Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các trường hợp nhiễm khuẩn gram âm kháng carbapenem tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

Trong các loại beta-lactam, cephalosporin là kháng sinh được sử dụng phổbiến nhất cho điều trị nhiễm trùng.. Những nghiên cứu trên cho thấy sự xuất hiện các vi khuẩn kháng vớicarbapenem

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất

kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

NGUYỄN MỸ HÒA

1.1 Sơ lược về các vi khuẩn gram âm gây bệnh trên lâmsàng………4

1.2 Đại cương về nhóm kháng sinh carbapenem……… 51.3 Vị trí của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị hiện nay………… 10

1.4 Các cơ chế kháng các thuốc kháng sinh nhóm carbapenem……… 121.5 Tình hình nhiễm trùng vi khuẩn gram âm kháng carbapenem trên thế giới

và Việt Nam……… 161.6 Các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn gram âm kháng carbapenem 191.7 Vài nét về vấn đề điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm khángcarbapenem……… 211.8 Phòng ngừa nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm kháng carbapenem…… 24Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………25

2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu……… 25

2.2 Quy trình kỹ thuật……… 30

2.3 Phương pháp phân tích số liệu……… 37

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu……… 37

Chương 3 KẾT QUẢ………

38 3.1 Đặc điểm về dân số nghiên cứu……… 38

3.2 Đặc điểm các yếu tố nguy cơ……… 39

3.3 Đặc điểm vi sinh……… 48

3.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi điều trị……… 60

3.5 Điều trị……… 63

3.6 Đáp ứng điều trị……… 66

3.7 So sánh hai nhóm có đáp ứng điều trị và tử vong sau khi có kết quả kháng sinh đồ……… 68

Chương 4 BÀN LUẬN……… 71

4.1 Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu……… 71

4.2 Đặc điểm các yếu tố nguy cơ……… 72

4.3 Đặc điểm vi sinh……… 78

4.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi điều trị……… 84

4.5 Điều trị……… 86

KẾT LUẬN……… 88

KIẾN NGHỊ……….90TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Bảng thu thập số liệu nghiên cứu

Phụ lục 2 Phiếu cung cấp thông tin nghiên cứu

Phụ lục 3 Phiếu chấp nhận đồng ý tham gia nghiên cứu

Phụ lục 4 Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CDC Centers for Disease Control and PreventionCRE Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniaeESBL Extended-spectrum beta-lactamases

ICU Intensive care unitIMP Imipenemase metallo-β- lactamase

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Bronchoalveolar lavage Dịch rửa phế quản phế nang

Centers for Disease Control and

Human immunodeficiency virus Vi rút suy giảm miễn dịch ở người

Intensive care unit Đơn vị chăm sóc đặc biệt

Multidrug resistance Kháng đa thuốc

Minimum inhibitory concentration Nồng độ ức chế tối thiểu

Methicillin resistant S aureus Tụ cầu kháng methicillin

Methicillin sensitive

Staphylococcus aureus

Tụ cầu nhạy methicillin

Penicillin-binding protein Protein gắn kết với penicillin

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Dược lực học của kháng sinh nhóm carbapenem 10

Bảng 1.2 Cơ chế đề kháng của một vài vi khuẩn Gram âm 16

Bảng 1.3 Hướng dẫn của Sanford 2015- điều trị vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc 22

Bảng 2.1 Điểm cắt của các kháng sinh nhóm Carbapenem đối với Enterobacteriaceae theo CLSI 2018 35

Bảng 2.2 Điểm cắt của các kháng sinh nhóm Carbapenem đối với Pseudomonas aeruginosa theo CLSI 2018 36

Bảng 2.3 Điểm cắt của các kháng sinh nhóm Carbapenem đối với Acinetobacter spp theo CLSI 2018 36

Bảng 3.1 Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.2 Tần suất các bệnh mạn tính hay cơ địa đặc biệt 39

Bảng 3.3 Tần suất tiếp xúc và thời gian tiếp xúc kháng sinh trong 3 tháng trước khi phân lập vi khuẩn 40

Bảng 3.4 Đặc điểm các trường hợp có tiền căn sử dụng Carbapenem 42

Bảng 3.5 Đặc điểm các trường hợp có tiền căn sử dụng Cephalosporin phổ rộng 43

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân có tiền căn nằm viện và có thủ thuật xâm lấn 44

Bảng 3.7 Đặc điểm phân bố bệnh nhân có tiền căn nằm viện 45

Bảng 3.8 Tần suất các loại thủ thuật đã thực hiện 46

Bảng 3.9 Phân bố thời gian lưu từng loại thiết bị xâm lấn 47

Bảng 3.10 Tần suất phân bố theo vị trí nhiễm trùng chung trong toàn bộ mẫu 49 Bảng 3.11 Bảng phân bố vị trí nhiễm trùng theo từng loại vi khuẩn 51

Bảng 3.12 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của nhóm A baumannii và P aeruginosa 53

Bảng 3.13 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của A Baumannii và P aeruginosa 55

Bảng 3.14 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh trong nhóm không phải A baumannii và P aeruginosa 56

Bảng 3.15 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của từng vi khuẩn trong nhóm không phải A baumannii và P aeruginosa 58

Bảng 3.16 Đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng gợi ý nhiễm trùng trước khi điều trị 60

Bảng 3.17 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng theo vị trí nhiễm trùng 61

Bảng 3.18 Tần suất điều trị kháng sinh trước khi có kháng sinh đồ và sự phù hợp kháng sinh đồ 63

Bảng 3.19 Số ca điều trị kháng sinh sau khi có kháng sinh đồ 63

Bảng 3.20 Kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ 64

Bảng 3.21 Thời gian điều trị kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ 65

