INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

ĐẠI CƯƠNG• Đái tháo đường: rối loạn chuyển hóa do nhiều cơ chế bệnh học dẫn đến sự gia tăng nồng độ glucose/máu • Yếu tố di truyền hoặc môi trường: thiếu insulin, giảm đáp ứng với insuli

INSULIN VÀ THUỐC HẠ

ĐƯỜNG HUYẾT

I ĐẠI CƯƠNG

• Đái tháo đường: rối loạn chuyển hóa do nhiều cơ chế bệnh học dẫn

đến sự gia tăng nồng độ glucose/máu

• Yếu tố di truyền hoặc môi trường: thiếu insulin, giảm đáp ứng với

insulin nội/ngoại sinh, tăng tạo glucose, bất thường chuyển hóa lipidhoặc protein

• Tăng đường huyết => triệu chứng cấp tính và bất thường chuyển

hóa

• Biến chứng mạn tính: bệnh lý võng mạc, thận, tim mạch, thần kinh

• Điều hòa đường huyết

• Tuyến tụy

ü Tụy ngoại tiết

ü Tụy nội tiết: 5 loại tế bào chính

Ø Tế bào α: tiết glucagon

Ø Tế bào β: tiết insulin

Ø Tế bào δ: tiết somatostatin

Ø Tế bào tiết các polypeptide tụy

Ø Tế bào ɛ: tiết ghrelin

• Chẩn đoán (Diabetes care 2018, ADA)

ü Triệu chứng của đái tháo đường kèm theo đường huyết ngẫu nhiên ≥ 11.1 mM (200 mg/dL) hoặc

ü Đường huyết lúc đói ≥ 7.6 mM (126 mg/dL) hoặc

ü Đường huyết sau 2h (test dung nạp glucose) ≥ 11.1 mM (200 mg/dL) hoặc

ü HbA1C ≥ 6.5 %

• Phân loại đái tháo đường

ü Type 1: do hủy tế bào β dẫn đến sự thiếu tuyệt đối insulin

ü Type 2: chủ yếu do đề kháng insulin

ü Đái tháo đường thai kỳ (GDM: gestational diabetes mellitus): ĐTĐ được chẩn đoán lần đầu trong thời kỳ mang thai

ü Các dạng khác: khiếm khuyết gen quy định chức năng tế bào β, khiếm khuyết gen quy định hoạt tính insulin, do thuốc, bệnh tụyngoại tiết, bệnh nội tiết khác

• Mục tiêu điều trị

ü Giảm các triệu chứng liên quan đến tăng đường huyết (mệt mỏi, ure niệu )

ü Ngăn ngừa hoặc làm giảm các biến chứng cấp, mạn tính của đái tháo đường

II THUỐC ĐIỀU TRỊ

1 Insulin

• Cấu tạo bởi 2 chuỗi polypeptide (21 và 30 aa) nối bởi 2 cầu disulfide

Đáp ứng bài tiết (2 pha) của insulin khitiêm truyền glucose

• Sản xuất nhờ kỹ thuật ADN tái tổ hơp

• IV, IM, SC (điều trị lâu dài)

• Liều và nồng độ: đơn vị quốc tế (unit)

• Tác động:

• Các chế phẩm

Một số cách dùng thường gặp của insulin

• Sử dụng insulin

• Sự hấp thu của insulin bị ảnh hưởng bởi:

ü Vị trí tiêm: bụng, mông, bắp đùi trước, mặt lưng cánh tay

ü Loại, thể tích, nồng độ insulin

ü DÒng máu dưới da

ü Độ sâu

• Luân chuyển vị trí tiêm để tránh

hiện tượng tăng sinh mô mỡ hoặc teo mô mỡ

2 Sulfonylureas

• Cơ chế

• Gồm

ü Thế hệ 1: tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide: hiện ít dùng

