KHANG SINH NHOM AMINOSID

Kháng sinh nhóm aminosid điều trị hiệu quả trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram âm và gram dương gây ra. Aminosid gây độc tính trên thận và tai nên việc sử dụng phải tuân theo những quy định nghiêm ngặt

07 06

05 04

1 ĐẠI CƯƠNG

- Aminosid ( aminoglycosid): là những heterosid thiên nhiên (genin: aminocylitol với nhiều đường (oses), ít

nhất một ose là ose amin)

- Steptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 1952), tìm ra

Streptomycin

1 ĐẠI CƯƠNG

- Tiếp theo là Neomycin (1949), kanamycin (1957), getamicin (1964); tobramycin (1967), sisomicin và các

- Tổng cộng khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, khoảng 10-12 chất được sử dụng trong điều trị

- Genin : gồm có 2 dẫn chất là 1,3-Diamino Cyclitol và dẫn chất 1,4-Diamino Cyclitol: gồm có Streptidin, Streptamin, Deoxy-2-streptamin, và Fortimicin.

1.1 Cấu trúc

- Genin : gồm có 2 dẫn chất là 1,3-Diamino Cyclitol và dẫn chất 1,4-Diamino Cyclitol: gồm có Streptidin, Streptamin, Deoxy-2-streptamin, và Fortimicin

1.1 Cấu trúc

Fortamin

- Ose gồm : D-glucosamine-2 ; D-glucosamine-3; Garosamin; Purpurosamin;

Sisosamin; L-streptose ; D-ribose

1.1 Cấu trúc

1.1 Cấu trúc

Dihydrostreptomycin

Genin

Ose

1.2 Điều chế

 Aminosid thiên nhiên:

 Aminosid từ Streptomyces có tiếp vị ngữ “MYCINE”

VD: Streptomycin có nguồn gốc từ Streptomyces griseus

Streptomyces griseus

Micromonospora purpurea

 Aminosid từ Micromonospora có tiếp vị ngữ “MICINE”

VD: Gentamicin có nguồn gốc từ Micromonospora purpurea Sisomicin có nguồn gốc từ Micromonospora inyoenis.

1.2 Điều chế

 Aminosid thiên nhiên:

 Aminosid bán tổng hợp:

1.2 Điều chế

 Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm giảm độc tính của aminosid thiên nhiên có

khả năng kháng lại các enzym bất hoạt aminosid.

 Nguyên liệu bán tổng hợp là các aminosid thiên nhiên như kanamycin (bán tổng

hợp amikacin), sisomicin (bán tổng hợp netilmicin)

Kanamycin Gentamicin Tobramycin

4 1

3 1

2 3

5 4

6

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi tác động tại chỗ

1.4 Tính chất

- Có nhóm NH2 và OH

 Muốn tác dụng toàn thân là phải tiêm

- Nhóm amin và guanidin  aminosid có tính base (pka ≈ 7,5-8)

 sử dụng ở dạng muối.

⁺ Dạng muối: muối sulphat

⁺ Dung dịch pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong MT acid

1.4 Tính chất

 Định tính

- Phản ứng với Ninhydrin

- Phản ứng dihydroxy 2,7 naphtalen/ môi trường H2SO4 (do các ose)

- Phản ứng với acid picric

- Phản ứng với ion sulfat

1.5 Kiểm nghiệm

1.8 Phổ kháng khuẩn

(Corynebacterium, Listeria)

 Tác động thất thường trên cầu khuẩn, tốt trên Staphylococus aureus kể cả chủng tiết penicilinase, trên

Neisseria minigitidis và Gonorhoea

Staphylococus aureus

Neisseria minigitidis

- Có sự đồng vận với các kháng sinh (β-lactam, polypeptid, quinolon,vancomycin, fostomycin).

1.9 Sự đề kháng

- Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

- Aminoglycosid có thể bị bất hoạt bởi phosphorylation, acetylation, hoặc adenylation

- Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với ribosome

1.9 Sự đề kháng

- AAC: aminoglycoside acetylase

- APH: aminoglycoside phosphorylase

- ANP: aminoglycoside nucleotide transferase

Chống lại sự đề kháng của vi khuẩn:

 Tạo gốc R cồng kềnh VD: Amikacin (X=Y=OH, R=COCHOHCH2CH2NH2)

 Lượt bỏ một số nhóm –OH

1.10 Độc tính

 Độc tính tai: “gây điếc không hồi phục”

 Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ

* Tiền đình: genatamycin, streptomicin

* Ốc tai: amikacin, kanamycin

* Netilmicin tương đối ít độc với tai

 Độc tính thận: “gây tổn thương thận có hồi phục”