Bảng 3.22 Kết quả điều trị 66

Bảng 3.23 Thời gian cắt sốt theo từng kháng sinh 67

Bảng 3.24 So sánh tỷ lệ vi khuẩn phân lập đƣợc giữa 2 nhóm tử vong và không

tử vong 68Bảng 3.25 So sánh tỷ lệ nguồn nhiễm trùng giữa 2 nhóm tử vong và không tửvong 69Bảng 3.26 So sánh đặc điểm dịch tễ, vi sinh và lâm sàng giữa 2 nhóm tử vong

và không tử vong 69

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh chung của nhóm A baumannii và P aeruginosa………53

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của A baumannii và P aeruginosa… 55

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của nhóm không phải A baumannii và

P aeruginosa………57

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của từng vi khuẩn trong nhóm khôngphải A baumannii và P aeruginosa……… 58

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu……… 28

MỞ ĐẦU

Kể từ khi kháng sinh được tìm ra dùng để điều trị các tình trạng nhiễmtrùng do vi khuẩn, tỷ lệ bệnh tật và tử vong đã giảm nhiều so với thời kỳ trướckhi có kháng sinh Trong nhiều thập kỷ qua, rất nhiều kháng sinh đã ra đời, đặcbiệt là các kháng sinh thuộc họ beta-lactam gồm penicillin và dẫn xuất củapenicillin gồm các cephalosporin, carbapenem và các chất ức chế beta-lactamase Các kháng sinh này đều có một nhân beta-lactam trong phân tử

Trong các loại beta-lactam, cephalosporin là kháng sinh được sử dụng phổbiến nhất cho điều trị nhiễm trùng Bên cạnh đó, việc sử dụng kháng sinh rộngrãi, không phù hợp như không đúng chỉ định, không đủ thời gian, kháng sinhchất lượng kém làm xuất hiện và lan truyền ngày càng nhiều các dòng vi khuẩnkháng thuốc Có rất nhiều cơ chế kháng với kháng sinh nhóm beta-lactam Phổbiến và quan trọng nhất là vi khuẩn tiết các men beta-lactamase như men khángbeta-lactam phổ rộng (ESBL Extended-Spectrum Beta-lactamase), men AmpCbeta-lactamase (AmpC) và beta-lactamase thủy phân carbapenem

Tình trạng kháng thuốc ngày càng tăng, ESBL đã được biết đến từ lâu vàđược công bố ở trên khắp thế giới, trong đó có Việt Nam AmpC beta-lactamasemới được biết đến trong 2 thập niên gần đây Các vi khuẩn tiết những men này

sẽ đề kháng với cephalosporin phổ rộng Và nhóm carbapenem là kháng sinhđược lựa chọn trong điều trị các vi khuẩn này Nhưng những năm gần đây, tỷ lệnhiễm trùng do các vi khuẩn kháng luôn với các kháng sinh thuộc nhómcarbapenem ngày càng gia tăng làm gia tăng tỷ lệ tử vong và gánh nặng y tế chonhiều quốc gia trong đó có Việt Nam Các nhà nghiên cứu đã quan sát tỷ lệ

CREs- carbapenem resistant Enterobacteriaceae ở Châu Âu, Mỹ và Nam Mỹ

thấy rằng ở các bệnh viện của New York có tỷ lệ nhiễm trùng CREs sớm hơn.Giữa năm 2000 và 2010, tỷ lệ nhiễm trùng CREs tăng từ 1% đến 12% trong 42bang và tỷ lệ tử vong đến 50% [7]

Một nghiên cứu khác của Patel và cộng sự báo cáo rằng 38% tỷ lệ tử vong

do nhiễm trùng và 48% tỷ lệ tử vong trong bệnh viện với bệnh nhân nhiễm trùng

do Klebsiella pneumonia kháng carbapenem so với 12% và 20% đối với các bệnh nhân nhiễm trùng do Klebsiella pneumonia nhạy carbapenem [31].

Trong báo cáo vi sinh năm 2018 của tác giả Nguyễn Phú Hương Lan [3]

tại bệnh viên Bệnh nhiệt đới báo cáo tỷ lệ P aeruginosa kháng imipenem là 4,1% và kháng meropenem là 1,4%; tỷ lệ A baumannii kháng carbapenem trong

BAL là 75% và trong máu là 31%

Những nghiên cứu trên cho thấy sự xuất hiện các vi khuẩn kháng vớicarbapenem là một vấn đề cần quan tâm hiện nay và việc tìm ra những tác nhânnày góp phần quan trọng trong điều trị nhiễm trùng, và cung cấp dữ liệu về dịch

tễ học từ đó bệnh nhân được điều trị kháng sinh phù hợp hơn để giảm tỷ lệ tửvong cho bệnh nhân

Tại bệnh viên Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về truyền nhiễm vànhiễm trùng của thành phố Hồ Chí Minh và khu vực phía nam, các trường hợpnhiễm trùng vi khuẩn kháng carbapenem đã được ghi nhận nhưng chưa có mộtkhảo sát chi tiết về bệnh cảnh của các tác nhân này Các yếu tố về dịch tễ, cơ địabệnh nhân, về tiếp xúc kháng sinh, các đặc điểm về vi sinh, đặc điểm điều trị vàđáp ứng điều trị của các tác nhân này như thế nào? Những vấn đề này cần đượctìm hiểu để góp phần vào việc điều trị đúng mức các nhiễm trùng do vi khuẩngram âm

Trên cơ sở trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả các đặc điểm dịch tễ và biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân nhiễmtrùng do vi khuẩn gram âm kháng carbapenem

2 Mô tả đặc điểm vi sinh và tính kháng thuốc của vi khuẩn ở bệnh nhânnhiễm trùng do gram âm kháng carbapenem

3 Mô tả cách đáp ứng điều trị ở bệnh nhân nhiễm trùng do vi khuẩn gram

âm kháng carbapenem

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN

Vi khuẩn gram âm là một nhóm các loại vi khuẩn không giữ được tinh thểtím khi cho phản ứng với hóa chất thử nghiệm theo tiêu chuẩn nhuộm Gram Vikhuẩn gram âm gồm cầu khuẩn gram âm và trực khuẩn gram âm Trực khuẩngram âm là nguyên nhân thường gặp nhất trong các bệnh lý nhiễm trùng tronglâm sàng và tình trạng đề kháng kháng sinh ở các vi khuẩn này ngày càng giatăng, là một trong các vấn đề được quan tâm nhất trong điều trị nhiễm trùng hiệnnay

Trực khuẩn gram âm gây bệnh có thể chia thành 2 nhóm chính là: trực

khuẩn gram âm họ Enterobacteriaceae và trực khuẩn gram âm không thuộc họ Enterobacteriaceae.

