DƯỢC ĐỘNG học đại CƯƠNG

Các thông số dược động cơ bảnSơ đồ biểu diễn các quá trình Dược động học Liều dùng Nồng độ thuốc trong tuần hoàn Thuốc phân phối ở mô Thuốc chuyển hóa và đào thải Nồng độ thuốc ở nơi tác

ĐẠI CƯƠNG DƯỢC ĐỘNG HỌC

Ths.Ds Lê Thiện Chí

Đại cương

Dược lý học (pharmacology)

Dược độc học (pharmacotoxicology)

Dược lực học (Pharmacodynamics)

Dược động học

(pharmacokinetics)

Dược động học

• Dược động học: Hấp thu – Phân bố – Chuyển hóa –Thải trừ

Liên hệ Cthuốc và đáp ứng thuốc

Liên hệ Liều thuốc và Cthuốc

tại vị trí tác động

Bề mặt Tuần hoàn

Nồng độ thuốc

Đường hấp thu qua da

Sự hấp thu

Cấu trúc da

Đường hấp thu qua da

Lớp sừng: độ dày, sự hydrat hóa, tổn thương

Độ tuổi -> lưu ý trẻ em

Tá dược -> cao dán thế hệ mới, giải phóng chậm và đều

(scopolamin, estrogen, trinitroglycerin)

Tác động cơ học: xoa bóp

Hấp thu qua đường tiêu hóa

Sự hấp thu

- Niêm mạc miệng : ko bị gan biến đổi

hormone sinh dục, trinitrine, alphachymotrypsine

- Niêm mạc dạ dày : rất kém

- Niêm mạc ruột non: dễ dàng nhất

hệ thống mao mạch phát triển, diện tích hấp thu rất rộng

- Niêm mạc ruột già : kém hơn ruột non

thuốc mùi vị khó chịu, BN nôn ói, hôn mê

tác dụng tai chỗ - toàn thân

Hấp thu qua đường hô hấp

Sự hấp thu

- Thuốc dạng hơi/ dễ bay hơi/chất lỏng dạng khí dung

- Thuốc cho hệ hô hấp: hen phế quản

KHÔNG BỊ GAN BIẾN ĐỔI

Hấp thu qua đường tiêm

Sự hấp thu

Sự phân bố thuốc (Distribution)

- Gắn kết protein huyết tương

- Tích lũy tại mô

- Phân bố qua hàng rào máu não

- Phân bố qua hàng rào nhau thai

Gắn kết protein huyết tương

- Albumin, globulin, α1 –glycoprotein acid, lipoprotein.

- Quan trọng: Albumin (nhiều nhất, gắn thuốc acid)

- Tính chất:

Không chuyên biệt

Phức hợp thuốc-protein không có tác dụng dược lực

Thay đổi tùy loại thuốc

Sự phân bố

Tích lũy tại mô

- Thay đổi tùy loại thuốc:

Mô sinh tác dụng dược lực: thuốc tê, mê

Mô không sinh tác dụng dược lực: digitalin trợ tim

- Ý nghĩa:

Thuốc tích lũy nhiều: ít lần dùng thuốc, giảm liều khi dùng lâu dàiThuốc gắn kết nhiều: liều tấn công cao

Tương tác thuốc giữa các thuốc cùng gắn kết 1 điểm của protein

Sự gắn kết protein thấp -> dạng tự do cao-> dễ gây độc tính

[Dịch thể ít protein (dịch não tủy, bạch huyết), trẻ sơ sinh, bệnh nhân giảm dự trữ huyết tương]

Sự phân bố

Phân bố qua các hàng rào

- Hàng rào máu não

Màng não viêm -> Tính thấm tăng

Màng não bào thai và trẻ sơ sinh chưa hoàn thiện-> cẩn trọng

Tiêm tủy sống khi thuốc ko thấm qua hàng rào máu não

- Hàng rào nhau thai

Gan bào thai chưa hoàn thiện -> không được chuyển hóa -> độc-> cẩn trọng

Sự phân bố

Sự chuyển hóa thuốc (Metabolism)

- Trước hấp thu:

Muối kiềm mạnh với acid bay hơi bởi HCl tại dạ dày

- Trong máu:

Thuốc có liên kết ester (procain) bởi esterase

- Tại mô: quan trọng tại gan

Phản ứng liên hợp:

Phản ứng không liên hợp:

Phản ứng không liên hợp

vòng thơm (nhân phenol), dây nhánh

Phản ứng liên hợp

Gắn kết với các chất nội sinh:

a.glucuronic, glutathion, glycin, sulfat, gốc acetyl, gốc methyl.

