Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do hai chủng vi khuẩn acinetobacter baumanii và pseudomonas aeruginosa gây ra tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2014 thì tới năm 2050, nếu không có tác động thay đổi, mỗi năm thế giới sẽ có khoảng 10 triệu người chết, tiêu tốn 100 nghìn tỷ đô

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TRƯỜNG SƠN

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO HAI

CHỦNG VI KHUẨN ACINETOBACTER BAUMANNII VÀ PSEUDOMONAS

AERUGINOSA GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA XANH PÔN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TRƯỜNG SƠN

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO HAI

CHỦNG VI KHUẨN ACINETOBACTER BAUMANNII VÀ PSEUDOMONAS

AERUGINOSA GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA XANH PÔN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Phần 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Acinetobacter baumannii 3

1.1.1 Đặc điểm cơ bản 3

1.1.2 Đặc điểm đề kháng kháng sinh 3

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A baumannii đa kháng 5

1.1.4 Dịch tễ đề kháng kháng sinh trên thế giới và tại Việt Nam của A baumannii 6

1.1.5 Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do A baumannii gây nên: 9

1.2 Pseudomonas aeruginosa 12

1.2.1 Đặc điểm cơ bản 13

1.2.2 Đặc điểm đề kháng kháng sinh 13

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P aeruginosa đa kháng 15

1.2.4 Dịch tễ đề kháng kháng sinh trên thế giới và tại Việt Nam của P aeruginosa 16 1.2.5 Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do P aeruginosa gây nên 19

Phần 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 22

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 22

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 22

2.2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu: 24

2.2.5 Xử lý và phân tích số liệu: 26

2.2.6 Lược đồ tóm tắt đối tượng nghiên cứu: 26

Phần 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn 28

3.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 28

3.1.2 Đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn trong nghiên cứu 32

3.2 Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn 35

3.2.1 Sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả kháng sinh đồ: 35

3.2.2 Sử dụng kháng sinh sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn: 39

3.2.3 Hiệu quả điều trị: 45

Phần 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn: 53

4.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 53

4.1.2 Các phẫu thuật và thủ thuật xâm lấn bệnh nhân được chỉ định trước thời điểm phân lập……… 54

4.1.3 Phân loại bệnh nhân theo vị trí nhiễm khuẩn 55

4.1.4 Lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ đầu tiên 56

4.1.5 Đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn trong nghiên cứu 56

4.2 Bàn luận về việc sử dụng kháng sinh 58

4.2.1 Sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả phân lập vi khuẩn: 58

4.2.2 Sử dụng kháng sinh sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn: 61

4.2.3 Đặc điểm điều trị hai chủng vi khuẩn và các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị……… 65

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 67

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 69

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC NGHIÊN CỨU

LỜI CẢM ƠN

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân

thành tới TS.DS Phạm Thị Thúy Vân và TS.DS Phạm Minh Hưng, những

người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo trong Bộ môn Dược lâm sàng – Đại học Dược Hà Nội, những người đã đóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của nhân viên y tế tại phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án và toàn thể nhân viên khoa Dược bệnh viện đa khoa Xanh Pôn trong thời gian nghiên cứu và thu thập số liệu tại viện

Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ủng hộ, khích lệ và hết lòng giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018

Học viên

Nguyễn Trường Sơn

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AMR Antimicrobial Resistance

A baumannii Acinetobacter baumannii

KSĐ Kháng sinh đồ

MDR Đa kháng (Multiple drug resistance)

MRD-AB A baumanii đa kháng (Multi drug resistant Acinetobacter baumannii)

nAMR Không đa kháng (Non Antimicrobial Resistance)

NKBV Nhiễm khuẩn bệnh viện

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A baumannii đa kháng 6

Bảng 1.2 Phác đồ khuyến cáo điều trị A baumannii 10

Bảng 1.3 Một số phác đồ, liều lượng nghiên cứu trong điều trị A baumannii đa kháng 12 Bảng 1.4 Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P aeruginosa đa kháng 16

Bảng 1.5: Phác đồ khuyến cáo điều trị P aeruginosa 19

Bảng 1.6 Một số phác đồ, liều dùng nghiên cứu trong điều trị P aeruginosa đa kháng 20

Bảng 1.7: Một số phác đồ sử dụng trong điều trị P aeruginosa đa kháng 21

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3.2 Các phẫu thuật và thủ thuật xâm lấn bệnh nhân được chỉ định 30

Bảng 3.3 Các vị trí nhiễm khuẩn 30

Bảng 3.4 Đặc điểm đề kháng kháng sinh của chủng A baumanii 33

Bảng 3.5 Đặc điểm đề kháng kháng sinh của chủng P aeruginosa 34

Bảng 3.6 Số phác đồ kháng sinh sử dụng 36

Bảng 3.7 Các phác đồ kháng sinh sử dụng trước khi phân lập vi khuẩn trong nhiễm khuẩn hô hấp 37

Bảng 3.8 Các phác đồ kháng sinh sử dụng trước khi phân lập vi khuẩn trong nhiễm khuẩn ổ bụng 38

Bảng 3.9 Tính phù hợp của các phác đồ kinh nghiệm 39

Bảng 3.10 Tỷ lệ thay đổi kháng sinh theo kháng sinh đồ 40

Bảng 3.11 Số phác đồ kháng sinh sử dụng và lý do thay đổi sau khi có kết quả KSĐ 41

Bảng 3.12 Các phác đồ được lựa chọn sau khi có kháng sinh đồ 43

Bảng 3.13 Tính phù hợp của phác đồ kháng sinh với kết quả vi sinh 44

Bảng 3.14 Tính phù hợp của phác đồ kháng sinh với phác đồ tham khảo 45

Bảng 3.15 Đặc điểm về điều trị giữa hai nhóm AMR, nAMR 46

Bảng 3.16 Mức độ tiêu thụ kháng sinh giữa các nhóm bệnh nhân (DDD/ 100 ngày điều trị) 47

Bảng 3.17 Đặc điểm điều trị so sánh dựa trên kết quả điều trị 48

Bảng 3.18 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị thành công 49 Bảng 3.19 Các phác đồ điều trị thành công 51

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 2.1 Lược đồ đối tượng nghiên cứu sử dụng phác đồ kháng sinh theo giai đoạn 27

Hình 3.1 Lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ đầu tiên 31

Hình 3.2 Số lượng các vi khuẩn phân lập được theo bệnh phẩm 32

Hình 3.3 Mức độ đề kháng kháng sinh của hai chủng 35

Hình 3.4 Số lượng loại phác đồ được lựa chọn sau khi có kháng sinh đồ 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2014 thì tới năm 2050, nếu không có tác động thay đổi, mỗi năm thế giới sẽ có khoảng 10 triệu người chết, tiêu tốn 100 nghìn tỷ đô la Mỹ do các vấn đề liên quan đến đề kháng kháng sinh, cao hơn nhiều so với do ung thư, dịch tả, tiểu đường, bệnh về đường tiêu hóa, bệnh sởi, tai nạn giao thông, uốn ván… Ngày 27/2/2017, WHO đã công bố danh sách đầu tiên về 12 vi khuẩn đề kháng nguy hiểm nhất đe dọa tới sức khỏe con

người, trong đó 2 vi khuẩn được xếp vào nhóm nguy kịch là Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa [45], [83]- là các chủng thường gây nhiễm

trùng bệnh viện Nghiên cứu của bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương và VINARES (2013), khảo sát trên 3.671 người bệnh của 15 khoa Hồi sức tích cực tại 15 bệnh viện từ 3 miền Bắc, Trung, Nam cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là 27,3%, tỉ lệ sử dụng kháng sinh thay đổi ở các khoa và bệnh viện dao động từ 60,5% đến 99,5%; các bệnh viện tuyến trung ương có tỷ lệ NKBV cao hơn và tác nhân hàng đầu gây NKBV tương tự các mầm bệnh hiện

nay trên thế giới là A baumannii (31%), kế đến là P aeruginosa (18%)