Các trực khuẩn gram âm thuộc họ Enterobacteriaceae còn được gọi là các

vi khuẩn gram âm đường ruột Đây là họ vi khuẩn gây bệnh thường gặp nhất

trong điều trị lâm sàng Các vi khuẩn thường gặp trong họ này gồm: E coli, K pneumoniae, Proteus spp., samonella spp., Enterobacter spp.

Các trực khuẩn gram âm không thuộc họ Enterobacteriaceae gồm Pseudomonas spp., và các vi khuẩn gram âm không lên men lactose Các vi

khuẩn thường gặp trên lâm sàng thuộc họ này bao gồm: họ vi khuẩn

Pseudomonas spp (thường gặp nhất là Pseudomonas aeruginosa), họ vi khuẩn Aeromonas spp., họ Vibrio spp., Stenotrophomonas maltophila và họ Acinetobacter spp.

Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ beta-lactam bán tổng hợp, hầuhết được tổng hợp từ thienamycin tạo ra các dẫn chất có phổ tác dụng rộng,kháng β-lactamase đặc biệt của vi khuẩn gram âm, tác dụng mạnh lên trực khuẩn

mủ xanh Cấu trúc phân tử khác với các kháng sinh penicillin là có một nguyên

tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazollidin và

có liên kết đôi giữa C-2 và C-3 Ngoài ra, cấu trúc của carbapenem có nhómethylhydoroxyl liên kết với vòng beta-lactam, còn kháng sinh cephalosporin vàpenicillin là nhóm acylamino Nhóm kháng sinh này gồm có: imipenem,meropenem, ertapenem và doripenem lần lượt được cơ quan quản lý thuốc vàthực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn vào năm 1985, 1996, 2001 và 2007.Imipenem và meropenem có hoạt phổ rộng chống lại hầu hết các chủng

Pseudomonas và các chủng sinh β-lactamase Ertapenem và doripenem có hoạt phổ hẹp hơn các carbapenem khác trên P.aeruginosa và Acinetobacter spp [1].

1.2.1 Cấu trúc hóa học

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của kháng sinh nhóm carbapenem

Carbapenem có liên kết ái lực cao với các protein liên kết penicillin (PBP)của vi khuẩn gram âm và gram dương [24], [45] Các kháng sinh này ức chế giaiđoạn cuối cùng của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn làm gián đoạn quátrình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bàoche chở sẽ bị tiêu diệt [45].

Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với β-lactamase

so với các β-lactam khác Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bịkháng chéo với các thuốc khác trong nhóm β-lactam [24]

1.2.3 Phổ tác dụng

Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng, tác dụng lên cả vikhuẩn gram dương và gram âm hiếu khí, vi khuẩn kị khí và bền với các vi khuẩnsinh β-lactamase [45] Các thuốc trong nhóm có phổ tác động tương tự nhau

Ertapenem không có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter

baumannii [11] Tất cả các thuốc đều tác dụng tốt trên cầu khuẩn gram dương.

Thuốc có tác dụng diệt khuẩn nhanh do tương tác với các PBP trên màng ngoàicủa vi khuẩn

Trên vi khuẩn hiếu khí gram dương: các carbapenem có hoạt lực mạnh

chống lại hầu hết các Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA), tuy nhiên chúng không có tác dụng trên Staphylococcus aureus kháng

methicillin (MRSA)

Chủng Streptococcus pneumoniae có mức độ kháng mạnh và kháng trung

gian với penicillin vẫn còn nhạy cảm với carbapenem Tác dụng chống lại

Enterococci của các kháng sinh carbapenem khác nhau đáng kể giữa các loài Hầu hết các Enterococcus faecalis đều nhạy cảm hoặc nhạy cảm ở mức độ vừa, trong khi đó hầu hết các chủng Enterococcus faecium đều kháng lại carbapenem.

Trên in vitro imipenem thể hiện hoạt lực mạnh hơn meropenem và ertapenemtrong việc chống lại vi khuẩn gram dương hiếu khí

Trên vi khuẩn hiếu khí gram âm: Carbapenem thể hiện hoạt lực in vitromạnh, tất cả kháng sinh trong nhóm đều thể hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh

trên Enterobacteriaceae đa kháng các kháng sinh β-lactam khác Đối với Pseudomonas aeruginosa, imipenem và meropenem có tác dụng tương đương.

Do bền vững với các β-lactamase, tất cả các kháng sinh carbapenem đều có hoạt

lực mạnh với các chủng E coli và K pneumoniae sinh ESBL [45].

Trên vi khuẩn kỵ khí: Carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hếtcác chủng vi khuẩn kỵ khí quan trọng Các kháng sinh trong nhóm thể hiện tácdụng tương đương nhau trên in vitro đối với các vi khuẩn kỵ khí

Ngoài ra, imipenem còn có tác dụng với các vi khuẩn khác:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittasi, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae Meropenem có tác dụng trên một số loại vi khuẩn khác như: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatic.