- A.glucuronic :

Thuốc có gốc amin, nhân thơm, carboxyl.

- Glutation – gốc SH

Các chất độc trong môi trường

Chất chuyển hóa độc của Paracetamol: N-acetylbenzoquinoneimine -> Tác dụng của thuốc: thay đổi: MẤT, giảm, giữ nguyên, tăng cường Độc tính của thuốc : thay đổi.

Chất chuyển hóa có tác dụng

Sự chuyển hóa

Đào thải thuốc (Elimination)

Đào thải thuốc (Elimination)

Đào thải thuốc (Elimination) Ứng dụng:

- Tăng hiệu quả

- Tránh tai biến

- Ứng dụng trong giải độc thuốc

khoảng thời gian để đạt được tác dụng tối đa

khoảng thời gian kéo dài tác dụng của thuốc

Khoảng trị liệu

Ý nghĩa trong điều trị:

- Liều sử dụng đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương thuộc khoảng trị liệu -> đạt tác dụng điều trị và hạn chế độc tính.

Ý nghĩa trong lâm sàng:

- Độ rộng khoảng trị liệu của thuốc # độ an toàn thuốc

- Các thuốc khác nhau - độ rộng khoảng trị liệu khác nhau.

Thuốc có khoảng trị liệu hẹp: các thuốc kháng ung thư, theophyline

Thuốc có khoảng trị liệu rộng: Kháng sinh betalactam (Penicillin).

- Các đối tượng khác nhau – thuốc có khoảng trị liệu khác nhau

Theophyline : trẻ em < người lớn

- Thay đổi khoảng trị liệu do các yếu tố dược lực:

BN kháng trị, tương tác thuốc đối kháng - > khoảng trị liệu nâng cao

BN nhạy cảm, tương thác thuốc hợp đồng -> khoảng trị liệu hạ thấp

- > thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương có tác dụng -> điều chỉnh liều

Các thông số dược động cơ bản

Sơ đồ biểu diễn các quá trình Dược động học

Liều dùng

Nồng độ thuốc trong tuần hoàn Thuốc phân phối ở mô Thuốc chuyển hóa và đào thải

Nồng độ thuốc ở nơi tác động

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG

SINH KHẢ DỤNG

HỆ SỐ THANH THẢI THỜI GIAN BÁN THẢI THỂ TÍCH PHÂN PHỐI

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (Area under the curve –AUC)

Đường biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) theo thời gian

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (Area under the curve – AUC)

Cách tính: Quy tắc hình thang

Chia AUC thành nhiều hình thang có khoảng thời gian bằng nhau

AUC = S1 + S2 + S3 + … + Sn-1 + Sn

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (Area under the curve – AUC)

S1 = Δt với

: nồng độ thuốc trung bình của khoảng thời gian 1

Δt : khoảng thời gian

Sinh khả dụng (Bioavaibility)

- Ký hiệu: F

- Đại lượng biểu hiện tốc độ và mức độ (tỷ lệ %) thuốc vào

hệ tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng.

- Phản ánh sự hấp thu thuốc.

Sinh khả dụng của 3 dạng bào chế khác nhau của cùng 1 thuốc

khi dùng cùng 1 liều

Theo định nghĩa:

- Sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch: FIV = 100 %

- Sinh khả dụng của các đường hấp thu khác F khác ≤ 100 %.