Bệnh viện Xanh Pôn là bệnh viện đa khoa hạng I với 580 giường bệnh theo kế hoạch, lưu lượng bệnh nhân ngoại trú và nội trú luôn trong khoảng lần lượt là 1600 và 850 bệnh nhân Tại bệnh viện, trong mấy năm gần đây, số lượng kháng sinh sử dụng ngày càng gia tăng, giá trị tiền kháng sinh điều trị chiếm 1/3 tổng giá trị ngân sách bệnh viện dùng cho việc mua thuốc điều trị hàng năm

Năm 2016, A baumannii (168 chủng phân lập), P aeruginosa (355 chủng) là 2

trong 5 chủng vi khuẩn hàng đầu trong tổng số 1979 chủng vi khuẩn phân lập được (chiếm tổng cộng khoảng 26%) với tỷ lệ đề kháng kháng sinh ngày càng cao, gây rất nhiều khó khăn cho việc điều trị cho các bệnh nhân tại các khoa phòng của bệnh viện Mặt khác, những khảo sát ban đầu của dược sĩ lâm sàng cho thấy, việc sử dụng kháng sinh trên một số bệnh nhân chưa phù hợp với kết quả kháng sinh đồ, có thể do chưa có sự tương đồng về hiệu quả lâm sàng và kết

quả vi sinh, dẫn đến những hạn chế trong việc áp dụng các kết quả vi sinh trong điều trị Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do hai chủng vi khuẩn Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa gây ra tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn do 2 chủng vi khuẩn A

baumannii, P aeregunosa trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện đa khoa Xanh

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 Acinetobacter baumannii

Lịch sử loài Acinetobacter có niên đại vào những năm đầu thế kỷ 20, chính

xác là vào năm 1911, Beijerinck nhà vi sinh vật học người Hà Lan đã miêu tả nó

như là một Micrococcus calcoaeticus được phân lập từ đất và được làm giàu trong môi trường chứa tối thiểu calcium acetate Acinetobacter là vi khuẩn Gram

âm, hiếu khí và dựa trên nhiều dữ liệu phân loại gần đây nó đã được phân loại

trong họ Moraxellaceae mới trong trật tự Gammaproteobacteria, trong đó bao gồm các chi Moraxella, Acinetobacter, Psychrobacter Năm 1986, Bouvet và

Grimont đã đạt được một bước đột phá lớn trong lịch sử việc đặt cơ sở cho nghiên cứu lai DNA-DNA, phân biệt được 12 nhóm hoặc genospecies DNA,

một số trong đó đã được đặt tên loài chính thức, bao gồm A baumannii, A

calcoaceticus, A haemolyticus, A johnsonii, A junii, và A lwoffii Cho đến nay,

các nhà khoa học đã nghiên cứu và tìm ra 31 loài Acinetobacter khác nhau,

trong đó 17 loài đã được đặt tên [45], [81]

1.1.1 Đặc điểm cơ bản

Acinetobacter spp là các cầu trực khuẩn Gram âm, thường đứng ở dạng đôi

hoặc chuỗi dài ngắn khác nhau Acinetobacter không di động, mặc dù chúng có

những chuyển động co ngắn tế bào vi khuẩn, có thể do vi khuẩn có điểm

(fimbriae) ở một cực Trong các Acinetobacter spp., A baumannii thường gặp nhất trong các nhiễm trùng bệnh viện Hiện nay đây là loài Acinetobacter kháng lại nhiều kháng sinh quan trọng [12] A baumannii là một căn nguyên Gram âm

gây bệnh mới nổi và cũng là một trong những vi khuẩn thường gặp ở bệnh viện, đặc biệt là trên những người bệnh ở đơn vị điều trị tích cực [20], [59], [72]

sinh dùng để điều trị đặc hiệu cho vi khuẩn này Sự đề kháng kháng sinh của vi

khuẩn này cũng khác nhau theo loài, địa phương A baumannii với đặc tính là

loài có khả năng tích lũy nhiều gen kháng kháng sinh dẫn đến sự phát triển của các chủng đa kháng Có bốn cơ chế thường gặp gây hiện tượng đa kháng thuốc ở

A baumannii được nói đến nhiều nhất là: (i) Thay đổi vị trí đích tác động (thay

đổi đích PBP) (ii) Đột biến mất kênh porin không cho kháng sinh qua màng vào bên trong vi khuẩn, (iii) Bất hoạt kháng sinh qua các bơm đẩy kháng sinh ra ngoài và (iv) tiết enzyme để phá hủy kháng sinh [51], [78], [79]

Ngày nay, với những tiến bộ trong nghiên cứu vi sinh học, người ta đã phát

hiện, sự kháng thuốc của A baumannii trên lâm sàng thông qua việc vi khuẩn

này

sản xuất ra enzyme ß-lactamase có khả năng kháng với các nhóm kháng sinh họ ß-lactam, kiểu kháng thuốc này được mã hóa trên các plasmid và nhiễm sắc thể

[63] Chính điều này, đã giúp A baumannii có thể di truyền yếu tố kháng thuốc

trong cùng và khác loài như sau:

Vi khuẩn có thể cùng một lúc kháng lại nhiều loại kháng sinh, do vi khuẩn

mang nhiều gen kháng thuốc nằm trên plasmid và từ một chủng A baumannii mang gen kháng thuốc này có thể truyền cho một chủng A baumannii (cùng

loài) hoặc một vi khuẩn khác (khác loài) khả năng kháng nhiều loại thuốc kháng sinh của nó [51]

A baumannii có cơ chế kháng thuốc rất đa dạng, khả năng kháng với

nhiều loại kháng sinh.Tính kháng thuốc của A baumannii thay đổi theo từng

khu vực và từng thời kỳ khác nhau Hiện nay carbapenem vẫn là nhóm kháng

sinh có hiệu quả tốt nhất trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do A baumannii gây nên Mặc dù gần đây, tỷ lệ kháng của A.baumanni với carbapenem ngày

càng gia tăng trên thế giới [23], [27], [82]

A baumannii vẫn còn nhạy cảm cao với kháng sinh nhóm polymycin (93 -

100%) Các kháng sinh có hiệu quả tiếp theo bao gồm ceftazidime, piperacillin/

tazobactam, ciprofloxacin và tobramycin [46] Trong trường hợp A baumannii

kháng với carbapenem, các kháng sinh có thể lựa chọn sau khi cân nhắc giữa hiệu quả và độc tính là colistin Ampicillin + sulbactam cũng cho thấy có hiệu quả tốt hơn amoxicllin + acid clavulanic [18], [23], [82] Việc phối hợp giữa nhóm betalactam với aminosid hay các fluoroquinolon cũng thường được áp

dụng cho những trường hợp nhiễm A baumannii

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A baumannii đa kháng

Sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc đã và đang trở thành vấn đề nhức nhối trong điều trị, đặc biệt là các nhiễm khuẩn bệnh viện Có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng nhiễm vi khuẩn đa kháng trong nhiễm khuẩn bệnh viện đặc biệt là tại các đơn vị hồi sức tích cực Với các chủng MDR - AB (MDR - AB: multi drug resistant

Acinetobacter baumannii), rất nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm MDR - AB được

phát hiện trong đó điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực và sử dụng các kháng sinh nhóm aminoglycosid trước đó là các yếu tố nguy cơ độc lập trong phân tích

đa biến [73] Trong một nghiên cứu tại các đơn vị hồi sức tích cực tại một bệnh viện ở Makkah, Saudi Arabia, vị trí nhiễm khuẩn MDR - AB thường gặp nhất là đường hô hấp (77,3%) [19], [55] Kết quả phân tích hồi quy đa biến của nghiên cứu này cho thấy các yếu tố nguy cơ bao gồm suy giảm miễn dịch, kết quả điều trị lâm sàng, các thủ thuật xâm lấn, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm và đặt ống nội khí quản liên quan đến nhiễm MDR - AB[19] Một nghiên cứu khác tại Trung Quốc năm 2013 cũng chỉ ra các yếu tố nguy cơ nhiễm MDR - AB tại các đơn vị hồi sức tích cực gồm thở máy, thời gian điều trị trong ICU ≥7 ngày, hôn

mê, và sử dụng các kháng sinh phổ rộng

Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng được tóm tắt trong bảng:

Bảng 1.1 Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn A baumannii đa kháng

Bệnh mắc kèm

COPD, bệnh về đường tiêu hóa mạn

tính, suy dinh dưỡng

[70]

Suy giảm miễn dịch OR = 2,9; 95% CI 1,5–5,6; p = 0,002 [19]

[70]

Sử dụng kháng sinh với quinolon

hoặc colistin trong vòng 3 tháng

trước đó

P=0,003; RR:3,2; 95% CI:1,5-6,7 (quinolon)

P=0,001; RR: 3,6; 95% CI: 7,99 (colistin)

1,63-[85]

Tiền sử phẫu thuật, can thiệp hoặc

tái can thiệp phẫu thuật

[70]

Kết quả lâm sàng OR = 0,4; 95% CI 0,3–0,9; p = 0,01 [19] Thiết bị xâm lấn OR = 7,9; 95% CI 1,8–34,2; p

Trong suốt thập kỷ qua, hồi chuông cảnh báo toàn cầu về tỷ lệ mắc và sự

lan tràn của các vi khuẩn đề kháng carbapenem trong đó có Acinetobacter spp

đang ngày càng gia tăng [60] Nhiễm trùng bệnh viện do nguyên nhân thường

thấy bởi Acinetobacter spp đã tăng lên đều đặn trong những năm gần đây trên

Ở Châu Âu, năm 2003, A baumannii vẫn còn nhạy cảm cao với kháng sinh

nhóm carbapenem (93 - 100%) Tuy nhiên, tỷ lệ này ở các nước Anh, Italia chỉ còn 70 - 78% và ở Thổ Nhĩ Kỳ chỉ còn 62 - 66% Các kháng sinh có hiệu quả tiếp theo bao gồm ceftazidim, piperacillin/ tazobactam, ciprofloxacin và tobramycin [46]

Ở Anh, nhiễm khuẩn bệnh viện do Acinetobacter kháng carbapenem đã xảy ra

từ năm 2000 Từ năm 2004 đến năm 2008 tỷ lệ Acinetobacter không nhạy với

meropenem đã tăng từ 13% đến 29% Trong năm 2008, sự không nhạy của

Acinetobacter với các nhóm kháng sinh khác đã được báo cáo: Aminoglycosid

khoảng 20%; ciprofloxacin 30%; ceftazidim 70%; cefotaxim 89%; piperacillin/

tazobactam 50% Ở Châu Âu, tỷ lệ kháng kháng sinh của Acinetobacter được

báo cáo cao nhất thuộc vùng Địa Trung Hải bao gồm Hi Lạp, Thổ Nhĩ Kỳ, Ý [1] Theo báo cáo nghiên cứu của Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh tật Châu Âu (ECDPC) năm 2016, trong số 27 bệnh viện báo cáo về kết quả đề

kháng của trên 10 chủng A baumannii, 12 bệnh viện có tỷ lệ đề kháng với

carbapenem không dưới 50% [31] Vi khuẩn Gram âm đề kháng với carbapenem

có tỷ lệ lan truyền cao và nguy cơ tiềm ẩn trong việc gây ra các trận bùng phát

đề kháng tại các hệ thống chăm sóc y tế [60] Một so sánh về các giai đoạn dịch

tễ (gồm các ca riêng lẻ, các cuộc bùng phát đề kháng trong bệnh viện, sự lan

truyền trong vùng và địa phương) của A baumannii ở châu Âu năm 2013 gợi ý rằng A baumannii đề kháng carbapenem có phạm vi ngày càng mở rộng hơn [67] Những đợt bùng nổ A baumannii đề kháng carbapenem được phát hiện

chủ yếu do lây truyền qua tay của nhân viên y tế, nhiễm chéo qua trang thiết bị

và môi trường y tế [38], [53]

Tương tự ở Mỹ, dữ liệu nhiễm trùng bệnh viện xác định 65-75% bởi

Acinetobacter đa kháng thuốc, và tỷ lệ không nhạy với carbapenem tăng từ 9%

trong năm 1995 lên 57% trong năm 2008 Theo số liệu báo cáo về mạng lưới an

toàn y tế quốc gia năm 2014 của Hoa Kỳ ghi nhận 49,5% các chủng A

baumannii phân lập được có đề kháng với carbapenem [66]

Từ 7/2007-6/2009, Paviz Vahdani và CS tại bệnh viện Loghman Hakim,

thực hiện đề tài: “Nhiễm Acinetobacter baumannii đa kháng kháng sinh trong một bệnh viện 400 giường tại Tehran, Iran”, cho kết quả: Acinetobacter được

phân lập phổ biến từ các mẫu bệnh phẩm thuộc cơ quan hô hấp Vi khuẩn này kháng với ceftazidim (96%), ceftizoxim (95%), ceftriaxon (93%), amikacin (58%), gentamicin (68%), co-trimoxazol (85%) và ciprofloxacin (85%) Tỷ lệ

Acinetobacter kháng imipenem thấp nhất (9%) [62]

Những đợt bùng phát vi khuẩn gram âm đề kháng kháng sinh gây tổn thất lớn về chi phí điều trị cũng như kết quả điều trị lâm sàng Tỷ lệ tử vong và kết quả điều trị lâm sàng trên những bệnh nhân này có thể trở nên nặng hơn [60] Kết quả từ một phân tích gộp cho thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa tỷ lệ đề kháng và tỷ lệ

tử vong ở những bệnh nhân nhiễm A baumannii (adjusted odds ratio: 2.49; 95%

CI: 1.61–3.84) [52]

- Tại Việt Nam:.A baumannii là tác nhân nhiễm khuẩn hay gặp nhất trong

số các tác nhân gây bệnh Trong 6 tháng đầu năm 2006, tại bệnh viện Bạch Mai,

tỷ lệ phân lập vi khuẩn này chiếm tới 15% tổng số các vi khuẩn phân lập được ở tất cả các loại bệnh phẩm và chiếm 30% tổng số vi khuẩn phân lập được ở bệnh

phẩm đờm Loại nhiễm khuẩn do A baumannii hay gặp nhất là viêm phổi liên quan đến thở máy A baumannii chiếm tới 41% vi khuẩn phân lập được tại khoa

hồi sức tích cực, chủ yếu là ở những bệnh nhân có sử dụng máy thở đang nằm

điều trị tại khoa Tỷ lệ phân lập A baumannii tại khoa hồi sức tích cực tăng dần theo năm từ 30% đến 81,3% A baumannii phân lập được từ bệnh phẩm đường

hô hấp chiếm tỷ lệ cao từ 36,9% đến 100% [8]

Một số nghiên cứu khác tại bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện 103, bệnh viện Việt Đức cho thấy, các vi khuẩn gram âm có tỷ lệ gia tăng đề kháng kháng sinh,

đặc biệt là tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết A baumannii đề kháng cao với các

kháng sinh thông thường [4], [6], [14]

Nghiên cứu của Văn Đình Tráng và cộng sự năm 2010 chỉ ra rằng, 100%

các chủng A baumannii nhạy cảm với colistin và 59,2% với tigecyclin Tỷ lệ đề kháng của A baumannii với hai kháng sinh ampicillin và sulfamethoxazol/

trimethoprim là 100% A baumannii gần như kháng hoàn toàn với kháng sinh

nhóm beta-lactam, cephalosporin và nhóm fluoroquinolon từ 90,1% đến 98,6% Nhóm carbapenem: imipenem và meropenem cũng bị kháng với tỷ lệ 91,5% Tỷ

lệ A baumannii kháng kháng sinh nhóm aminoglycosid như amikacin là 18,3%,

gentamicin 53,5% [16] Các số liệu này cũng tương tự với kết quả nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Trung Ương [10]

