, độtquỵ, bệnh mạch máu ngoại biên, hội chứng mạch vành cấp Ít tác dụngphụ hơn Liều thường dùng 75mg/1 lần/ngày, có thể dùng liều tấn công

300 mg, 600 mg ban đầu để cho tác động nhanh và mạnh hơn

• Prasugrel: mới, cũng là tiền dược, tác động khởi phát nhanh hơn và

ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn ticlodipine và clopidogrel

• Ticagrelor: mới, ức chế không thuận nghịch P2Y12, 2 lần/ngày, PO

• Cangrelor: mới, cấu trúc tương tự adenosine, ức chế không TN

P2Y12, T1/2: 3-6 mins => bolus (sau đó là IV) Khi nhưng thuốc, chứcnăng tiểu cầu hồi phục sau 60 mins

8 CHẤT ỨC CHẾ GLYCOPROTEIN IIb/IIIa

• Gp IIb/IIIa: trên bề mặt tiểu cầu, hoạt hóa bởi thrombin, collagen, TXA2 => chuyển hình dạng và gây ra kết tập tiểu cầu

• Abciximab (IV 0.25 mg/kg -> 0.125 mg/kg/phút trong 12h),

eptifibatide (IV 180 mg/kg -> 2 mg/kg/phút trong 96h): BN có can thiệp mạch vành, đặc biệt BN kèm NMCT cấp

• Eptifibatide, tirofiban (IV 0.4 mg/kg/phút trong 30 phút -> 0.1

mg/kg/phút trong 12-24h sau khi tạo mạch) ở BN đau TN không ổnđịnh

• Biến chứng nguy hiểm: xuất huyết, giảm tiểu cầu

Goodman & Gilman