1.2.4 Đặc điểm dược lực học

Tất cả kháng sinh nhóm carbapenem đều tan được trong nước nhưngkhông hấp thu qua đường tiêu hóa Thuốc có thể được dùng qua đường tĩnhmạch hoặc tiêm tĩnh mạch, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi tiêm[45]

Imipenem và meropenem được sử dụng với 2 chế độ liều là 500 mg- 1000

mg Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) củaimipenem tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l Sau 4- 6 giờ nồng độ tronghuyết thanh giảm xuống còn 0,5 mg/l với liều 500 mg và 2 mg/l với liều 1000

mg [12] Meropenem có Cmax tương ứng là 26 mg/l và 50-60 mg/l [44] Tuynhiêm không có mối liên quan tuyệt đối về dược động học giữa Cmax và AUCvới liều dùng

Các kháng sinh nhóm carbapenem đều xâm nhập tốt vào hầu hết các mô

và dịch cơ thể kể cả dịch não tủy, đạt đến nồng độ cao hơn nồng độ cần thiết để

ertapenem dài hơn các carbapenem khác Đây chính là ưu điểm của ertapenemkhi có thể dùng 1 lần/ngày trong khi các carbapenem khác dùng ít nhất 3lần/ngày

Imipenem và meropenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể [44];imipenem có thể khuếch tán vào dịch não tủy, phổi, nước bọt, tuyến tiền liệt, cơquan sinh dục nữ, vỏ thận, tủy thận với nồng độ tại các cơ quan này đều vượttrên nồng độ ức chế tối thiếu (MIC) của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí [40].Meropenem phân bố dễ dàng vào các dịch gian bào [17] Sau khoảng 1,5-2 giờsau truyền 1000 mg meropenem, nồng độ thuốc đo được tại các cơ quan như sau:tại phổi là 1,43-8,23 mg/kg; đại tràng 0,65-4,52 mg/kg; 3,93 mg/kg tại túi mật và4,21-5,95 mg/kg tại da [17] Meropenem cũng có thể xâm nhập được vào dịchnão tủy với nồng độ 0,1-2,8 mg/l với liều 20 mg/kg và nồng độ 0,3-6,5 mg/l vớiliều 40 mg/kg Vì lý do này, meropenem là kháng sinh duy nhất trong nhómđược FDA phê duyệt chỉ định điều trị viêm màng não do vi khuẩn

Imipenem bị thủy phân bởi dehydropeptidase I (DHP-I) tại thận Sau khi

bị thủy phân, imipenem mất hoạt tính và hình thành dẫn chất chuyển hóa gây độcvới thận Do đó, imipenem luôn được phối hợp với cilastatin (chất ức chế DHP-I) tỷ lệ 1:1 theo khối lượng [24]

Meropenem, ertapenem, doripenem bền vững hơn với DHP-I nên có thể

sử dụng đơn độc [24] Khoảng 70% liều meropenem sử dụng được tìm thấytrong nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn trong 12 giờ, chất chuyển hóa duy nhấtcủa meropenem không có hoạt tính kháng khuẩn Ở người chức năng thận bìnhthường, thời gian bán thải của meropenem khoảng 1 giờ [44]

Ertapenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết tại ống thận Sau khi sửdụng liều 1g ertapenem, khoảng 80% lượng ertapenem được tìm thấy trong nướctiểu dưới dạng chưa chuyển hóa, còn lại là sản phẩm chuyển hóa chính củaertapenem tạo thành do DHP-I mở vòng beta-lactam [43]

Các thuốc nhóm carbapenem được chuyển hóa qua thận nên với các bệnhnhân có chức năng thận suy giảm thì cần phải hiệu chỉnh liều bằng cách giảmliều hoặc nới rộng khoảng cách đưa thuốc cho phù hợp với mức lọc cầu thận

Bảng 1.1 Dược lực học của kháng sinh nhóm carbapenem [12], [44]

đề đáng lo ngại trên toàn thế giới Tại Châu Âu, vi khuẩn K pneumoniae sinh

Đặc biệt một số loại vi khuẩn đề kháng ở mức độ cao như Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp; ….

Trước tình trạng vi khuẩn kháng thuốc gia tăng đề kháng, việc lựa chọnkháng sinh phù hợp ngay từ đầu là yếu tố quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị.Với đặc tính kháng thuốc phổ rộng hiện nay, kháng sinh nhóm carbapenem làlựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm chống lại các vi khuẩngram âm kháng thuốc, đặc biệt tại các khoa hồi sức tích cực (ICU)

Trong phổi hợp kháng sinh, carbapenem cũng được coi là trung tâm củaphác đồ Các phối hợp này có thể làm tăng hiệu quả điều trị do kháng sinh tácdụng lên các đích khác nhau của vi khuẩn Cụ thế, phối hợp carbapenem vàcolistin có thể sử dụng trong trường hợp đã bị vi khuẩn đề kháng do không thấmđược qua màng Colistin có khả năng phá vỡ bề mặt tế bào thông qua các tươngtác tĩnh điện, do đó có thể tạo điều kiện cho các carbapenem ức chế tổng hợpvách tế bào vi khuẩn Phối hợp carbapenem với aminoglycosid tạo ra tác dụnghiệp đồng do tác động lên các đích khác nhau Theo hướng dẫn của Hội truyềnnhiễm Hoa Kỳ/Hội lồng ngực Hoa Kỳ (IDSA/ATS) 2016 khuyến cáo có thể phốihợp carbapenem trong phác đồ 3 kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh việnhoặc viêm phổi thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng Hướng dẫn sửdụng kháng sinh của bệnh viên Johns Hopkins Hoa Kỳ khuyến cáo, trong các