Colistin là một kháng sinh cũ, khá độc, một thời gian dài không được sử dụng cho điều trị toàn thân nhưng nay được sử dụng như một trong các cứu cánh

điều trị các chủng Acinetobacter đa kháng với cả các kháng sinh hiện có Nghiên cứu tại Viện Pasteur thành phố Hồ Chí Minh năm 2013 cho thấy, A baumannii nhạy hoàn toàn với colistin [13] Tuy nhiên, trong các chủng A baumannii đa

kháng còn nhạy cảm với colistin, hiện tượng xuất hiện một vài biến chủng đề kháng colistin trong quần thể nhạy cảm colistin cũng khá phổ biến

1.1.5 Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do A baumannii gây nên:

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế năm 2015 và The Sanford guide to antimicrobial therapy 2015 có đưa ra một số phác đồ khuyến cáo điều

trị chủng vi khuẩn A baumannii được trình bày ở bảng 1.2

Bảng 1.2 Phác đồ khuyến cáo điều trị A baumannii

Cefoperazon/ sulbactam phối hợp với colistin

Tính đến nay có rất ít các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả và an

toàn của các chế độ liều điều trị nhiễm khuẩn do A baumannii nên phần lớn các tài liệu hỗ trợ việc sử dụng kháng sinh trong điều trị A baumannii đều dựa trên các dữ liệu in vitro và nghiên cứu quan sát [87] Với các chủng A baumannii

còn nhạy cảm, các kháng sinh đầu tay được sử dụng là các kháng sinh phổ rộng như ceftazidim, cefepim, betalactam kết hợp chất ức chế betalactamase (trong

đó bao gồm cả sulbactam), hoặc một carbapenem (imipenem, meropenem,

doripenem) [87] Tuy nhiên, với các chủng A baumannii đa kháng thuốc, chỉ

còn một số ít lựa chọn như minocyclin, tigecyclin Liều của các thuốc được sử

dụng trong điều trị A baumannii đa kháng được tóm tắt trong bảng 1.3

Nhiều chủng A baumannii đề kháng còn nhạy cảm với minocyclin trong

các thử nghiệm in vitro [87] Một nghiên cứu tổng quan hồi cứu minocyclin sử

dụng trên các trường hợp phân lập được A baumannii đa kháng hoặc kháng mở

rộng với các bệnh cảnh viêm phổi thở máy cũng như nhiễm trùng da và mô mềm đều cho kết quả lâm sàng và vi sinh thành công trên phần lớn bệnh nhân [69]

Nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân nhiễm A baumannii liên quan đến thở

máy của Chan và cộng sự năm 2010 cho thấy tỷ lệ đáp ứng với minocylin lên tới 80% trong tổng số 19 bệnh nhân được điều trị [29] Nghiên cứu hồi cứu khác

trên 55 bệnh nhân phân lập được A baumannii đa kháng nhưng còn nhạy với

minocyclin (chủ yếu là viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết), tất cả bệnh nhân đều được điều trị với ít nhất một thuốc, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng lên tới 73%, tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm trùng là 25% [40]

Tigecyclin cũng có khả năng chống lại các A baumannii đa kháng hoặc

kháng mở rộng mặc dù tỷ lệ đề kháng và kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế

[87] Trong 70 bệnh nhân viêm phổi do A baumannii đa kháng tỷ lệ thành công

trên lâm sàng là tương tự (47 và 48%) giữa các bệnh nhân dùng tigecyclin và nhóm dùng phác đồ có colistin (đơn độc hoặc phối hợp) [57] Một nghiên cứu hồi cứu tại Italia gợi ý tigecyclin có khả năng dung nạp tốt ở chế độ liều cao

trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm đa kháng thuốc trong có bao gồm cả A

baumannii đa kháng [35] Trong phân tích meta đánh giá tigecyclin dùng điều trị

A baumannii đa kháng, không có sự khác biệt đáng kể về đáp ứng lâm sàng của

tigecyclin so với các thuốc đối chứng nhưng tỷ lệ điều trị khỏi về vi sinh thấp hơn và thời gian nằm viện dài hơn [58]

Các phác đồ phối hợp khác có thể được sử dụng trong trường hợp căn

nguyên vi sinh là A baumannii đa kháng hoặc kháng mở rộng in vitro hoặc mô

hình trên động vật gồm tigecyclin + meropenem với colistin (báo cáo ca đơn lẻ) [26], vancomycin với colistin (invivo) [43], imipenem hoặc imipenem + sulbactam với colistin (invitro) [65], minocyclin với colistin, meropenem và fosfomycin với colistin

Bảng 1.3 Một số phác đồ, liều lượng nghiên cứu trong điều trị A baumannii

đa kháng

1 Minocyclin Liều nạp tĩnh mạch: 200mg, sau

đó tiêm tĩnh mạch 100mg mỗi 12 giờ (không quá 400mg mỗi 24 giờ)

[69] ,

[40]

Liều nạp tĩnh mạch: 200mg, sau

đó tiêm tĩnh mạch 100mg mỗi 12 giờ (không quá 400mg mỗi 24 giờ) hoặc 200mg mỗi 12 giờ đường uống hoặc ống nuôi ăn khi việc lấy ven tĩnh mạch không thực hiện được

[29]

2 Tigecyclin Liệu nạp 100mg sau đó dùng 50

mg mỗi 12 giờ tiêm tĩnh mạch

Với XDR A baumannii, ưu tiên

dùng colistin phối hợp thêm với

carbapenem, minocyclin,

tigecyclin, hoặc rifampin

Colistin 2,5 -5 mg/kg/ngày dạng colistin base IV, chia 2-4 lần Minocycline 200 mg x 1 liều, sau

đó 100 mg IV mỗi 12 giờ Tigecyclin 100 mg x1 liều, sau

đó 50 mg IV mỗi 12 giờ; 100 mg mỗi 12 giờ trong nhiễm trùng nặng

[87]

1.2 Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas là một chi lớn, phức tạp và có vai trò quan trọng trong cả lâm

sàng và môi trường Chi này lần đầu tiên được Walter Migula đặt tên năm 1894,

nhưng sau đó đã được xem xét và phân loại rất nhiều lần theo sự phát triển của các phương pháp và các kỹ thuật mới ứng dụng trong phân loại học Bằng

phương pháp lai ADN- ARN ribosome, chi Pseudomonas được chia thành năm

nhóm rRNA khác biệt:

Nhóm I: Pseudomonas gồm:

Nhóm huỳnh quang: P aeruginosa, P fluorecens, P putida

Nhóm Stutzeri: P stutzeri, P mendocina, CDC group Vb-3

Nhóm sinh kiềm: P alcaligenes, P pseudolacaligenes và các loài

Pseudomonas nhóm 1

Nhóm II: Hiện nay đã chuyển sang chi mới: Burkhoderia

Nhóm III: Nhóm Acidovorans; Nhóm Facilis- delafieldii:

Nhóm IV: Pseudomonas diminuta và P vesicularis

Nhóm V: Xanthomonas maltophilia

Loài Pseudomonas quan trọng nhất trong Y học hiện nay là P aeruginosa (thường gọi là trực khuẩn mủ xanh) P aeruginosa là trực khuẩn Gram âm, hiếu khí, tồn tại trong môi trường, đặc biệt là môi trường ẩm Hiện nay, P

aeruginosa vẫn đang là một trong những vi khuẩn hàng đầu gây nhiễm trùng tại

bệnh viện [15], [61]