ü Thế hệ 2: glyburide (glybenclamide), glipizide, glimepiride

• Dược động học

ü Hấp thu tốt GI

ü Gắn với protein huyết tương (90-99%), đặc biệt là albumin

ü Chuyển hóa ở gan, đào thải qua thận

ü T1/2: 3-4h nhưng tác động kéo dài 12-24h => thường dùng 1 lần/ngày

• Tác dụng phụ

ü Hạ đường huyết

ü Tăng cân (1-3kg)

ü Khác: buồn nôn, ói mửa, vàng da ứ mật, mất bạch cầu hạt, thiếu

máu tiêu huyết và bất sản

• Tương tác thuốc

ü Sulfonamides, clofibrate, salicylate: cạnh tranh gắn protein huyết

tương làm tăng nồng độ sulfonylureas

ü Chẹn β, chẹn kênh Ca, cholestyramine, diazoxide, isoniazide,

rifampicine, phenothiazine, lợi thiểu thiazide….: làm giảm hiệu quảcủa sulfonylureas (do tăng chuyển hóa ở gan, tăng đào thải qua thận,

ức chế tiết insulin)

• Chế phẩm

ü Glimepiride: 1 lần/ngày (tác động kéo dài)

ü Các thuốc khác có thể bào chế dưới dạng phóng thích kéo dài hoặcdạng kích thước micro

ü Bắt đầu liều thấp, tăng từ từ dựa trên chỉ số đường huyết

• Chỉ định

ü ĐTĐ type 2

• Chống chỉ định: PNCT, CCB, ĐTĐ type 1, suy giảm chức năng gan/thận

3 Repaglinide, nateglinide

• Cơ chế: khóa kênh K+ trên tế bào β tương tự sulfonylureas

• Hiệu lực kém hơn sulfonylureas

• Repaglinide

ü hấp thu nhanh qua GI, đạt nồng độ đỉnh trong vòng 1h, T1/2 khoảng1h

ü chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi CYP3A4, một phần nhỏ ở thận

• Nateglinide: kích thích tiết insulin nhanh hơn nhưng duy trì kém

ü Chuyển hóa bởi CYP 3A4 (30%) và 2C9 (70%)

ü Đào thải qua thận dạng không đổi => không cần chỉnh liều trên BN suy thận

ü Hiệu quả cao nhât với liều 120 mg

4 Metformin

• Nhóm biguanide

• Cơ chế: kích thích AMPK (AMP-dependent protein kinase) => tăng oxy hóa acid béo, tăng hấp thu glucose, giảm tạo mỡ và glucose, tăng dựtrữ glycogen ở cơ, tăng nhạy cảm của insulin

• Ít tác động trên đường huyết bình thường, không ảnh hưởng đến sựphóng thích insulin và các hormone tụy khác => ít gây hạ đường huyết

• Dược đông học

ü Hấp thu chủ yếu tại ruột non

ü Không gắn với protein huyết tương

ü Vân chuyển đến tế bào ở gan và cơ nhờ OCT1 (organic cation transporter)

và thận nhờ OCT2

ü Thải trừ dạng không đổi qua thận

• Chỉ định

ü ĐTĐ type 2 (phổ biến nhất, first-line) kèm béo phì

ü Hiệu quả khi dùng đơn trị hoặc phối hợp với thuốc khác

• Dạng bào chế

ü Phóng thích tức thì

ü Dạng phối hợp với glipizide, glyburide, pioglitazone, repaglinide, sisagliptin

ü Phóng thích kéo dài => 1 lần/ngày

• Tác dụng phụ

ü Thường gặp: buồn nôn, chán ăn, tiêu chảy, miệng có vị kim loại

ü Nhiễm acid lactic: hiếm nhưng nguy hiểm, lưu ý trên BN suy thận

• Chống chỉ định: suy gan thận, nghiện rượu

• Bắt đầu ở liều thấp, tăng từ từ để hạn chế tác dụng phụ

• Cimetidine, nifedipine, furosemide: cạnh tranh đào thải với

metformin tại ống lượn gần => theo dõi và điều chỉnh liều

• Liều dùng:

ü Thông thường: 500 – 1000mg, 2 lần/ngày

ü Tối đa 2550 mg

4 Thiazolidinediones

• Cơ chế: gắn trên PPARƴ (peroxisome proliferation activating receptor)

=> tăng tạo mỡ, tăng hấp glucose ở mô cơ, mô mỡ và ở gan, giảm sảnxuất glucose ở gan, tăng hấp thu acid béo Tăng nhạy cảm của insulin đối với các mô

• Pioglitazone: còn sử dụng

• Rosiglitazone, troglitazone: đã bị rút khỏi thị trường vì tăng nguy cơđau tim và tổn thương gan

• Dược động học

ü Hấp thu trong vòng 2-3h, SKD không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

ü Chuyển hóa ở gan

• Tác dụng phụ

ü Thường gặp nhất: tăng cân, phù

ü Suy tim xung huyết

ü Pioglitazone: bắt đầu 15-30 mg, max 45 mg

ü Hiệu quả khi dùng đơn trị hoặc phối hợp với metformin, sulfonylureas, insulin

• CCĐ: suy tim xung huyết, theo dõi chức năng gan

• GLP-1: nhanh chóng bị bất hoạt bởi DPP-4, T1/2: 1-2 phút

Chất đồng vận receptor GLP-1 (GLP-1 agonist):

1 Exendin-4: peptide tự nhiên gồm 39 aa, cấu trúc gần giống GLP-1

ü Không bị chuyển hoá bởi DDP-4, T1/2: 2-3h

ü Gây tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm thời gian rỗng dạdày, giảm nồng độ glucagon

2 Exenatide: exendin-4 tổng hợp

ü Sử dung đơn trị hoặc hỗ trợ cho metformin, SU, met + SU, TZD

ü SC trước ăn (pen 5,10 !g); 2 lần/ngày, đào thải qua thận

ü Bắt đầu liều thấp

3 Liraglutide: thế hệ 2, gần giống GLP-1

ü SC (pen 0.6, 1.2, 1.8 mg); 1 lần/ngày

• Tác dung phụ nhóm GLP-1 agonist

ü Buồn nôn, nôn (phụ thuộc liều, giảm dần theo thời gian)

ü Hạ đường huyết: ít gặp (đơn trị), nguy cơ (phối hợp)

ü Exenatide: không dùng cho BN suy thận TB-nặng (ClCr < 30 ml/min)

Chất ức chế DDP-4: sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin (3 rd ), alogliptin (4 th )

• Hấp thu tốt ở ruột non

• Không gắn albumin, thải trừ chủ yếu qua thận dạng không đổi

• Không ảnh hưởng đến cytochrom oxidase/gan

• Sitagliptin ít bị chuyển hoá bởi enzyme gan, saxagliptin bị chuyển hoá bởi3A4 thành chất có hoạt tính

• Ức chế DDP-4 gần như hoàn toàn và kéo dài (>95% trong 12h) => làm tăngGLP-1 từ 10,20 đến 100%

• Không có tác động trên sự nhạy cảm insulin, nhu động dạ dày, không gâychán ăn

• Đơn trị (giảm HbA1C 0.8%), phối hợp với Metformin, TZD, SU và insulin

• Sitagliptin: 100mg, saxagliptin 5mg, 1 lần/ngày

6 Chất ức chế ! glucosidase: Acarbose, Voglibose, Miglitol

• Cơ chế: ức chế " glucosidase ở bờ bàn chải => giảm hấp thu tinh bột, dextrin, disaccharide => làm giảm đường huyết sau bữa ăn

• Tăng phóng thích của GLP-1 vào tuần hoàn

• Acarbose ít hấp thu, một lượng nhỏ đi vào tuần hoàn và đào thải qua thận

• Miglitol: sự hấp thu có thể bão hoà, khoảng 50-100% lượng thuốc đivào tuần hoàn Thải trừ hoàn toàn qua thận, giảm lieu (ClCr < 30

ml/min)

