Đề cương Dược Động Học Đại Học Dược Hà Nội

Các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng: Đặc điểm K.tán thụ động K.tán thuận lợi Vận chuyển tích cực Lọc - kích thước nhỏ < 100 dalton => đc vận chuyển qua ống chứa đầy nước xuyên màngChiều

CHƯƠNG 1: VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC

I Các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng:

Đặc điểm K.tán thụ

động K.tán thuận lợi Vận chuyển tích cực Lọc

- kích thước nhỏ < 100 dalton

=> đc vận chuyển qua ống chứa đầy nước xuyên màngChiều vận

chuyển

Từ nơi có nồng độ caođến thấp

Từ nơi có nồng độ cao đến thấp

Có thể v/chuyển ngược vs bậc thang nồng độ, k tuân theo

ĐL Fick

Mức độ và tốc độ lọc phụ thuộc:

- Chênh lệch về áp lực thủytĩnh hoặc áp suất thẩm thấugiữa 2 bên màng

- đường kính và số lượng ống dẫn nước xuyên màng (có sự khác nhau giữa các loại màng)

- Ức chế k cạnh tranh bởi những chất độc chuyển hóa do làm hao kiệt n/lượng

 Mức độ ion hóa: phụ thuộc pKa, pH: dạng phân ly và dạng k phân ly ở pH môi trường

PT Henderson – Hasselback: pH = pKa + lg (C B /C A )

 Liên kết với pro huyết tương: dạng tự do k/thước nhỏ hơn dạng liên kết => dễ qua màng

hơn

CHƯƠNG 2: HẤP THU THUỐC

I Hấp thu qua đường tiêu hóa (đường uống):

 K chuyển hóa bước 1 qua gan, k bị phá hủy bởi dịch tiêu hóa

-> thuốc k/tán trực tiếp vào hệ MM vào hệ tuần hoàn chung -> hthu nhanh

- pH acid 1-3

- NM dày,chủ yếu là NM tiết, khe hở giữa các TB biểu mô rất hẹp

- Ít mạch máu, tốc độ tưới máu ít

 Hỗng tràng: MT trung tính pH 6-7, tgian thuốc lưu lại tương đối lâu, S t.xúc lớn

-> thuốc có tính acid yếu và base yếu đều đc hthu chủ yếu ở đây

-> thuốc có tính acid mạnh và base mạnh, chất có điện tích lớn và phân ly mạnh lại ít đc hấpthu

 Hồi tràng: MT kiềm yếu pH 7-8, tgian thuốc lưu lại lâu -> hthu những phần còn lại sau

khi qua hỗng tràng Nh nồng độ thuốc sau hỗng tràng đã giảm đi nhiều -> hthu theo cơ chế v/chuyển tích cực hoặc ẩm bào

- Nhiều nhung mao, vi nhung mao, van ngang hình liềm

- Hệ thống mạch máu phong phú, đb ở mạch mạc treo ruột, tốc độ tưới máu lớn 1lit/phút

- S t.xúc lớn ~ 200 m2, dài 5-7 m

- Tgian lưu thuốc dài + nhu động ruột -> tăng S t.xúc

- Chuyển hóa bước 1 qua gan

- Kết hợp nhiều cơ chế hthu vì đây là nơi hthu chủ yếu của thức ăn, có nhiều chất mang, dịch

tiêu hóa (dịch tụy, dịch ruột, dịch mật t/dụng nhũ tương hóa chất tan trg lipid -> tăng k/năng hthu Vit tan trg dầu…), enzym tiêu hóa

=> nơi hthu chính, chủ yếu đvs các thuốc dùng theo đường uống Tùy tính chất mà đc hthu theo

- S t.xúc hthu hạn chế

- Chuyển hóa bước 1 qua gan

- Tgian lưu thuốc dài, thích hợp hthu thuốc ít tan, thuốc g/phóng kéo dài

=> hầu như thuốc k đc hthu tại đây, chủ yếu là Na, K, Cl và 1 số chất khoáng, theophyllin, metoprolol…