trường hợp nhiễm khuẩn do Enterobacteriaceae kháng carbapenem (carbapenem

resistant Enterobacteriaceae- CRE) có thể phối hợp meropenem với ít nhất một

trong các kháng sinh như amikacin, tigecyclin hay colistin

Carbapenem cũng có thể liên kết với các kháng sinh khác để điều trịnhiễm trùng nặng Liên kết kháng sinh ngày càng được đề cập đến khi xuất hiệncác tác nhân đa kháng thuốc yêu cầu chúng ta điều trị bệnh nhân với nhiều hơnmột kháng sinh

carbapenem

Vi khuẩn có thể đề kháng carbapenem theo 1 trong 4 cơ chế sau: (1) sinhenzym phá hủy kháng sinh; (2) giảm tính thấm màng tế bào vi khuẩn gram âm;(3) bơm đẩy thuốc khỏi màng tế bào; (4) thay đổi cấu trúc của đích tác dụng [5],[24] Liên kết của các cơ chế đề kháng này có thể gây kháng mạnh đối với các

carbapenem với các loại vi khuẩn như Klebsiella pneumoniae, P aeruginosa, và

A baumannii.

1.4.1 Sinh enzym thủy phân kháng sinh

Beta-lactamase là cơ chế đề kháng kháng sinh chủ yếu của vi khuẩn, cácenzym quanh bào tương này thủy phân kháng sinh beta-lactam, ngăn cản thuốctác động đến PBP

Hiện nay, có 2 hệ thống phân loại men β- lactamase thường được sử dụng

là phân loại theo cấu trúc phân tử của Ambler và phân loại theo chức năng củaBush

Phân loại theo cấu trúc phân tử dựa trên trình tự amino acid và được chiathành 2 nhóm β-lactamase chính

 Nhóm A, C, D là các men sử dụng serine cho sự thủy phân β- lactam

 Nhóm B là men kết hợp với kim loại, metalloenzyme cần có ion kẽm cho

sự thủy phân các cơ chất

Phân loại dựa theo chức năng được cập nhật từ hệ thống phân loại Bush vàcác cộng sự năm 1995 Phân loại này đưa cơ chất và các chất ức chế vào để phânchia các men có liên quan về kiểu hình thành các nhóm Nhìn chung, phân loạinày liên quan đến cấu trúc phân tử trên phương diện rộng hơn bao gồm:

 Nhóm 1 ( loại C ) cephlosporinases

 Nhóm 2 ( loại A và D ) : các β-lactamase phổ rộng ( broad-spectrum ),kháng chất ức chế và phổ mở rộng ( extended-spectrum ) và cáccarbapenemase

 Nhóm 3: metallo-β-lactamasesCarbapenemase là beta-lactamase đặc biệt với khả năng thủy phâncarbapenem Sản xuất ra men carbapenemase xuất hiện hầu hết trên thế giới gây

đề kháng carbapenem, dữ liệu về sự phân bố của chúng khác nhau tùy từng loài

vi khuẩn Việc tăng số lượng carbapenemase nhóm A (như KPC và GESenzym), metallo-β-lactamase nhóm B (như VIM, IMP, VÀ NDM β-lactamase)

và carbapenemase nhóm D (như OXA-23, -24/40, -48, -51, -58, và -143) là vấn

đề khẩn cấp gần đây

Đây là cơ chế quan trọng nhất: vi khuẩn gram âm có thể tiết các mencarbapenemase làm bất hoạt kháng sinh carbapenem cùng với các beta-lactamkhác Đây là cơ chế đề kháng quan trọng nhất về mặt lâm sàng do enzym thủyphân tất cả hoặc gần như tất cả các kháng sinh trong họ beta-lactam, gây ra đềkháng ở mức độ cao (MIC tăng rất cao) và có thể lan truyền qua trung gian

(2012) KPC ( Klebsiella pneumonia carbapenemase ) là một loại beta-lactamse

thuộc phân lớp A có khả năng làm bất hoạt tất cả các kháng sinh beta-lactam vàchỉ bị ức chế một phần bởi chất ức chế beta-lactamase như aicd clavulanic,

tazobactam hay acid boronic [26] Gen mã hóa KPC là blaKPC thường nằm trên

plasmid, có khả năng lây lan dễ dàng giữa các vi khuẩn thuộc họ trực khuẩnđường ruột Hiện có khoảng 22 biến thể của KPC đã được báo cáo, trong đóKPC-2 là loại phổ biến và phân bố rộng nhất [16]

1.4.2 Giảm tính thấm của kháng sinh

Vi khuẩn gram âm có thêm một cấu trúc bên ngoài vách tế bào- là lớpmàng ngoài Kháng sinh muốn tác động được lên vi khuẩn cần phải vượt qua

được các kênh porin trên màng ngoài này P aeruginosa và A baumannii có

kênh porin khó cho các kháng sinh đi qua nhất, do đó, các vi khuẩn này có đặcđiểm đề kháng nhiều kháng sinh Carbapenem có cấu trúc cân bằng về điện tíchnên có thể dễ dàng đi qua được kênh porin, tạo ra tác dụng vượt trội hơn cáckháng sinh beta-lactam khác trên các vi khuẩn này và các trực khuẩn gram âm

khác Tuy nhiên, P aeruginosa và Acinetobacter baumannii cũng đã sớm hình

thành đột biến mất kênh porin trên màng ngoài để đề kháng imipenem vàmeropenem

Sự thay đổi các ống dẫn protein (porins) ở màng ngoài vi khuẩn gram âmlàm giảm sự thâm nhập thuốc vào tế bào do vậy kháng sinh không gắn vào đượcđích tác động là các PBP

1.4.3 Kích hoạt bơm đẩy kháng sinh

Vi khuẩn gram âm có thể đề kháng carbapenem thông qua bơm đẩy khángsinh Các gen mã hóa hình thành bơm đẩy carbapenem bao gồm MexA, MexB

và oprM Bơm đẩy này có tính chất bơm đẩy đa năng, với cơ chất không chỉ làcarbapenem mà còn đẩy được nhiều loại kháng sinh khác như flouroquinolon,các kháng sinh khác trong nhóm beta-lactam, tigecyclin, chloramphenicol vàcotrimoxazol, đồng thời tạo sự kháng chéo giữa các kháng sinh với nhau