* Streptomycin: ít độc trên thận nhất

* Neomycin: độc thận nhiều nhất tại chỗ

 Độc tính cơ: “gây yếu cơ, nhược cơ”

Độc tính cao nhất trong các nhóm kháng sinh  Do đó chỉ sử dụng trong trường hợp bệnh nặng hoặc vi khuẩn

kháng thuốc

1.11 Công dụng

Chỉ định điều trị Kháng sinh Đường sử dụng

Nhiễm trùng hệ thống hay cục bộ Gentamycin, Tobramycin, Siomicin, Dibekacin, Netilmicin,

Amikacin Tiêm bắp

Nhiễm trùng tiêu hóa và sử dụng tại chỗ Neomycin , Framycin, Paramomycin, Dihydrotreptomycin Uống, dùng ngoài, uống

Lao dịch hạch Streptomycin Tiêm bắp

Bệnh do lậu cầu Spectinomycin Tiêm bắp

Aminosid: thường sử dụng kết hợp với ,β-lactam, vancomycin, fosfomycin và quimolon

2.1 AMINOSID CÓ GENIN LÀ STREPTIDIN

STREPTIDIN

Sản xuất từ Streptomyces

griseus

 Phản ứng do nhóm streptidin

- Với acid picric cho dẫn chất picric

- Sự hiện diện của hai nhóm guanidine  p.tử có tính base mạnh (NaOH phân hủy, giải phóng NH3, đổi màu quỳ

2.1 AMINOSID CÓ GENIN LÀ STREPTIDIN

 TÍNH CHẤT HÓA HỌC

 Phản ứng do nhóm streptoza

 Định lượng: đo quang, đo vi sinh vật

2.1 AMINOSID CÓ GENIN LÀ STREPTIDIN

2.1 AMINOSID CÓ GENIN LÀ STREPTIDIN

 CÔNG DỤNG VÀ CÁCH DÙNG

- Tác dụng trên trực khuẩn Koch và một số vi khuẩn Gram âm (E.coli, Proteus, Shigella)

- Trị lao, kháng sinh này nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh chọn lựa chống bệnh dịch hạch.

- Sử dụng trên thực vật học và trong thú y để chống bệnh nhiễm trùng

- Độc trên thận nhưng phải chú ý độc trên tai

2.2 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN THẾ 4,6

Kanamycin (kanamycin A)

- Ly trích từ môi trường Streptomyces kanamycetus

- Kanamycin A tác động tốt hơn Kanamycin B

- Kanamycin C không có tác động do không có nhóm -aminometyl

Kanamycin (kanamycin B)

 CÔNG DỤNG VÀ CÁCH DÙNG

- Hoạt tính yếu hơn gentamicin và tobramycin

- Không tác động trên Pseudomonas (gây nhiễm trùng cơ hội trong bỏng, phổi, đường tiểu…)

- Nhiềm mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng

- Thay bằng amikacin (bán tổng hợp, ít bị đề kháng hơn)

- Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác

- Thế (4,6)  có thể tiêm (rất đau)

KANAMYCIN SULPHAT

2.2 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN THẾ 4,6

GENTAMICIN SULPHAT

- Gentamycin được ly trích từ Micromonospora purpure

- Định tính: dd gentamicin sulfat không cho cực đại hấp thu giữa 240 nm và 330 nm và phát hiện bằng dd

ninhydrin

Chú ý: tương kỵ giữa kháng sinh aminosid với beta lactam

2.2 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN THẾ 4,6

Gentamicin

ointment

Gentamicin injection

 CÔNG DỤNG VÀ CÁCH DÙNG

 Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin

- Sử dụng trong điều trị là gentamicin C, dạng sulfat

- Theo giỏi hàm lượng trong huyết tương để giảm nguy cơ độc tính Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương

phải dưới 10µg/ml.

Gentamicin Cream

Gentamicin eye drops

2.2 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN THẾ 4,6

GENTAMICIN SULPHAT

- Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, hoặc bán tổng hợp từ Kanamycin B (deseoxy 3’

 CÔNG DỤNG VÀ CÁCH DÙNG

 Liều dùng ở người lớn với chức năng thận bình thường: tiêm bắp thịt hoặc tĩnh mạch 3mg/kg/ngày Ngoài ra còn

có thuốc nhỏ mắt

- Hoạt tính gần giống gentamicin

- Chỉ định được giới hạn trên các bệnh do trực khuẩn Gram âm như Pseudomonas

aeruginosae, Proteus, E Coli, Shigella

2.2 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN THẾ 4,6

2.3 AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

 Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:

 Tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô hoạt

 Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử dụng với lợi điểm làm giảm sự đề

kháng của vi khuẩn

2.3 AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

KANAMYCIN A

- Bán tổng hợp từ kanamycin A , nhóm amin vị trí 1 trên nhân desoxy streptamin bị acyl hóa

bởi acid-2-hydroxy-4-amino butyric

I

AMIKACIN

I

2.3 AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

AMIKACIN

 CÔNG DỤNG VÀ CÁCH DÙNG

- Yersinia tularensis (viêm dạ dày, viêm ruột cấp…)

- Phổ kháng khuẩn giống kanamycin và gentamycin nhưng hoạt tính cao trên chủng đề kháng

- Trị được trực khuẩn lao nhưng độc hơn streptomycin (do amikacin tác độc trực tiếp trên

ốc tai còn steptomycin tác động trên tiền đình)

- Pseudomonas aeruginosae (đề kháng với những tác nhân khác)

2.3 AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

NETILMICIN

- Netilmicin = ethyl-sisomicin

- Nhóm ethyl ở vị trí 1 khác với aminohydroxybutyric ở amikacin

- Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ amikacin

- Độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc tính tai

- Neomycin trích từ Streptomyces fradiae

- Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy cảm hơn với salmonella

- Chất này rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài

NEOMYCIN SULPHAT

2.4 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN THẾ 4,5

I

 Neomycin (thế 4,5) thường được sử dụng như dưới dạng thuốc bôi tại chỗ

2.4 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN THẾ 4,5

NEOMYCIN

FORTAMICIN A

3 AMINOSID CÓ GENIN FORTAMIN

- Là một Diamino-1,4 cyclitol, có được từ Micromonospora olivoasterospora.

- Đường diamino không chứa nhóm OH

- Fortimicin A (Astromicin), có phổ tương đồng với amikacin

- Nhiều dẫn chất còn đang nghiên cứu, dactimicin: ít độc và hiệu quả trên mầm đề kháng

- Aminosid là những kháng sinh quí: hoạt tính mạnh, phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm

- Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng

- Sự xuất hiện của cephalosprin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đã

hạn chế sự phát triển của aminosid

- Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym transferase có thể là một hướng mới của nhóm này

CÂU HỎI

LƯỢNG GIÁ

Câu 2 Thuốc thử nào sau đây có thể sử dụng để định tính các aminosid?

Câu 1 Kháng sinh có nguồn gốc bán tổng hợp thuộc họ aminosid ?

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

A.Neomycin B Streptomycin C.Kanamycin

Câu 4 Các dạng bào chế có thể có của neomycin?

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

A. Dung dịch tiêm B Viêm uống

Câu 7 Streptidin là genin của?

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

Câu 8 Đáp án nào sao đây là đúng với công thức sau?

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

Câu 9 Gentamicin sulfat có thể được định tính?

A (1) Thuốc thử nynhydrin (2) Phổ UV có đỉnh hấp thu tại 240 nm và 330nm

B (1) Thuốc thử dihydroxy-2,7-naphtalen (2) Phổ UV có 1 đỉnh hấp thu ở vùng giữa 240nm và 330nm

C (1) Thuốc thử nynhydrin (2) Phổ UV không thể thấy đỉnh hấp thu trong vùng giữa 240nm và 330nm

D (1) Thuốc thử nynhydrin (2) Phổ UV không thấy đỉnh hấp thu tại 240 nm và 330nm

Câu 10 Quan sát cấu trúc cho biết chất nào là minosid bán tổng hợp ?

Câu 11: Quan sát cấu trúc cho biết chất nào là minosid thiên nhiên?

Câu 12: Quan sát cấu trúc cho biết kháng sinh nào độc tính cao không sử dụng bằng đường tiêm?

A 7 B 8 C 9 D 10 E 11

(11)

(10)

Câu 13 Phần nhiều các aminosid hiện sử dụng hiện nay là dẫn xuất từ gennin là?

A. Streptidin B Streptadin

C Fortamin D Desoxy-2-streptamin

Câu 14 Một số kháng sinh họ aminosid có tác dụng tốt trên vi khuẩn lao, trong thực tế lâm sàng được dùng ?

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

A Gentamicin, Kanamycin, Aminkacin

B Streptomycin, Kanamycin, Aminkacin

C Streptomycin, Tobramycin, Aminkacin

D Streptomycin, Neltimycin, Neomycin

A. Ức chế tổng hợp protein bằng cách gắn vào 30s

B. Ức chế tổng hợp protein bằng cách gắn vào 50s

C Ức chế tổng hợp acid Mycolic

D Ức chế ADN, ARN

Câu 15 Cơ chế tác động của nhóm aminosid?

Câu 16 Thuốc nào sao đây trị được trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas) ?

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

A Tobramycin, Gentamicin

B Tobramycin, Aminkacin

C Streptomycin, Tobramycin

D Streptomycin, Neltimycin