* Trực tràng: đvs thuốc đặt hậu môn, trực tràng

- Nhiều mạch máu, hệ TM phong phú

 K chuyển hóa b1 qua gan nếu đặt ở 2/3 trực tràng dưới

 K bị phá hủy bởi enzym đường tiêu hóa và pH dạ dày

 Thích hợp vs thuốc khó uống, mùi vị khó chịu

 Bệnh nhân hôn mê, có dị vật đường tiêu hóa trên k uống đc (tắc ruột, co thắt thực quản…)

 Lượng dịch ít -> nồng độ thuốc đậm đặc -> hthu nhanh

 ƯD: Chủ yếu vs thuốc có MĐ t/dụng tại chỗ (trị táo bón, trĩ…), 1 số toàn thân (giảm đau, hạ sốt, thuốc ngủ…)

- Yếu tố sinh lý thuộc về ng bệnh:

 Nhu động tiêu hóa, đb ở RN: tăng -> giảm hthu

 Tốc độ rỗng của dạ dày: tốc độ tống thức ăn và thuốc xuống RN: chậm -> ảnh hưởng

tốc độ hthu thuốc Phụ thuộc:

 Lượng thức ăn

 Thành phần t/ăn: carbohydrat > pro > lipid

 Thể trạng t/ăn: lỏng > rắn

 Tư thế ăn: đứng, ngồi > nằm

 Tình trạng tâm lý: stress, lo âu -> tăng rỗng, trầm cảm -> chậm rỗng

 Thuốc làm tăng/giảm nhu động ruột VD: Propanthelin làm giảm nhu động ruột, chậm tháo rỗng dạ dày -> giảm hthu Paracetamol, giảm Cmax, Tmax so vs dùng paracetamol đơn độc

 Sự chuyển hóa bước 1 qua gan: en ruột, gan, thành đường tiêu hóa, VK đường ruột…

làm giảm SKD VD:

 Propanolol t/dụng chẹn β-adrenergic, đc hthu 80% qua đường tiêu hóa nh có chuyển hóa bước 1 qua gan -> liều dùng IV: 5 mg/lần, uống: 160 mg/lần

 Cyclosporin: 86% đc hthu qua đường tiêu hóa nh bị phá hủy bởi Cytochrom ở

TB NM ruột 51%, chuyển hóa qua gan 8% -> vào máu chỉ còn 27%

 Lưu lượng máu đến đường tiêu hóa:

 Bệnh lý mắc kèm: bệnh tim mạch, gan, đường tiêu hóa

- Tương tác thuốc:

 Vs thức ăn: ảnh hưởng bởi tốc độ rỗng của dạ dày, dịch tiêu hóa…

 Tăng SKD thuốc CH b1 ở gan

 Thuốc k bền vs dịch vị acid -> t/ăn làm giảm hthu

 Thuốc ít tan trg dịch tiêu hóa -> t/ăn làm tăng độ tan thuốc -> tăng hthu

 Giảm tốc độ tháo rỗng dạ dày, tăng tiết mật

 Tđổi nhu động tiêu hóa

 Tđổi chuyển hóa: ksinh + thuốc tránh thai -> giảm hiệu lực thuốc tránh thai

- Hthu khó dự đoán, k h/toàn, phụ thuộc vào sự tuân thủ của bệnh nhân

- Nguy cơ tương tác thuốc vs thuốc, t/ăn

- 1 số thuốc bị phá hủy bởi dịch tiêu hóa

- Hiệu ứng của chuyển hóa b1 qua gan

- K phù hợp vs những thuốc khó chịu, khó nuốt, dễ kích ứng…bệnh nhân hôn mê, có dị vật đường tiêu hóa…

II Hấp thu qua đường hô hấp:

1 Đặc điểm của hấp thu toàn thân:

- Phổi đc c.tạo từ các ống dẫn khí: PQ, tiểu PQ… và các phế nang -> S bề mặt t.xúc lớn ~