• Không làm hạ đường huyết do không tăng tiết insulin

• Không gây tăng cân

• Tác dụng phụ

ü Thường gặp: rối loan hấp thu, tiêu chảy, đầy hơi

ü Có thể gây tăng men gan nhẹ

ü Acarbose làm giảm hấp thu của digoxin, Miglitol làm giảm hấp thucủa propranolol, ranitidine

ü CCĐ với BN suy thận giai đoạn 4

7 Pramlintide

• Amylin tổng hợp, được thay đổi một số aamin để làm tăng sinh khả dụng

• Kích hoạt amylin receptor => giảm phóng thích glucagon, làm chậm rỗng

dạ dày, tạo cảm giác no

ü ĐTĐ type 1: khởi đầu 15 !g, tăng dần đến tối đa 60 μg

ü ĐTĐ type 2: khởi đầu 60 μg, tăng dần đến tối đa 120 μg

Ca lâm sàng:

Cô L.H, 45 tuổi, thừa cân (BMI 27.5 kg/cm2) Ba tháng trước, bác sỹ phụ khoa khi đang điều trị nhiễm khuẩn âm đạo tái phát cho cô, phát hiện trong nước tiểu có glucose Do đó cô được khuyên đi khám đái tháo đường Sau đó, cô được kiểm tra đường huyết lúc đói ở 2 lần khác nhau (150 mg/dL và 167 mg/dL), HbA1C khoảng 8.2% LH không có dấu hiệu của ăn nhiều hoặc tiểu nhiều, mặc dù gần đây cô cảm thấy khát nước hơn bình thường Cô cũng phàn nàn việc hay buồn ngủ.

Các vấn đề dùng thuốc khác của cô gồm: cao huyết áp (kiểm soát tốt bởi lisinopril 20mg/ngày), nhiễm trùng âm đạo ( điều trị với fluconazole) Cô L.H có 4 đứa con và trong thời gian thai kỳ, mức đường huyết ở ngưỡng của ĐTĐ L.H hiện là nhận viên ngân hàng và cô thường dành thời gian cuối tuần để ngủ Cô có thói quen hút 1 gói thuốc/ngày và thỉnh thoảng uống một ly rượu Cô uống ít nhất 2 ly soda mỗi ngày và một cốc nước cam vào mỗi buổi sáng Cô cũng đi bộ hằng ngày.

Tiền sử gia đình: chị gái, dì, bà ngoại có ĐTĐ type 2 và vấn đề cân nặng Mẹ của cô vẫn đã 77 tuổi và vẫn còn khoẻ mạnh Bố cô mất vì đau tim ở tuổi 47

Hiện tại, đường huyết lúc đói của cô là 147 mg/dL, triglyceride 400 mg/dL, HbA1C 8.2% Các xét nghiệm khác như CT máu, chức năng thận đều bình thường.

1 L.H được chẩn đoán là ĐTĐ type 2 Những căn cứ cho chẩn đoán này là gì?

2 Mục tiêu điều trị cho L.H và những BN ĐTĐ type 2 là gì? Những giá trị sinh

hoá nào cần theo dõi?

3 Những biện pháp kiểm soát ban đầu nào có thể áp dụng trong trường hợp

L.H?

4 L.H được chỉ định metformin 500 mg BID, sau đó được hướng dẫn tăng liều

dần dần lên 500 mg vào mỗi buổi sáng và 1000 mg mỗi buổi tối Ba ngày sau, L.H phàn nàn về việc buồn nôn và tiêu chảy Cô thừa nhận đã uống thuốc lúc đói Những triệu chứng của L.H có thể được kiểm soát như thế nào?

5 Cần lưu ý những điều gì khi L.H được chỉ định metformin?

6 Nếu L.H không dung nạp được metformin, những thuốc nào có thể sử dụng

đơn trị trong trường hợp của L.H?