Nguyên nhân:

- Hấp thu không hoàn toàn

- Chuyển hóa trước khi vào

tuần hoàn (1 st pass metabolism)

Sinh khả dụng tuyệt đối (absolute bioavaibility) – tỷ lệ thuốc hấp thu của đường dùng nghiên cứu với đường tiêm tĩnh mạch

*

thuốc hấp thu của 2 đường dùng khác nhau (khác tiêm tĩnh

mạch)

F rel = *

hấp thu của 2 dạng bào chế khác nhau của cùng 1 hoạt chất

Tương đương sinh học = *

•  

Một số khái niệm liên quan

Sinh khả dụng (Bioavaibility)

Một số yếu tố ảnh hưởng:

- Đường dùng

- Dạng dùng

- Tương tác với thuốc khác, thức ăn -> thay đổi độ hấp thu.

- Yếu tố nội tại của bệnh nhân:

+ Sinh lý: tuổi, nhu động đường tiêu hóa

+ Bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, bệnh gan

Thể tích phân bố (Volume of distribution)

- Khi Tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể là cố định

Vd bé → Nồng độ thuốc trong huyết tương lớn # Thuốc phân bố chủ yếu trong máu

Vd lớn → Nồng độ thuốc trong huyết tương bé # Thuốc phân bố chủ yếu tại các mô.

Ý nghĩa lâm sàng:

- Tùy đích tác dụng sẽ chọn thuốc có Vd phù hợp (phân bố trong máu hay tại mô)

- Khi quá liều, có thể thẩm phân máu (hemodialysis) để loại các thuốc có Vd bé khỏi cơ thể

- Thể tích phân bố giúp tính liều dùng D để đạt nồng độ thuốc trong huyết tương Cp

D = (mg) [2]

•  

Thể tích phân bố 1 số thuốc

theo Vd (l/70kg)

Vd < 10l

Thuốc phân bố chủ yếu trong máu, do:

+ Kích thước quá to.

+ Aí lực gắn kết với protein huyết tương cao

-> tương tác tương tranh với các chất nội sinh

Vd # 12 ÷ 20l

Thuốc phân bố chủ yếu tại dịch ngoài bào do

kém tan trong lipid.

Vd ≥ 20l

Thuốc được vận chuyển tích cực hoặc ái lực cao với các mô:

+ thuốc tan trong lipid – mô mỡ

+ tetracyclin – mô xương

Thể tích phân bố (Volume of distribution)

Hệ số thanh thải (Clearance)

- Ký hiệu: Cl

- Biểu thị khả năng của 1 cơ quan nào đó (thường là gan hay thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan ấy.

- Được biểu diễn dưới dạng thể tích huyết tương được thải trừ hoàn toàn thuốc trong 1 đơn vị thời gian

- Phản ánh sự thải trừ thuốc khỏi cơ thể

- Cách tính:

Cl = =

Cl tổng cộng = Cl gan + Cl thận + Cl nơi khác

•  

Hệ số thanh thải (Clearance)

Ý nghĩa lâm sàng

Hệ số thải trừ ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết tương

→ tiên đoán nồng độ thuốc trung bình nằm trong khoảng điều trị Nồng độ thuốc trong huyết tương tỷ lệ với hệ số thanh thải (máu đưa thuốc đến cơ quan thải trừ)

Các yếu tố ảnh hưởng

- Lưu lượng máu đến các cơ quan

- Chức năng nội tại của các cơ quan thải trừ (gan, thận)

Động học của sự đào thải

- Đào thải tuyến tính bậc nhất (First order elimination)

Đào thải một một tỷ lệ thuốc không đổi theo thời gian

- Đào thải bậc 0 (Zero-order elimination)

Đào thải một lượng thuốc không đổi theo thời gian

- Đào thải không tuyến tính (Non-linear elimination)

Đào thải có liên quan đến quá trình chuyển hóa

Đào thải tuyến tính bậc nhất

- 95% thuốc khi sử dụng trong khoảng điều trị đào thải tuyến tính bậc nhất theo thời gian

- Tốc độ đào thải ~ Nồng độ thuốc trong huyết tương ( ~ Liều)

Trong đó: Ct: nồng độ thuố c trong huyết tương tại thời điểm t (mg.ml -1 )

C0: nồng độ thuốc trong huyết tương lúc ban đầu (mg.ml -1 )

k: hằng số tốc độ thải trừ ( phút -1 )

t: thời gian (phút)