Cơ chế này có vai trò quan trọng trong sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa đối với meropenem, doripenem Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự

đề kháng của vi khuẩn với imipenem có thể xảy ra khi trên vi khuẩn thiếu hụtcác kênh porin nhưng đối với meropenem và doripenem thì vi khuẩn cần có cả 2

cơ chế là giảm số lượng các kênh porin màng tế bào và tồn tại các bơm tốngthuốc trên màng tế bào vi khuẩn

1.4.4 Thay đổi đích tác dụng của thuốc

Việc thay đổi phân tử đích để đạt các yêu cầu sau:

Giảm hoặc ngăn cản kháng sinh kết hợp với các phân tử đích chuyên biệt(nhưng chức năng các phân tử đích vẫn bình thường)

Sinh sản quá mức phân tử đích- cần nồng độ kháng sinh cao mới đạt hiệuquả ức chế

Vi khuẩn đề kháng carbapenem bằng cách thay đổi đích tác dụng của

kháng sinh Cụ thể, A baumannii và P aeruginosa kháng imipenem khi chúng

thay đổi vị trí gắn protein của kháng sinh

Mỗi vi khuẩn gram âm khác nhau có thể đề kháng carbapenem theo cáccách khác nhau hoặc có thể phối nhiều nhiều các đề kháng với nhau

carbapenem trên thế giới và Việt Nam 1.5.1 Tình hình thế giới

Xét trên phạm vi toàn cầu, Đông Nam Á được coi là khu vực có tỷ lệ vikhuẩn gram âm đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới Trong đó, Việt Nam là

nước được xếp vào các quốc gia có mức đề kháng cao với tỷ lệ nhiễm A baumannii kháng carbapenem từ 40-50%, tỷ lệ K pneumoniae kháng

Ví dụ như tháng 4/2016, 48 bang của Hoa Kỳ đã báo cáo hiện diện CRE tăng từKPC, 25 bang báo cáo NDM, 29 bang báo OXA-48 và 6 bang báo cáo VIM.Theo báo cáo của châu Âu năm 2013, các carbapenemase phổ biến gặp ở

Enterobacteriaceae là Klebsiella pneumonniae carbapenemase (KPC), Verona

integron-encoded lactamase (VIM), IPM-type lactamase (IMP), New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM-1) và OXA-48-likecarbapenem-hydrolysing oxacillinases Cơ chế thường xuyên nhất dẫn đến đề

metallo-beta-kháng carbapenem của A baumannii là qua trung gian của các oxacillinases mắc

phải như OXA-23, OXA-24, OXA-58, OXA-143, và OXA-235

Metallo-β-lactamases như IMP, VIM và các men khác hiếm gặp ở A baumannii, trong khi

đó NDM được sản xuất bởi A baumannii đang tăng dần ở Châu Âu.

Ở Hoa Kỳ, theo dữ liệu CDC năm 2013 và dự liễu dựa trên các bệnh viện

có 11% K pneumoniae và 2% E coli kháng với carbapenem Ở Ấn Độ báo cáo tới 57% K pneumoniae kháng carbapenem.

1.5.2 Tình hình Việt Nam

Báo cáo về tình hình sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnhviện trong cả nước giai đoạn 2008-2009 chỉ ra trong số các tác nhân gây bệnh

được phân lập được thì vi khuẩn gram âm chiếm tới 78,5%, chủ yếu các vi khuẩn

đường ruột như E coli và K pneumoniae [2] Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân

và nhóm nghiên cứu MIDAS năm 2010 cho thấy Enterobacteriaceae còn nhạy cảm cao với carbapeneme nhưng P aeruginosa kháng carbapenem với tỷ lệ

kháng của meropenem và imipenem tương ứng lần lượt là 15,4% và 20,7%

Trong đó, tỷ lệ đề kháng của A baumannii với meropenem là 47,3% và tỷ lệ này

với imipenem là 51,1% [6]

Một số nghiên cứu dịch tễ tại Việt Nam gần đây cho thấy tỷ lệ vi khuẩngram âm kháng carbapenem đang có xu hướng gia tăng Theo báo cáo về cậpnhật kháng sinh ở Việt Nam của tác giả Đoàn Mai Phương trình bày tại Hội nghịkhoa học toàn quốc của Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam năm 2017,

vi khuẩn gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước Các nguyên nhân

chính thường gặp là E coli, K pneumoniae, A baumannii và P aeruginosa Vi khuẩn A.baumannii và P.aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất, có những nơi

lên đến trên 90% Đồng thời, các vi khuẩn này đã mang hầu hết các loại gen mãhóa kháng thuốc Cụ thể là gen mã hóa sinh ESBL là TEM, SHV, CTX-M,OXA, PER; và gen mã hóa sinh carbapenemase như blaKPC, OXA, NDM-1,VIM, IMP, GIM

Đề kháng carbapenem của vi khuẩn gram âm đang dần trở thành đặc thùcủa khoa hối sức tích cực Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnhnhân từ 15 đơn vị điều trị tích cực tại Việt Nam giai đoạn năm 2012-2013, các

nguyên nhân chính được phân lập bao gồm A baumannii (24,4%), P aeruginosa (13,8%) và K pneumoniae (11,6%) với tỷ lệ đề kháng carbapenem tương ứng là

89,2%, 55,7% và 14,9% [34]