1.2.1 Đặc điểm cơ bản

Các tế bào điển hình của Pseudomonas có một hoặc một chùm lông ở một

cực Nếu nuôi cấy trên một môi trường đặc thì loại lông này phát triển tốt hơn so

với nuôi cấy trên môi trường lỏng Một số loài Pseudomonas có pili; người ta thấy, pili có thể ở cực hoặc xung quanh thân tế bào Pili ở cực của P aeruginosa rộng khoảng 6nm, nhỏ hơn so với pili cùng loại của Enterobacteriaceae [12]

1.2.2 Đặc điểm đề kháng kháng sinh

Điều trị nhiễm khuẩn P aeruginosa thường phức tạp bởi chúng có nhiều cơ

chế kháng thuốc Vi khuẩn này có một màng ngoài không cho các chất thấm qua

mà có những kênh porin chọn lọc cao, sản sinh ra nhiều kênh bơm thuốc đẩy

ngược ra khỏi vi khuẩn, và cũng có một nhiễm sắc thể mang gien β–lactamase cảm ứng được Vì những lý do này, aminopenicillin, macrolid và hầu hết cephalosporin đều không có hiệu lực với vi khuẩn này [42] Penicillin phổ rộng piperacillin xuyên qua kênh porin ở màng ngoài nhưng ở tỉ lệ thấp Vì thế, kháng sinh này phải được dùng liều cao để có tác dụng diệt khuẩn Một số cepholosporin thế hệ ba (ví dụ: ceftazidim…), cephalosporin thế hệ bốn (ví dụ: cefepim), monobactam (aztreonam), carbapenem (ví dụ: imipenem, meropenem, doripenem), quinolon (ví dụ: ciprofloxacin, levofloxacin) và aminoglycosid (ví

dụ: gentamicin, tobramycin, và amikacin) đều hiệu lực với P aeruginosa Tuy

nhiên, không phải tất cả các thuốc trong một nhóm đều tương đương về hiệu lực

chống P aeruginosa Ví dụ, piperacillin thì hiệu quả hơn ticarcillin,

ciprofloxacin hiệu quả hơn các quinolon khác và tobramycin hiệu quả hơn gentamicin Trong số các carbapenem, ertapenem không nên dùng để điều trị

nhiễm khuẩn P aeruginosa Colistin được sử dụng ngày càng nhiều để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi những cá thể vi khuẩn kháng các kháng sinh khác [42] Ngoài ra, P aeruginosa cũng đặc biệt giỏi với việc tiếp nhận đề kháng với

hầu hết kháng sinh, vì vậy chúng không nhạy cảm chắc chắn với bất cứ thuốc khánh sinh nào Sự đề kháng có được thông qua nhiều cơ chế Các đột biến có thể làm tăng lên quá trình sản xuất β–lactamase trên nhiễm sắc thể, dẫn đến đề kháng với tất cả β–lactam ngoại trừ carbapenem và cefepim Tương tự thế, những đột biến cũng có thể sản xuất ra nhiều các kênh porin tống thuốc ra khỏi

vi khuẩn, dẫn đến kháng penicillin, cephalosporin, aminoglycosid và quinolon Những đột biến trên gen mã hóa một trong các porin màng ngoài, cũng có thể ngăn chặn sự xâm nhập của các carbapenem, và sự sản xuất ra các topoisomerase bị đột biến cũng làm vi khuẩn mất nhạy cảm với các quinolon Sự

đề kháng aminoglycosid cũng có thể xảy ra cùng với sự thâu nạp của gen mã hóa cho quá trình sản xuất các yếu tố acetyl hóa hay adenyl hóa aminoglycosid, ngăn cản chúng gắn lên ribosom

P aeruginosa là vi khuẩn gây bệnh có điều kiện, khi cơ thể bị suy giảm

miễn dịch (tự nhiên hoặc mắc phải), bị mắc các bệnh ác tính hoặc mạn tính, dùng lâu dài corticoid, kháng sinh hoặc các chất chống ung thư thì dễ mắc bệnh

nhiễm khuẩn nội sinh hoặc ngoại sinh do P aeruginosa Vi khuẩn từ môi trường

bên ngoài xâm nhập vào cơ thể qua các vết thương hở, nhất là bỏng Tại chỗ

xâm nhập chúng gây viêm có mủ, mủ có thể có màu xanh [86] P aeruginosa

kháng kháng sinh là một vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu Các trường hợp

nhiễm P aeruginosa có tiên lượng xấu hơn các vi khuẩn khác, do chúng có độc tính cao và kháng với nhiều loại kháng sinh [18],[25] Chính vì vậy, P

aeruginosa luôn được coi là một trong những tác nhân gây nhiễm khuẩn nguy

hiểm hàng đầu trên thế giới [5]

Đối với trường hợp nhiễm P aeruginosa, giải pháp khuyến cáo là lựa chọn

liệu pháp kháng sinh phối hợp [21] Sự phối hợp một kháng sinh nhóm betalactam với một kháng sinh nhóm aminosid hoặc fluoroquinolon thường được áp dụng để tăng tác dụng hiệp đồng trên vi khuẩn Kháng sinh nhóm betalactam tác dụng vào vách tế bào tạo điều kiện cho sự xâm nhập của các aminoglycosid và fluoroquinolon vào bên trong tế bào Gần đây, colistin và polymycin được coi là những kháng sinh có tác dụng trên các chủng kháng

thuốc của cả P aeruginosa và A baumannii, tuy nhiên, những độc tính trên thận

và thần kinh trung ương là hạn chế của chúng trong quá trình điều trị [18] P

aeruginosa có thể phát triển tính đề kháng kháng sinh trong quá trình điều trị

kéo dài Do vậy, chủng ban đầu phân lập được nhạy cảm với kháng sinh có thể trở nên đề kháng sau 3 đến 4 ngày điều trị Có thể cần phân lập và làm kháng sinh đồ lại sau 3 đến 4 ngày điều trị nếu thấy trên lâm sàng có biểu hiện kháng thuốc [33]

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P aeruginosa đa kháng

Một số yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P aeruginosa đa kháng được tóm

tắt trong bảng sau:

Bảng 1.4 Yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn P aeruginosa đa kháng

Bệnh mắc kèm

COPD, bệnh về đường tiêu hóa mạn tính,

suy dinh dưỡng

[70]

Hội chứng suy hô hấp cấp tính (acute

respiratory distress syndrome (ARDS)

OR, 3.1; 95% CI, 1.88–5.1 [48],

[68] Điều trị thận nhân tạo (renal replacement

therapy) hoặc suy thận mạn

OR, 2.5; 95% CI, 1.14–5.49) [48],

[68]

[70] Tình trạng hôn mê khi vào khoa ICU

(nguy cơ thấp hơn)

OR, 0.21 95% CI, 08–.52 [48]

Sốc nhiễm khuẩn (septic shock) trong

thời gian đang có VAP

thiệp phẫu thuật

phổi, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn huyết nặng với tỷ lệ tử vong khá cao Ở Mỹ, theo báo cáo của hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện quốc gia,

P aeruginosa đứng thứ hai trong số tất cả các tác nhân gây nhiễm trùng bệnh

viện liên quan đến bệnh viêm phổi Theo báo cáo của CDC ước tính ở Hoa Kỳ

năm 2013, khoảng 51.000 ca nhiễm bệnh liên quan đến P aeruginosa, trong đó

có hơn 6.700 (13%) là đa kháng thuốc, với khoảng 440 ca tử vong do nhiễm trùng [22]

P aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất đối với các fluoroquinolon, tỷ lệ

đề kháng với ciprofloxacin và levofloxacin từ 20 đến 35% Tỷ lệ cao nhất được

báo cáo cho các chủng phân lập được từ những bệnh nhân điều trị trong ICU P

aeruginosa phân lập từ bệnh nhân ICU cũng có xu hướng tỷ lệ kháng β-lactam

cao hơn đối với các bệnh nhân mới nhập viện Trong số các aminoglycosid, hầu hết các nghiên cứu đã tập trung vào gentamicin, với tỷ lệ kháng từ 12% đến 22% Tỷ lệ kháng thấp hơn đối với tobramycin và amikacin trong hầu hết các nghiên cứu [64]