100m2, k/thước TB biểu mô PN mỏng -> thuận lợi cho trao đổi khí và hthu thuốc

- Mạng MM phong phú, lưu lượng máu đến phổi lớn = cung lương tim 5 lit/ph

- K chuyển hóa b1 qua gan, k ả/h bởi dịch tiêu hóa

- Cơ chế: k.tán thụ động

=> Hthu rất nhanh, tốt, thích hợp nhất vs các chất khí or chất lỏng bay hơi VD: thuốc gây mê

 Chất rắn cg đc hthu dưới dạng khí dung (aerosol) Tốc độ và mức độ hthu phụ thuộc chủyếu vào k.thước tiểu phân

- Hthu bị hạn chế ở bệnh nhân mắc bệnh phổi: COPD…

III Hấp thu qua da:

- Chủ yếu vs MĐ t/dụng tại chỗ

- Lớp biểu bì bị sừng hóa, k có hệ thống MM, chứa hàm lượng nước rất thấp -> là hàng rào hạn chế sự hthu thuốc qua da, thuốc hầu như k đc hthu mà chỉ 1 lượng k đáng kể đi qua da r đc hthu tiếp

- Khi tổn thương mất lớp hàng rào b.vệ, k.năng hthu tăng lên rất nhiều có thể gây ngộ độc

-SD miếng dán có t/dụng toàn thân -> hiệu lực mạnh, liều dùng thấp, thuốc có nửa đời sinh học rắt ngắn hoặc chuyển hóa b1 cao: nitroglycerin, propranolol…

 Ưu:

 g/phóng dược chất vs nồng độ hằng định -> duy trì nồng độ thuốc ở huyết tương

ổn định trg 1 tgian dài

 Giảm số lần sd

 K phá hủy bởi dịch tiêu hóa, k CH b1 qua gan

 Nhược: gây dị ứng kích ứng tại chỗ

IV Hấp thu qua đường tiêm dưới da, bắp, tĩnh mạch:

Đặc

điểm

- Đưa thẳng thuốc vào máu ->

hthu h.toàn, tgian tiềm tàng rất

ngắn, có thể = 0 - Thuốc hthu nhanh, hoàn toàn hơn so vs đường uống, ít rủi ro hơn đường tiêm TM

- Tốc độ hthu phụ thuộc vào: độ tan của thuốc, nồng độ

dd tiêm, vị trí tiêm (sự p.bố MM, lưu lượng máu đến nơi tiêm)

- Bắp có hệ thống MM nhiều hơn, S t.xúc lớn hơn 4-6 lần, k.năng thiết lập lại c.bằng về P thẩm thấu nhanh hơndưới da -> hthu nhanh hơn