→ đào thải 1 tỷ lệ thuốc không đổi theo thời gian

•  

Đào thải tuyến tính bậc nhất

Ct = C0 x e –k t lnCt = -k t + ln C0

Ý nghĩa lâm sàng:

Sự đào thải tăng tuyến tính theo nồng độ huyết tương

→ không có sự bão hòa, thích ứng với nhu cầu của cơ thể, giúp hạn chế sự tích tụ thuốc trong cơ thể

Đào thải bậc 0

-Xảy ra chủ yếu với những thuốc được đào thải do chuyển hóa

- Khi dùng liều cao, sự chuyển hóa đạt bão hòa

→ đào thải 1 lượng thuốc không đổi theo thời gian

tốc độ đào thải không phụ thuộc nồng độ huyết tương và liều

= -k0

→Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm tuyến tính theo thời gian

Ct = - k0t + C0

Trong đó Ct: nồng độ thuố c trong huyết tương tại thời điểm t

C0: nồng độ thuốc trong huyết tương lúc ban đầu

k: hằng số tốc độ thải trừ

t: thời gian

•  

Đào thải bậc 0

1 số thuốc đào thải bậc 0

Ethanol, Phenytoin, Salicylates, Cisplatin, Fluoxetin, Omeprazol

Trường hợp Ethanol: Alcol dehydrogenase chuyển hóa Ethanol

Uống Ethanol liều cao, làm bão hòa gắn kết Alcol dehydrogenase

→ vượt mức đào thải tối đa → tăng đáng kể nồng độ trong huyết tương.

→ độc tính

Ct = - k0t + C0

Đào thải không tuyến tính

- Liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc.

- Khi tăng dần nồng độ thuốc (liều) thì thấy tăng tốc độ đào thải do tăng sự gắn kết với các enzyme chuyển hóa.

- Khi vượt quá 1 nồng độ thuốc nhất định, các enzyme chuyển hóa thuốc bão hòa

→ tốc độ thải trừ không tỷ lệ với nồng độ thuốc trong huyết tương

Phương trình Michaelis – Menten của đào thải không tuyến tính:

Tốc độ thải trừ =

Trong đó V m : Tốc độ thải trừ thuốc tối đa

(khi ấy toàn bộ lượng enzyme chuyển hóa thuốc bão hòa)

K m : Hằng số Michaelis – Menten

(bằng nồng độ thuốc mà tại ấy tốc độ thải trừ bằng 1/2 Vm) C p : Nồng độ thuốc trong huyết tương

•  

Đào thải không tuyến tính

Đường biểu diễn Nồng độ thuốc và Tốc độ thải trừ

trong đào thải thuốc không tuyến tính

Độ thanh thải Cl = = =

Đào thải không tuyến tính

Ý nghĩa lâm sàng

Đào thải bậc một : Cl # → Độ thanh thải là trị số hằng định.

Đào thải bậc 0 : Cl # → Độ thanh thải giảm khi Nồng độ thuốc tăng

Sự thanh thải thuốc qua gan

Cl thận Cl nơi khác Tốc độ thải trừ thuốc = Q x Ci – Q x Co Q = lưu lượng máu đến ganCi = nồng độ thuốc vào gan

C0= nồng độ thuốc đi ra khỏi gan

Cl gan = = Q x  Cl gan = Q x ER (*)

với ER = = tỷ lệ ly trích (extraction ratio)

Các yếu tố ảnh hưởng Cl gan

- Lưu lượng máu qua gan (Q = 1.5 l/phút)

- Tỷ lệ ly trích thuốc mỗi lần máu qua gan (ER < 1) Tỷ lệ ly trích chịu ảnh hưởng của:

• Hoạt tính enzyme gan (Cl int)

• Tỷ lệ thuốc tự do, không gắn vào huyết tương (fu)

• Lưu lượng máu qua gan

Công thức khác tính ER: ER =

(*)  Cl gan = (**)

•  

Sự thanh thải thuốc qua gan

Cl gan = (**)