Tại bệnh viện Bạch Mai, khảo sát của Phạm Hồng Nhung và cộng sự cũng

chỉ ra A baumannii, P aeruginosa và K pneumoniae là tác nhân gây bệnh hàng

đầu tại khoa Hồi sức tích cực trong giai đoạn 2011-2015 Tỷ lệ phân lập đượccác vi khuẩn này năm 2015 lần lược là 38%, 16,2% và 15,2% [4] Đồng thời, các

vi khuẩn này đề kháng với kháng sinh carbapenem cao, tỷ lệ nhạy cảm còn dưới40%

1.6 Các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem

Tiếp xúc với nhiều kháng sinh gần đây [23], [25], [28]

1.6.2 Các nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn gram âm kháng carbapenem

Theo nghiên cứu của Stefan E Richter và cộng sự để xác định yếu tố nguy

cơ ở những bệnh nhân có kết quả cấy ra vi khuẩn gram âm kháng carbapenem,nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại một hệ thống bệnh viện lớn từ năm 2011đến 2016, các trường hợp vi khuẩn gram âm kháng ertapenem và kháng với

carbapenem chống lại Pseudomonas (gồm imipenem, meropenem và doripenem

) được phân tích riêng Có tất cả 30951 trường hợp phân lập được vi khuẩn gram

âm từ 12370 bệnh nhân được phân tích, 563 trường hợp trong số đó có kết quảkháng ertapenem và 1307 trong số đó có kết quả kháng các carbapenem chống

lại Pseudomonas Kết quả trong phân tích đa biến, yếu tố nguy cơ cho nhiễm

gram âm kháng ertapenem là bệnh thận, nhập viện từ một cơ sở chăm sóc sứckhỏe trước đó, thông khí cơ học tại bất kỳ thời điểm nào trước khi cấy trong suốtquá trình nằm viện, nhận bất kỳ carbapenem trong vòng 30 ngày trước đó, vànhận bất kỳ thuốc kháng MRSA trong vòng 30 ngày trước đó Yếu tố nguy cơ

nhiễm vi khuẩn gram âm kháng các carbapenem chống lại Pseudomonas là giới

nam, nhập viện từ một cơ sở chăm sóc sức khỏe khác trước đó, thông khí cơ họctại bất kỳ thời điểm nào trước khi cấy trong suốt quá trình nhập viện, nhận bất kỳcarbapenem trong vòng 30 ngày trước đó, và nhận bất kỳ thuốc kháng MRSAtrong vòng 30 ngày trước đó [35]

Nghiên cứu hồi cứu của Swati Patolia và cộng sự tại một trung tâm y tếđại học trong 13 tháng xác định các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn gram âm đakháng thuốc được thực hiện Có tất cả 177 bệnh nhân được đưa phân tích, 46bệnh nhân nhiễm vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc (26%) Có 2 nhóm bệnhnhân, một nhóm vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, nhóm còn lại nhiễm vikhuẩn gram âm không đa kháng thuốc Trong phân tích đa biến, bệnh đái tháođường (OR = 2,8, khoảng tin cậy 95%), tiền căn sử dụng kháng sinh trước đó(OR= 2,93, khoảng tin cậy 95%), nhiễm trùng tiểu từ thông tiểu (OR= 5,96,khoảng tin cậy 95% ) là nguy cơ đáng kể Ngoài ra, bệnh gan giai đoạn cuối (OR= 3,64, KTC 95%), khối u ác tính các tạng đặc (OR= 3,64, KTC 95%), nguồn

Dựa vào sự nhạy cảm vi sinh trong phòng xét nghiệm đã báo cáo, các nhàlâm sàng đã có các lựa chọn sau [26]: (a) đơn liệu pháp sử dụng 1 tác nhân cóhoạt động chống lại vi khuẩn trên in vitro (các tác nhân này có thể là colistin,gentamycin, tigecycline và fosfomycin); (b) liệu pháp liên kết không cócarbapenem; (c) liệu pháp liên kết 2 hay nhiều thuốc gồm ít nhất 1 carbapenem,thích hợp hơn khi MIC của carbapenem ≤ 4mg/L [Miyakis và sộng sự 2011 [29]](sự lựa chọn cuối này được xem xét có hiệu quả nhất trong kết cục tử vong dựatheo các nghiên cứu có sẵn hiện nay [Tzouvelekis và cộng sự 2014 [38] ]

Độc thận là biến chứng nghiêm trọng xảy ra hơn 40% bệnh nhân điều trịvới polymyxins (nhóm kháng sinh polymyxin bao gồm: colistin (polymyxin E)

và polymyxin B- cả 2 đều là các kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ,nhưng chúng có rất ít tác dụng hậu kháng sinh như nhóm aminoglycoside)[Akajagbor và cộng sự 2013 [9] ]

Fosfomycin đạt nồng độ cao trong nước tiểu và có thể được sử dụng điềutrị nhiễm trùng tiểu [22] Nó có thể sử dụng đơn liệu pháp nhưng trong những

kháng thuốc [13]

A baumannii Colistin + Imipenem/meropenem

Enterobacteriae sản xuất carbapenemase Colistin + Imipenem/meropenem

Pseudomonas aeruginosa Colistin + imipenem/meropenem

1.7.1 Các trị liệu đƣợc khuyến cáo cho nhiễm trùng A baumannii kháng

carbapenem theo một vài nghiên cứu

Điều trị A baumanni kháng carbapenem theo Peleg AY và cộng sự, năm

2010 [33]

Phác đồ chính:

 Colistin: 2.5-5 mg colistin base/kg/ngày mỗi 6-12 giờ

 Ampicillin- sulbactam với 6 g sulbactam IV/ngày

 Tigecycline 100 mg IV liều tải, sau đó 50 mg IV/12 giờ ( phác đồnày không đƣợc khuyến cáo cho nhiễm trùng huyết do nồng độhuyết thanh thấp )