-Dưới da nhiều ngọn dây TK c.giác hơn -> tiêm đau hơn

- Tiêm thuốc thể tích trung bình, thuốc dạng dầu, 1 số chất kích ứng

- Thường dùng khi cần thuốc kéo dài t/dụng: insulin, morphin…

Ưu

điểm - Hay gặp nhất, t/dụng nhanh- K qua chuyển hóa

- Liều c/xác, k/soát đc

- Dùng trg TH cần có sự can thiệp

nhanh của thuốc: giải độc khi bị

ngộ độc, truyền máu trg mất máu

cấp…

- Dùng đc thuốc gây hoại tử khi

tiêm bắp: CaCl2, Uabain…

- Dùng đc vs các hoạt chất dễ kích

ứng vì k/lượng tuần hoàn lớn,

nhanh pha loãng lượng thuốc đưa

 Thuốc gây tê + thuốc cường giao cảm gây co mạch: adrenalin

 Thêm vào dd thuốc chất cao p.tử -> tăng độnhớt, hạn chế sự k.tán của thuốc

- K chuyển hóa b1 qua gan, SKD cao

- Thích hợp vs thuốc mùi vị khó chịu, khó hthu qua đường uống

- Ít gây tan huyết, tạo huyết khối hơn tiêm bắp

- K chuyển hóa b1 quagan, SKD cao

- Liều nhỏ

- Thích hợp vs thuốc mùi vị khó chịu, khó hthu qua đường uống

Nhược

điểm - Tốc độ tiêm k đc quá nhanh -> có thể gây sốc, trụy tim, hạ HA, tử

vong

- K đc tiêm TM các chất k tan trg

máu: hỗn dịch, dd dầu, chất gây

kết tủa huyết tương -> tạo huyết

khối -> tắc mạch

- K tiêm các chất gây tan máu

hoặc độc vs tim

- Đòi hỏi ĐK vô trùng, xâm nhập

k an toàn, có thể gây nhiễm khuẩn

- K dùng vs thuốc dễ kích ứng

- Có thể gây hoại tử nơi tiêm -> k tiêm 1 chỗ nhiều lần

- Đòi hỏi ĐK vô trùng

- Chi phí đắt, cần ng

có chuyên môn

V Các thông số DĐH liên quan đến qt hấp thu:

1 Diện tích dưới đường cong AUC:

- Là S nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc trg huyết tương theo tgian

- AUC biểu thị lượng thuốc đc hthu vào cơ thể sau những khoảng tgian nhất định

2 Sinh khả dụng của thuốc (F):

- SKD của thuốc là mức độ và tốc độ xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể

ở dạng còn hoạt tính so vs liều dùng

- SKD đường tiêm TM coi như 100% (F=1), còn các đường khác F < 1

- CT tính theo AUC: F = AUC Cl/ D (Cl:độ thanh thải, D: liều dùng)

-> lựa chọn thuốc VD: ampicillin SKD 30-50%, amoxicillin SKD 60-90%

-> lựa chọn đường dùng SKD > 80% coi như thuốc hhtu tương tự đường tiêm TM -> chỉ tiêm khi k uống đc VD: ksinh nhóm quinolon SKD > 80%

 SKD tương đối:

- Là tỷ lệ giữa 2 giá trị SKD của 2 chế phẩm cùng hoạt chất, đường dùng, liều dùng nh khác dạng bào chế hay khác nhà SX

- CT tính: F = FA/FB.100%

(FB là chuẩn do cục QLD của Bộ Y tế qđịnh, thường là nơi đtiên nghiên cứu SX)

Nếu các thông số đặc trưng AUC, Cmax, Tmax hay F = 80-125% => chế phẩm A tương đương sinh học vs chế phẩm B

- Ý nghĩa: cho biết sự khác nhau giữa SKD của 2 thuốc cg hoạt chất, đường dùng, liều dùng nh khác dạng bào chế

 Quyết định lựa chọn thuốc thay thế trg đtrị

 Cấp phép cho thuốc generic đký lưu hành

* Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD đường uống:

- Sự chuyển hóa b1 qua gan

- Đặc tính thuốc: k.thước, PL/N, pKa, dạng bào chế

- Độ bền vững của thuốc ở đường tiêu hóa (dịch, en tiêu hóa, pH…)

- K.năng bao NM ruột, tá dược…

CHƯƠNG 3: PHÂN BỐ THUỐC

I Liên kết thuốc vs protein huyết tương:

- Lk thuốc- pro không có tính đặc hiệu

- Lk mạnh yếu khác nhau (lk ion, lk hydro, lk lưỡng cực…) -> xảy ra h.tượng cạnh tranh liên kết vs pro, đb khi 2 thuốc chênh lệch lớn về ái lực vs pro h.tương Thuốc 1 có ái lực lớn vs pro

sẽ lk mạnh làm tăng g.phóng thuốc 2 dưới dạng tự do -> nồng độ thuốc 2 tăng cao trg máu -> tăng t/dụng đồng thời tăng độc tính của thuốc đó

VD: sử dụng đồng thời Tolbutamid và Phenylbutazon Phenylbutazon có k.năng lk cao vs pro h.tương (98%) -> cạnh tranh pro -> nồng độ Tolbutamid dạng tự do tăng cao hơn bt trg máu ->

hạ đường huyết đột ngột

- Chịu ả/h của các yếu tố sinh lý: số lượng, chất lượng pro huyết tđổi giữa mọi ng, hay bệnh lý

về gan thận -> tđổi sự gắn thuốc vào pro

2 Thông số DĐH liên quan:

Thể tích phân bố V d : là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trg cơ thể p.bố vs nồng