Nghiên cứu từ năm 2001 đến 2006 của Brooklyn N.Y cho thấy, tỷ lệ không

nhạy cảm của P aeruginosa phân lập được dao động trong khoảng 27-29% đối

với cefepime, 30-31% đối với imipenem, 23% đối với meropenem và 41-44% cho ciprofloxacin

Sự phổ biến của các chủng đa kháng thuốc (kháng với ba hoặc nhiều nhóm thuốc) là một thách thức nghiêm trọng hơn điều trị Một giám sát quốc gia của

13.999 chủng P aeruginosa phân lập từ bệnh nhân ICU cho thấy đề kháng

thuốc tăng đáng kể, từ 4% năm 1993 lên 14% vào năm 2002 Để so sánh, một

nghiên cứu giám sát tại các khoa ICU đánh giá trên 37.000 chủng P aeruginosa

phân lập trong giai đoạn 1997-2002 và báo cáo tỷ lệ nhiễm các chủng đa kháng

từ 13% đến 21% Báo cáo của Flamm và cộng sự đánh giá tỷ lệ đa kháng của P

aeruginosa chỉ ra rằng, 23-26% trong số 52.000 chủng thuộc loài P aeruginosa

phân lập tại Hoa Kỳ từ 1999 đến 2002 Tỷ lệ cao nhất của các chủng đa kháng thuốc đã được phân lập từ bệnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới, trong khi đó tỷ

lệ thấp nhất được quan sát giữa các phân lập từ bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên [30]

Theo báo cáo của WHO tại khu vực Tây Thái Bình Dương năm 1998, tỷ lệ

kháng của P aeruginosa với gentamicin là 4,9- 56,2%, với fluoroquinolon là

7,0-58,0% và với amikacin là 3,0-34,0% [84] Theo nghiên cứu của D’agata

E.M (2004) cho thấy chủng P aeruginosa đa kháng từ 1- 16% Tình trạng đa

kháng thuốc hay xảy ra với quinolon, cephalosporin thế hệ 3 và các

aminoglycosid [32] Một trong những đặc điểm đáng quan ngại nhất của P

aeruginosa là tính nhạy cảm kháng sinh của nó rất thấp, trong đó có carbapenem

và ceftazidim Tác giả Barsic B và CS (2004), nghiên cứu tại Croantia liên tục trong 12 năm (1990-2001) về sự kháng thuốc của các tác nhân gây nhiễm trùng

bệnh viện phổ biến cho thấy imipenem bị P aeruginosa kháng tăng lên từ

10,2% đến 22,1% [24]

- Tại Việt Nam:

Trực khuẩn mủ xanh P aeruginosa là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện Chúng gây nên những bệnh lí với nhiều mức độ khác nhau như viêm phổi, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn

huyết nặng với tỉ lệ tử vong khá cao Tỉ lệ P aeruginosa gây nhiễm khuẩn bệnh

viện đã tăng dần trong những năm gần đây trên thế giới và cả Việt Nam Cùng với sự gia tăng về tỉ lệ nhiễm khuẩn là sự gia tăng về khả năng kháng kháng sinh, đặc biệt là kháng với carbapenem Ở Việt Nam, nghiên cứu ở 36 bệnh viện các tỉnh phía Bắc trong năm 2006 – 2007 bao gồm 2 bệnh viện Trung ương, 17 bệnh viện tuyến tỉnh, 17 bệnh viện tuyến huyện cho thấy 553/7571 (7,8%) bệnh nhân bị nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện Có 3 loại nhiễm khuẩn chính: viêm phổi (41,9%), nhiễm khuẩn vết mổ (27,5%), nhiễm khuẩn tiêu hóa (13,1%) Căn

nguyên chính là A baumannii (23,3%) và P aeruginosa (31,5%) [7] Theo kết

quả nghiên cứu từ 4 bệnh viện tại Hà Nội: Việt Đức, Xanh Pôn, Bệnh viện 108

và Bệnh viện 103 từ năm 2005– 2008 cho thấy P aeruginosa phân lập từ các

bệnh phẩm đề kháng rất cao với các loại kháng sinh như tetracycline (92,1%), ceftriaxon (58,5%) và gentamicin (54%)

Tình hình đề kháng diện rộng các kháng sinh của P aeruginosa cũng được

ghi nhận trong một số nghiên cứu tại Việt Nam Tổng kết của GARP-VN cho

thấy tỷ lệ P aeruginosa phân lập được từ 15 bệnh viện tại Việt Nam đề kháng

được imipenem là trong khoảng 20-30% [3] Một nghiên cứu đa trung tâm thực

hiện vào năm 2009-2010 trên 493 chủng P aeruginosa phân lập từ 16 bệnh viện

tại Việt Nam cho thấy tỷ lệ kháng imipenem là 21% và 51% [17]

1.2.5 Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do P aeruginosa gây nên

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế năm 2015 và The Sanford guide to antimicrobial therapy 2015 có đưa ra một số phác đồ khuyến cáo điều

trị chủng vi khuẩn P aeruginosa được trình bày ở bảng 1.5

Bảng 1.5: Phác đồ khuyến cáo điều trị P aeruginosa

TLTK Phác đồ điều trị ƣu tiên Phác đồ điều trị thay thế

[2] P aeruginosa đa kháng: Carbapenem hoặc

piperacillin/ tazobactam + aminoglycosid

Polymyxin B hoặc colistin

[39] - Nếu không có KSĐ: hầu hết các

penicillin, cephalosporin thế hệ 3, doripenem, imipenem, meropenem, tobramycin, ciprofloxacin, aztreonam Đối với những nhiễm trùng nghiêm trọng, sử dụng các betalactam + tobramycin hoặc ciprofloxacin

Nếu kháng hầu hết các B- lactam, quinolon,

aminoglycosid: colistin+ meropenem hoặc imipenem

Trong điều trị nhiễm khuẩn do P aeruginosa, số lượng các thuốc kháng sinh

có hoạt tính chống lại vi khuẩn này rất hạn chế Colistin cũng là thuốc tác dụng

trên P aeruginosa tuy nhiên chỉ sử dụng hạn chế (trong trường hợp vi khuẩn

kháng thuốc) do độc tính của thuốc [74] Các vi khuẩn đa kháng thuốc trong đó

có P aeruginosa đang là trở thành vấn đề nổi cộm trong lâm sàng Những chiến lược cụ thể trong điều trị P aeruginosa bao gồm sử dụng các kháng sinh thay thế,

thay đổi liều, thay đổi các thuốc phối hợp và với trường hợp viêm phổi sử dụng kháng sinh đường hít như phác đồ hỗ trợ Tuy nhiên dữ liệu lâm sàng cho những chiến lược này vẫn còn rất hạn chế [74]

Những lựa chọn cho điều trị nhiễm khuẩn do P aeruginosa kháng thuốc bao

gồm ceftazidim- avibactam, ceftolozan- tazobactam, và colistin [74]

Bảng 1.6 Một số phác đồ, liều dùng nghiên cứu trong điều trị P aeruginosa

[74]

ceftolozan-tazobactam

thuốc (là lựa chọn duy nhất)

- rối loạn chức năng thận trung bình (1,6 tới 2,5 mg/dL[141 tới 221 μmol/L]:

5,0 mg/kg/ngày colistin chia

2 lần mỗi 12h

- rối loạn chức năng thận nặng (2,6 tới 4,0 mg/dL [230 tới 354 μmol/L]: 2,5 mg/kg/ngày colistin liều đơn

- creatinine huyết thanh trên 4,0 mg/dL (354 μmol/L)

mg/kg/ngày colistin

Chiến lược thay đổi liều:

Tăng thời gian truyền hoặc tăng liều 1 kháng sinh cụ thể là những chiến

lược bổ sung trong trường hợp nhiễm khuẩn đa kháng trong đó bao gồm cả P

aeruginosa Cụ thể là, tăng thời gian truyền (ví dụ như mỗi liều được truyền

trong vòng vài giờ thay vì 30 phút) đã được đánh giá với phác đồ piperacillin- tazobactam và carbapenem trên những bệnh nhân nặng hoặc với những bệnh phẩm được đánh giá nồng độ ức chế tối thiểu [54], [75]

Chiến lược thay đổi kết hợp thuốc:

Có một vài lựa chọn cho trường hợp kháng thuốc nặng nếu các phác đồ phối hợp điều trị nhiễm khuẩn đa kháng đã được sử dụng, cần có hội chẩn với các chuyên gia về nhiễm trùng [74] Các phác đồ phối hợp khác có thể được sử dụng được trình bày tại bảng 1.7

Bảng 1.7: Một số phác đồ sử dụng trong điều trị P aeruginosa đa kháng

1 Cefepim và amikacin (trường hợp chỉ còn nhạy với colistin) [36]

2 Fluoroquinolon + ceftazidim hoặc cefepim [37]

5 Azithromycin + 1 trong các thuốc sau: tobramycin, doxycyclin,

trimethoprim hoặc rifampin

[71]

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Bệnh án của các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn từ tháng 02/2016 - tháng 02/2017 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân ≥ 18 tuổi;

+ Có kết quả phân lập ra là A baumannii hoặc P aeruginosa;

+ Có kết quả kháng sinh đồ của hai vi khuẩn trên

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu quan sát mô tả hồi cứu

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

- Lựa chọn toàn bộ bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn Các bước lựa chọn như sau:

+ Từ danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn thu thập tại khoa vi sinh + Tìm bệnh án của các bệnh nhân này tại kho lưu trữ hồ sơ bệnh án của Bệnh viện

+ Đối chiếu với danh sách nhiễm trùng bệnh viện của khoa kiểm soát nhiễm khuẩn được ghi nhận tại thời điểm bệnh nhân nằm viện

+ Thông tin của bệnh nhân được điền vào “ Phiếu tóm tắt bệnh án nội trú

có kết quả phân lập vi khuẩn” (Phụ lục 1)

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

baumannii, P aeruginosa

 Đặc điểm của bệnh nhân:

- Đặc điểm nhân khẩu học (tuổi, giới tính, hình thức nhập viện, khối điều trị, được ghi nhận là nhiễm khuẩn bệnh viện theo đánh giá của khoa kiểm soát

nhiễm khuẩn)

- Các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn: phẫu thuật; thủ thuật xâm lấn bệnh nhân được chỉ định trước thời điểm phân lập vi khuẩn

- Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

- Lý do chỉ định kháng sinh ở phác đồ ban đầu

 Đặc điểm của vi khuẩn phân lập được:

- Bệnh phẩm và tỷ lệ các vi khuẩn phân lập

- Đặc điểm đề kháng kháng sinh của A baumannii, P aeruginosa

khuẩn:

 Sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả phân lập vi khuẩn:

- Số phác đồ kháng sinh sử dụng và lý do thay đổi phác đồ điều trị

- Các phác đồ kháng sinh được sử dụng cho bệnh nhân

- Phân tích tính phù hợp phác đồ kinh nghiệm dùng tại thời điểm phân lập

vi khuẩn với kết quả kháng sinh đồ

 Sử dụng kháng sinh sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn:

- Tỷ lệ thay đổi kháng sinh theo kháng sinh đồ và lý do không điều chỉnh theo kháng sinh đồ

- Số phác đồ kháng sinh sử dụng và lý do thay đổi phác đồ điều trị

- Các phác đồ kháng sinh được sử dụng cho bệnh nhân

- Phân tích tính phù hợp phác đồ dùng tại thời điểm phân lập vi khuẩn với kết quả kháng sinh đồ và phác đồ tham khảo

2.2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu:

 Quy ước về cách tính cỡ mẫu:

- Các thông số tính theo số bệnh nhân:

+ Những bệnh nhân mắc 1 trong 2 chủng vi khuẩn trên trong suốt quá trình điều trị sẽ tính 1 lần và xếp vào nhóm bệnh nhân mắc AMR nếu mắc

cả vi khuẩn đa kháng và nhạy cảm

+ Những bệnh nhân mắc cả 2 chủng vi khuẩn trên trong suốt quá trình điều trị sẽ được xếp vào nhóm riêng và xếp vào nhóm bệnh nhân mắc AMR nếu mắc cả vi khuẩn đa kháng và nhạy cảm

- Các thông số tính theo số lượt bệnh nhân: được tính theo số lượng chủng vi khuẩn

 Quy ước về lý do sử dụng kháng sinh:

• Có chẩn đoán nhiễm khuẩn trước khi sử dụng kháng sinh: khi bệnh án

có ghi rõ chẩn đoán trước khi sử dụng kháng sinh

• Có dấu hiệu nhiễm khuẩn trước khi sử dụng kháng sinh nếu trước/ tại ngày sử

dụng kháng sinh, bệnh nhân có các chỉ dấu nhiễm trùng: WBC > 10x109và/ hoặc BC trung tính > 75% và/ hoặc có sốt > 38oC

• Các bệnh án còn lại được xếp vào nhóm “Không có dấu hiệu nhiễm khuẩn”

- Vi khuẩn đa kháng (MDR): là không nhạy cảm với ≥ 1 kháng sinh trong ≥

3 nhóm kháng sinh được thử; ví dụ các chủng vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng - ESBL (Extended Spectrum Beta-lactamase)

- Vi khuẩn kháng mở rộng (XDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với ≥ 1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử; ví

dụ A baumannii chỉ còn nhạy cảm với colistin

- Vi khuẩn toàn kháng (PDR): là không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử.[56]

Trong nghiên cứu này, chúng tôi quy ước vi khuẩn thuộc nhóm AMR (Antimicrobial Resistance) – bao gồm các vi khuẩn thuộc một trong ba nhóm MDR, XDR, PDR và vi khuẩn thuộc nhóm nAMR là các chủng vi khuẩn còn lại

.Tính phù hợp của phác đồ điều trị so với các phác đồ tham khảo: được đánh giá

theo tài liệu “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh” - Bộ Y tế 2015 và The Sanford guide to antimicrobial therapy 2015; phác đồ được lựa chọn để đánh giá là phác

đồ được sử dụng cho bệnh nhân ngay sau khi có kết quả kháng sinh đồ

- Phác đồ phù hợp là phác đồ kháng sinh được khuyến cáo

 Tính phù hợp của các phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh đồ: được

đánh giá theo kết quả vi sinh:

- Phác đồ phù hợp về vi sinh: là phác đồ có chứa ít nhất 1 kháng sinh mà vi khuẩn phân lập được còn nhạy cảm trên kháng sinh đồ thay đổi trong vòng 3 ngày sau khi có kết quả vi sinh

- Phác đồ không phù hợp về vi sinh: là các phác đồ không đáp ứng điều kiện phác đồ phù hợp về vi sinh

- Phác đồ không xác định được là các phác đồ mà các kháng sinh đó không được làm kháng sinh đồ hoặc không được ghi nhận trong kết quả kháng sinh

đồ

 Công thức tính DDD (Defined daily dose):

Để tính toán sử dụng kháng sinh trong bệnh viện, nhóm nghiên cứu sử dụng công thức tính DDD/100 ngày nằm viện:

Tổng số gram sử dụng * 100 DDD/100 ngày nằm viện =

DDD * Số ngày điều trị Liều DDD các kháng sinh sử dụng được tra cứu tại:

http://www.whocc.no/atc_add_index

2.2.5 Xử lý và phân tích số liệu:

Dữ liệu được thu thập và xử lý phần mềm SPSS 20.0

Thống kê mô tả: sử dụng trung bình và độ lệch chuẩn với các biến liên tục

phân phối chuẩn, giá trị trung vị và khoảng tứ phân vị với các biến liên tục phân phối không chuẩn, tần số và tỉ lệ với các biến phân hạng