Phác đồ thay thế: truyền kéo dài carbapenem

 Imipenem 1g IV truyền trong 3 giờ mỗi 8 giờ

 Meropenem 1-2 g truyền trong 3 giờ mỗi 8 giờ

 Doripenem 500 mg- 1g truyền trong 4 giờ mỗi 8 giờ

Những chọn lựa điều trị kháng sinh hiện nay cho A baumannii đa kháng

 Colistin + carbapenem + sulbactam

 Colistin + carbapenem + rifampin

 Colistin + carbapenem + tigecycline

1.7.2 Điều trị các Enterobacteriaceae sản xuất carbapenemase

Tóm lƣợc các khuyến cáo năm 2013 [21]:

 Liều tải colistin 6-9 MU sau đó 4,5-6 MU mỗi 12 giờ

 Tigecycline không đƣợc khuyến cáo đơn trị liệu cho nhiễm trùnghuyết, hô hấp hoặc nhiễm trùng nặng khác

 Aminoglycoside không nên dùng đơn trị liệu

 Fosfomysin nên dùng thận trọng và luôn luôn phối hợp

 Phối hợp carbapenem với một thuốc có hoạt tính khác, ƣu tiênaminoglycoside hoặc colistin, giảm đƣợc tỷ lệ tử vong nếu MIC của

vi khuẩn gây bệnh đối với carbapenem ≤ 4 mg/l (và có thể đến 8mg/l) và carbapenem đƣợc dùng với liều cao/ truyền tĩnh mạch kéodài

Cân nhắc khi chỉ định các thủ thuật xâm lấn, khi thực hiện các thủ thuậtphải đảm bảo vô trùng và rút bỏ ngay khi hết chỉ định.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

 Bệnh nhân ≥ 16 tuổi điều trị tại bệnh viện Bệnh nhiệt đới có tìnhtrạng nhiễm trùng vi khuẩn gram âm kháng Carbapenem

Tiêu chuẩn chọn mẫu: bệnh nhân có kết qua vi sinh phân lập được vikhuẩn cùng với có biểu hiện lâm sàng gợi ý nhiễm trùng sẽ được đưa vào nghiêncứu

 Vi sinh: có bệnh phẩm (máu, nước tiểu, dịch rửa phế quản/đàm,dịch màng bụng, mủ da) phân lập được vi khuẩn Gram âm khángcarbapenem

 Lâm sàng: có bệnh cảnh nhiễm trùng theo tiêu chuẩn chọn bệnhnhư:

 Bệnh cảnh nhiễm trùng huyết: có kết quả cấy máu dương tính

 Bệnh cảnh nhiễm khuẩn tiết niệu: cấy nước tiểu dương tính (địnhlượng) ≥ 105

CFU/ml

- Triệu chứng tại đường tiểu: thay đổi cảm giác, tính chất đi tiểu (tiểugắt, tiểu buốt, tiểu lắt nhắt), nước tiểu đục, tiểu hôi

- Tổng phân tích nước tiểu: Nitrit (+), bạch cầu (+)

- Cặn lắng: bạch cầu (+), trụ bạch cầu (+), tế bào mủ (+)

 Viêm phổi: mẫu cấy dịch rửa phế quản hay cấy đàm dương tính và

có tổn thương nhu mô phổi trên xquang ngực

- Triệu chứng đường hô hấp: ho đàm, khó thở, tăng công hô hấp, tăngnhu cầu oxy ở bệnh nhân thở máy

- Khám: nghe phổi có ran nổ, hội chứng đông đặc

 Nhiễm trùng dịch báng: cấy dịch màng bụng dương tính

- Triệu chứng tại chỗ: đau bụng, báng bụng tăng nhanh

- Xét nghiệm dịch màng bụng: bạch cầu neutrophil ≥ 250 tế bào/ul

 Nhiễm trùng da: cấy mủ da dương tính

- Triệu chứng tại chỗ: sang thương da chảy mủ, sưng, nóng, đỏ, đau.Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu (đối vớitiến cứu)

Cách chọn mẫu: Tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu trong thờigian 2 năm từ tháng 4/2017 đến tháng 4/2019

 Báo cáo hàng loạt ca

 Lấy tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu từ tháng 4 năm

2017 đến tháng 4 năm 2019 ( từ tháng 4 năm 2017 đến tháng10/2018 lấy hồi cứu hồ sơ, từ tháng 10/2018 đến 4/2019 lấy mẫutiền cứu)

 Nghề nghiệp

 Khoa phòng nơi điều trị

 Bệnh nền/ cơ địa ( có hay không có các bệnh nền sau: đái tháođường, tăng huyết áp, xơ gan, HIV, COPD,… hay cơ địa dùngthuốc ức chế miễn dịch, cơ địa giảm bạch cầu hạt

 Đái tháo đường: bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị đái tháođường trước đó hoặc mới được chẩn đoán đái tháo đường lần nhậpviện này theo tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường của hiệp hôi Đáitháo đường Mỹ (ADA)

 Xơ gan: bệnh nhân đã từng điều trị xơ gan hoặc đang có biểu hiệnhội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy tế bào gan

 Tăng huyết áp bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị tăng huyết

áp trước đó hoặc được chẩn đoán lần nhập viện này theo định nghĩatăng huyết áp của JNC 8

 COPD: bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị COPD trước đó

 Cơ địa giảm bạch cầu : số lướng bạch cầu < 4000 BC/ul từ kết quảxét nghiệm có trước đó hoặc trong đợt nhập viện lần này

 Có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: tiền căn sử dụngcorticosteroide > 10 ngày hoặc thuốc ức chế miễn dịch khác > 1tuần trong vòng 1 tháng trước

 Yếu tố có tiếp xúc với kháng sinh trong vòng 3 tháng trước đó: ghinhận loại kháng sinh, thời gian sử dụng kháng sinh, khoảng cách từkhi ngưng kháng sinh đến lúc cấy bệnh phẩm Các loại kháng sinhghi nhận gồm các loại như cephalosporin phổ rộng gồm: ceftriaxon,