độ bằng nồng độ thuốc trg h.tương

- Theo đường tiêm TM: V d = D/Cp D: liều dùng

- Theo đường khác: V d = Q/Cp Q: lượng hoạt chất trg cơ thể ở thời điểm t

Cp: nồng độ hoạt chất trg h.tương ở cg thời điểm t

- Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pKa thuốc, lk thuốc –pro, PL/N,…trạng thái sinh lý, bệnh lý…

- Ý nghĩa: thuốc có Vd lớn có nghĩa thuốc có k.năng p.bố cao trg các tổ chức, hoặc tập trung ở các tổ chức đb

 Tỷ lệ lk thấp -> Vd thường lớn Cơ thể 70kg có ~ 42lit là nước, còn lại:

 Trg nội bào 28lit <- thuốc có PTL nhỏ, ưa lipid

 Trg ngoại bào 14lit <- thuốc có PTL nhỏ, ưa nước Trg đó dịch kẽ 10lit, huyết tương 4lit <- thuốc có PTL lớn, ưa nước

 1 số TH đặc biệt: tỷ lệ lk cao nh Vd nhỏ: các ksinh Cephalosporin: Ceftriaxon: lk 92%,

Vd 0,2 lit/kg Cefuroxim lk 35%, Vd 0,15 lit/kg

3 Ý nghĩa của liên kết thuốc – pro huyết tương:

- Chỉ dạng tự do ms có t/dụng, dạng lk thì k

- Thuốc lk mạnh vs pro h/tương -> Vd nhỏ, thải trừ chậm, tgian tồn lưu lâu

- Thuốc lk yếu vs pro h/tương -> Vd lớn, thải trừ nhanh

- Tương tác thuốc do cạnh tranh lk

ĐK để tương tác này có ý nghĩa trên lâm sàng:

 Tỷ lệ thuốc gắn vs pro h.tương cao > 90%

 Thuốc có ái lực cao vs pro Thuốc acid yếu thường gắn vs Albumin, thuốc base yếu thường gắn vs Globulin

 Vd nhỏ -> thường thuốc chủ yếu p.bố ở huyết tương, ít ở mô

 Thuốc có khoảng đtrị hẹp: I = LD 50 / ED 50

 Bt chọn thuốc có I ≥ 10 là an toàn

 Nhiều thuốc I ~ 2 -> liều đtrị gần vs liều gây độc hay gây độc ngay vs liều đtrị

 VD: thuốc kháng Vit K, thuốc chống động kinh, sulfamid hạ đường huyết

II Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc:

- Lk thuốc – pro huyết tương: chỉ dạng tự do ms đc phân phối

- Lk thuốc vs mô: 1 số thuốc có ái tính đb vs các tổ chức

 Nơi sinh t/dụng: NSAIDs - ổ viêm, thuốc ngủ gắn vào TKTW, iod gắn vào tuyến giáp…

 Nơi k sinh t/dụng: độc tính

 Tetracyclin – Ca++ ở xương, răng CCĐ trẻ e < 8 tuổi

 Quinolon – sụn tiếp hợp CCĐ < 18 tuổi

 Ksinh aminosid – vỏ thận, ốc tai, tiền đình

 Phenothiazin/Chloroquin – melanin trg võng mạc, da

- Sự tưới máu của tổ chức: nhiều nhất ở não, gan, thận ít hơn ở cơ vân, da, mô mỡ, tủy sống

Mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận đc nhiều thuốc

- Đặc tính lý hóa của thuốc: tính tan/ lipid, k.thước p.tử: ưa lipid, p.tử nhỏ -> nhiều trg nội bào , ái tính của thuốc vs pro huyết, tổ chức…=> k/năng thấm của thuốc

- C/trúc mao mạch của mô, tính thấm của màng

- Bệnh lý, RL 1 số chức năng sinh lý của cơ thể -> p.bố thuốc bị tđổi

- H.tượng tái phân bố thuốc:

 Là hiện tượng thuốc đc hthu nhanh chóng lên não, tới ngưỡng nồng độ đủ để có t/động trên TKTW, sau đó do chênh lệch nồng độ giữa não và các cq khác lớn mà thuốc đc p/bố lại tới các cq đó -> nồng độ thuốc ở não giảm -> thuốc hết t/dụng trên TKTW

 VD: thuốc gây mê đường hô hấp (thí nghiệm vs chuột): Thiopental có hệ số p/bố PL/N

cao -> thuốc tích lũy lượng lớn ở mô mỡ -> t/dụng mê nhanh, ngắn khi dùng 1 liều (do

đc tái p/bố từ não đến mô mỡ và tích lũy nhiều tại đây), nh t/dụng kéo dài khi dùng lặp lại => đúng vs cả 1 số thuốc có PL/N cao

III Phân bố thuốc đến các tổ chức:

(1 số tổ chức có c.trúc đb là "hàng rào" cản trở sự p.bố thuốc: não, dịch não tủy, nhau thai)

1 Phân bố thuốc qua hàng rào máu não:

- Bt ở ng trưởng thành, thuốc khó thấm qua MM để vào não hoặc dịch não tủy do chúng đc bảo

vệ bởi hàng rào máu não hay hàng rào máu- dịch não tủy

- Các TB nội mô của MM não và DNT đc gắn khít nhau, k có khe MM não còn đc bao bọc bởi lớp TB hình sao dày đặc -> chất ng.gốc ngoại sinh khó thấm vào não, DNT

- Các thuốc vào não, DNT theo nhiều cơ chế:

 Khuếch tán thụ động:

 Thuốc thân lipid (Thiopental) dễ dàng k.tán qua

 Thuốc phân cực, thân nước khó thấm (gentamicin, penicillin)

 Thuốc dạng lk, ion k thấm qua

 Tính thấm có thể tđổi: sinh lý (trẻ e), bệnh lý (viêm màng não)

 Vận chuyển tích cực, sd chất mang: Levodopa

 Bơm tống thuốc: thuốc có pro v/chuyển trên màng não -> đc v/chuyển vào trg não -> bị tống ngược ra

 Đtrị viêm màng não: Cephalosporin thế hệ 3 và 4

2 Phân bố thuốc qua nhau thai:

- Hàng rào nhau thai ngăn cách giữa máu mẹ và máu thai nhi, gồm các hợp bào lá nuôi sắp xếp

lỏng lẻo, mỏng 25µm (cuối 2-6µm), S trao đổi lớn ~50m2, lưu lượng máu cao 500ml/ph, hệ

CHƯƠNG 4: CHUYỂN HÓA THUỐC

I Đặc điểm của chuyển hóa thuốc:

- Vị trí CH: thận, lách, phổi, máu…nh chủ yếu ở gan

- Bản chất của CH là biến đổi thuốc trg cơ thể từ k p/cực thành p/cực, từ p/cực yếu thành p/cực mạnh để dễ đào thải (do dạng p/cực ít tan trg lipid -> k đc tht tại ống thận) -> giảm độc

- Đa số thuốc đc CH qua 2 pha: pha 1 (pư oxh, khử, thủy phân), pha 2 (pư liên hợp)

 1 số thuốc bỏ qua pha 1, chỉ CH pha 2 (morphin)

 1 số k bị CH mà đc đào thải nguyên vẹn (ksinh aminosid, chất vô cơ thân nước…)

- Thuốc pha 1 (giáng hóa) pha 2 (liên hợp)

pư oxh, khử, thủy phân pư liên hợp vs a.glucuronic, a.acetic, a.sulfuric, glycin

Gắn các nhóm p/cực tạo h/chất p/cực mạnh, k có td dược lý, ít hoặc k độc, dễ

đào thải

II Ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc đến tác dụng sinh học và độc tính của thuốc:

- Phần lớn thuốc qua CH đều giảm hoặc mất t/dụng, giảm hoặc mất độc tính VD: procain bị thủy phân thành acid p-aminobenzoic và diethylamino ethanol k còn t/dụng gây tê