>> Q #

(**)  Cl gan # Q

Với các thuốc có tỷ lệ ly trích cao, thì dù

- thay đổi hoạt tính men gan (dùng thuốc cảm ứng hay thuốc

ức chế), hoặc

- thay đổi sự gắn với protein huyết tương

cũng ko thay đổi Cl gan

VD: propranolol, verapamil, nitroglycerin, imipramin, morphin

•  

Sự thanh thải thuốc qua gan

Cl gan = (**)

<< Q #

(**)  Cl gan #

Với các thuốc có tỷ lệ ly trích thấp, thì khi

- thay đổi hoạt tính men gan (dùng thuốc cảm ứng – tăng , hay thuốc ức chế - giảm ), hoặc

- thay đổi sự gắn với protein huyết tương

Sẽ ảnh hưởng mạnh đến Cl gan

VD: diazepam, phenobarbital, procainamid, theophylin, warfarin

•  

Sự thanh thải thuốc qua thận

Có 3 tiến trình xảy ra khi xảy ra thanh thải thuốc qua thận

RE = 1 : Thuốc được lọc qua thận

RE > 1: Thuốc được bài tiết qua thận

RE < 1: Thuốc được tái hấp thu ở thận

•  

Sự thanh thải thuốc qua thận

RE = 1 : Thuốc được lọc qua thận

Sự lọc qua thận chịu ảnh hưởng bởi tốc độ lọc cầu thận (GFR – Glomerular filtration rate = 100-125ml/phút) và lượng thuốc tự do (fu)

RE > 1 : Thuốc được bài tiết qua thận

Hệ số thanh thải chịu ảnh hưởng của lưu lượng huyết tương qua ống thận gần (Qr), hoạt tính của hệ bài tiết, và tỷ lệ thuốc tự do (fu)

Đối với thuốc bài tiết mạnh qua thận, Clthận chỉ chịu ảnh hưởng bởi lưu lượng huyết tương qua ống thận (Qr)

Đối với thuốc bài tiết yếu qua thận, Cl chịu ảnh hưởng mạnh của tỷ lệ thuốc tự do

RE < 1 : Thuốc được tái hấp thu ở ống thận

Chịu ảnh hưởng khả năng thuốc vượt qua màng ống thận # tỷ lệ không ion hóa của thuốc và gradient nồng độ thuốc trong dịch lòng ống và trong huyết tương quanh ống thận

Tỷ lệ ion ~ pH nước tiểu, thay đổi pH để tăng tỷ lệ ion hóa của thuốc, sẽ làm tăng Cl thậnGradient nồng độ thuốc tỷ lệ nghịch lưu lượng huyết tương qua thận, thay đổi Cl thận

Thời gian bán thải (Half-life)

- Ký hiệu: t1/2

- Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa sau khi quá trình hấp thu và phân bố hoàn tất

- Là một đại lượng của quá trình đào thải thuốc tuyến tính bậc nhất.

(Đào thải một tỷ lệ thuốc hằng định theo thời gian)

- Phản ánh sự thải trừ thuốc khỏi cơ thể.

- Cách tính:

t1/2 = với k là hằng số tốc độ thải trừ (phút-1)

•  

Thời gian bán thải (Half-life)

Cách tính

Ct = C0 x e –kt (*) (*)  e –kt =  -kt = ln  t = (**)

Tại thời điểm t = t ½ , = C t ½ =

(**) t ½ = =

(*)  ln Ct = -k t + ln C0

Vẽ đường thẳng biểu diễn logarit tự nhiên

nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian

=> k = hệ số góc của đường thẳng

•  

lnC t = -k t + ln C 0

Thời gian bán thải (Half-life)

Thời gian bán thải (Half-life)

- Mối liên hệ giữa thời gian bán thải (t1/2 ) và độ thanh thải (Cl) và thể tích phân

bố (Vd) của thuốc

t1/2 = mà Cl = k Vd t1/2 =

- Dự đoán nồng độ thuốc tại 1 thời điểm bất kỳ sau khi dùng thuốc.

Ct = C0 x e –kt

Với Ct: nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm t cần biết (mg.ml -1 )

C0: nồng độ thuốc trong huyết tương lúc ban đầu (mg.ml -1 )