Kiểm định so sánh giá trị trung bình của 2 biến định lượng theo test t độc lập, kiểm định so sánh giá trị trung vị của 2 biến định lượng theo kiểm định Mann – Whitney, kiểm định so sánh tỉ lệ của 2 nhóm theo test chi bình phương (χ2) Kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi p <0,05

2.2.6 Lược đồ tóm tắt đối tượng nghiên cứu:

Trong thời gian từ tháng 2/2016 đến tháng 2/2017, chúng tôi đã thu được

130 bệnh nhân được điều trị tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn Đặc điểm về đối tượng nghiên cứu sẽ được mô tả trong lưu đồ sau:

P1- Phác đồ trước thời điểm phân lập vi khuẩn:

Số bệnh nhân: 130 – Số bệnh nhân dùng kháng sinh: 126 bệnh nhân

– Bệnh nhân không dùng kháng sinh mắc P aeruginosa – 3 thuộc

nhóm AMR và 1 thuộc nhóm nAMR

Số bệnh phẩm (số lượt bệnh nhân): 156

P2- Phác đồ sau thời điểm phân lập vi khuẩn:

Số bệnh nhân: 130 – Số bệnh nhân không dùng kháng sinh: 39 bệnh nhân

+ 20 BN mắc A baumannii trong đó 17 thuộc nhóm AMR; 3 thuộc nhóm nAMR

+ 19 BN mắc P.aeruginosa trong đó 6 thuộc nhóm AMR; 13 thuộc nhóm nAMR

- 110 BN phân lập được

1 kết quả ra A baumannii hoặc P aeruginosa

- 20 BN phân lập được >

1 kết quả ra A baumannii hoặc P aeruginosa ( Phụ

lục 02)

Thời điểm

vào viện

Thời điểm phân lập

vi khuẩn

156 bệnh phẩm phân lập ra A baumannii hoặc

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

3.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (tính theo số bệnh nhân) được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

n / (%) n / (%) n / (%) n / (%) n / (%) n / (%)

Tuổi ( ̅ ± SD) 65,5 ±

62,2 ± 22,2

53,4 ± 19,1

#: p > 0,05 so với nhóm bệnh nhân chuyển viện

*: p<0,05 so với nhóm bệnh nhân không từng điều trị tại khoa hồi sức

##

Nhận xét:

- Số bệnh nhân phân lập được vi khuẩn A.baumannii ít hơn so với vi khuẩn

P.aeruginosa (49 so với 67) Tỷ lệ bệnh nhân phân lập được vi khuẩn thuộc

nhóm đa kháng đối với A baumannii và P aeruginosa lần lượt là (41 và 18

trường hợp)

- Số bệnh nhân mắc cả hai chủng vi khuẩn A baumannii và P aeruginosa

trong quá trình điều trị là 14

- Bệnh nhân mắc vi khuẩn A baumannii, P aeruginosa đa kháng có tuổi

trung bình lần lượt là 65,5 ± 17,8 và 62,2 ± 22,2

- Các bệnh nhân mắc 2 chủng vi khuẩn này chủ yếu là nhập viện trực tiếp (dao động từ 61,5% đến 71,4%) ,

- Tỷ lệ phân lập được vi khuẩn đa kháng của bệnh nhân từng nằm điều trị ở

các khoa hồi sức lớn (92,7% đối với A baumannii và 61,1% đối với P

aeruginosa) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đối với nhóm bệnh nhân không

từng điều trị tại khoa hồi sức ở vi khuẩn P aeruginosa

3.1.1.2 Các phẫu thuật và thủ thuật xâm lấn bệnh nhân được chỉ định trước thời điểm có kết quả kháng sinh đồ:

Các phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây nhiễm khuẩn cho bệnh nhân (tính theo số lượt bệnh nhân) được trình bày trong bảng 3.2

Nhận xét:

- Số bệnh nhân phẫu thuật chiếm tỷ lệ lớn (59/ 156 trường hợp, 37,8%)

- Số bệnh nhân phải thực hiện ít nhất một thủ thuật chiếm 87,2 % Thủ thuật đặt ống nội khí quản được sử dụng nhiều nhất với 48,7%

- Tỷ lệ ghi nhận được có can thiệp xâm lấn hoặc phẫu thuật của nhóm

AMR lớn hơn so với nhóm nAMR ở cả hai chủng vi khuẩn (94,8% đối với A

baumannii và 87,5% với P aeruginosa)

Bảng 3.2 Các phẫu thuật và thủ thuật xâm lấn bệnh nhân được chỉ định

Thủ thuật sử

dụng

A baumannii P aeruginosa

Tổng (N=156) AMR

(N=58)

nAMR (N=12)

AMR (n=24)

nAMR (N=62)

n / (%) n / (%) n / (%) n / (%) n / (%) Phẫu thuật 20 (34,5) 3(25,0) 8(33,3) 28(45,2) 59(37,8) Đặt ống nội khí

quản 34(58,6) 8 (66,7) 10(41,7) 24(38,7) 76(48,7) Thở máy 37(63,8) 5(41,67) 10(41,7) 21(33,9) 73(46,8) Đặt catheter

trung ương 29(50,0) 6(50) 4(16,7) 11(17,7) 50(32,1) Đặt sonde bàng

quang 25(19,0) 4(33,3) 4(16,7) 16(25,8) 49(31,4)

Mở khí quản 15(25,9) 4(33,3) 7(29,2) 8(12,9) 34(21,8) Đặt catheter cảnh

ngoài 13(22,4) 2(16,7) 2(8,3) 6(9,7) 23(14,7) Đặt dây dẫn lưu 4(6,9) 1(8,3) 4(16,7) 6(9,7) 15(9,6)

Đặt đo huyết áp

động mạch 2(3,5) 0 0 2(3.2) 4(2,6) Bệnh nhân có sử

nAMR (N=12)

AMR (N=24)

nAMR (N=62)

Nhận xét:

- Các bệnh nhân chủ yếu mắc nhiễm khuẩn hô hấp, với nhóm mắc A

baumannii là 62 lượt bệnh nhân (88,6%) và P aeruginosa là 51(59,3%) Tiếp

đến là nhiễm khuẩn ổ bụng và nhiễm khuẩn tiết niệu (18,6% và 11,2%)

- Ngoài nhiễm khuẩn hô hấp, P aeruginosa phân lập được nhiều trong

trong một số loại nhiễm khuẩn khác như nhiễm khuẩn ổ bụng (18,6%), nhiễm khuẩn da, mô mềm (10,5%)

3.1.1.4 Lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ đầu tiên

Lý do sử dụng kháng sinh trong đợt điều trị đầu tiên (tính theo số lượt bệnh nhân) được biểu diễn tại hình 3.1

Hình 3.1 Lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ đầu tiên

Nhận xét:

- Bệnh nhân được bắt đầu sử dụng kháng sinh do có chẩn đoán nhiễm

khuẩn hoặc có dấu hiệu nhiễm khuẩn được ghi trong bệnh án chiếm tỷ lệ lớn: A

baumannii là 87,2%, P aeruginosa là 83,5%

- Tỷ lệ bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn hoặc dấu hiệu nhiễm

khuẩn khi bắt đầu sử dụng kháng sinh là 12,9% đối với nhóm A baumannii và

27 38.6%

34

48.6% 5

7.1%

4 5.7%

9 12.9%

Acinetobacter baumannii

Có chẩn đoán NK Có dấu hiệu NK

Khối Nội Khối Ngoại

Không có chẩn đoán NK hoặc dấu hiệu NK

49 57.6%

22 25.9%

3 3.5%

11 12.9%

14 16.5%

Pseudomonas aeruginosa

Có chẩn đoán NK Có dấu hiệu NK Khối Nội Khối Ngoại Không có chẩn đoán NK hoặc dấu hiệu NK