 Qua CH thuốc dễ dàng bị thải trừ -> qt chuyển hóa là qt khử độc của cơ thể đvs thuốc

- 1 số thuốc qua CH, chất CH vẫn giữ đc t/dụng dược lý như chất mẹ, nh mức độ tđổi ít nhiều VD: Imipramin -> Desipramin: t/dụng chống trầm cảm tương tự Imipramin

- 1 số thuốc chỉ sau CH ms có t/dụng VD: Levodopa chống Paskinson do CH thành Dopamin

- 1 số chất sau CH tăng độc tính VD: CCl4 gây hoại tử TB gan do trg cơ thể tạo CCl3*

III Hiện tượng cảm ứng enzym - ức chế enzym:

* Cảm ứng enzym:

- Là h/tượng khi dùng 2 hay nhiều thuốc cg lúc, 1 thuốc có t/dụng tăng cường mức độ en chuyển hóa làm ả/h hoạt tính của thuốc dùng cg

- Kết quả: tăng cường sinh tổng hợp en gan -> tăng CH, rút ngắn tgian bán thải của thuốc dùng

cg -> ả/h đến t/dụng của thuốc dùng cg (giảm hoặc mất t/dụng)

 Phần lớn thuốc sau CH bị giảm hoặc mất t/dụng -> cảm ứng en làm giảm hoặc mất t/dụng của thuốc

 1 số thuốc chỉ sau CH ms có t/dụng -> cảm ứng en làm tăng t/dụng hoặc tăng độc tính của thuốc

 1 số thuốc sau khi dùng nhắc lại 1 số lần sẽ gây cảm ứng en CH của chính nó -> h/tượngquen thuốc do tự cảm ứng en VD: Phenytoin, Meprobamat…

 1 số chất gây cảm ứng en mạnh: Phenobarbital, Phenylbutazon, Rifampicin,

- Chủ yếu là do giảm qt tổng hợp en ở gan hoặc do tăng phân hủy en, do tranh chấp vị trí lk của

en làm mất hoạt tính của en > giảm CH thuốc dùng cg > tăng nồng độ thuốc trg huyết tương

-> tăng t/dụng và độc tính của thuốc dùng cg

- 1 số chất ức chế en: Cimetidin, Metronidazol, Cloramphenicol, Isoniazid…

* Ý nghĩa lâm sàng:

- Cảm ứng en: làm ả/h hoạt tính thuốc.VD: EtOH cảm ứng en CH Paracetamol, dẫn chất CH Paracetamol làm tăng độc tính trên gan

- Ức chế en: sự khác biệt giữa các thuốc trg cg 1 nhóm đtrị -> lựa chọn, phối hợp thuốc trg đtrị

- Sự biến thiên t/dụng khi phối hợp thuốc VD:

 Sd phối hợp chất ƯC β-lactamase khi sd ksinh thuộc nhóm β-lactam

 Giải độc thuốc này = thuốc khác

- Hiên tượng đa hình di truyền: 1 số en CH khác nhau giữa từng ng VD:

 CYP 2D6: en CH codein, thuốc chống trầm cảm

 CYP 2C9: warfarin, phenytoin

 CYP 2C19: omeprazol

 N-acetyl transferase: isoniazid (tạo dẫn chất độc trên gan), hydralazin, sulfonamid

CHƯƠNG 5: THẢI TRỪ THUỐC

I Thải trừ thuốc qua mật (phân):

- Tất cả những chất k tan hoặc tan nh k hthu mà dùng đường uống đều thải trực tiếp qua đường tiêu hóa

 KLPT > 500 dalton

 Các chất có b/c base, các t/phần hữu cơ trung tính có các nhóm p/cực

 Các chất ưa lipid, chất liên hợp vs a.glucuronic

 Dược chất và các chất CH đc v/chuyển từ gan vào mật theo cơ chế v/chuyển tích cực (penicillin, sulfonamid, cloramphenicol…)

- Chu kỳ gan – ruột và ý nghĩa:

Thuốc đc hthu vào máu gan 1 phần bài tiết qua mật