Dược lý học đại cương-thay đổi phương pháp tiếp cận dược lý học

ĐỐI TÁC CỦA THUỐC: THỤ THỂ RECEPTOR... TƯƠNG TÁC THUỐC –THỤ THỂ: HiỆU ỨNG SINH HỌC... TƯƠNG TÁC TRÊN CÙNG THỤ THỂ : TƯƠNG TÁC CÙNG VỊ TRÍ & TƯƠNG TÁC KHÁC VỊ TRÍ... ĐỐI KHÁNG SINH LÝ: T

DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG

Drug therapy involves a great deal more than matching the name of the drug to the name of a disease; it requires knowledge, judgement, skill and wisdom, but above all a sense of responsibility

Oliver Wendell Holmes (1809-1894)

Thay đổi phương pháp tiếp cận Dược lý học

ĐỊNH NGHĨA THUỐC

Thuốc có thể được định nghĩa như sau mặc dù có hạn chế “a chemical substance of known structure, other than a nutrient or an essential dietary

ingredient,1 which, when administered to a living

organism, produces a biological effect.”

Oliver Wendell Holmes, an eminent physician, wrote in 1860: '… firmly believe that if the whole materia medica, as now used, could be sunk to the bottom of the sea, it would be all the better for mankind and the worse for the fishes.' (See Porter, 1997.)

SỰ PHÁT TRIỂN CỦA DƯỢC LÝ HỌC

DƯỢC LÝ HỌC TRONG MỐI TƯƠNG QUAN VỚI CÁC LÃNH VỰC KHÁC

DƯỢC LÝ HỌC BAO GỒM HAI LĨNH VỰC

ĐỐI TÁC CỦA THUỐC: THỤ THỂ (RECEPTOR)

THỤ THỂ LÀ PROTEIN: BẬC CẤU TRÚC PROTEIN

THUỘC TÍNH CỦA PROTEINS

GÓC QUAY TRONG LIÊN KẾT PEPTIDE

Acetylcholine

Các góc quay tạo nên nhiều cấu hình lập thể (steric configuration) cho

polypeptide Một dipeptide có thể có tới 64 cấu hình lập thể ( 22 x 22 x 22 )

Một tripeptide có thể có tới 128 cấu hình lập thể (3-1)x(22 x 22 x 22 ).

Số cấu hình tính theo công thức (n-1)x 26 Trong đó n= số aa, n-1= số liên kết peptide.

Người ta ước tính kháng thể đơn dòng và T cell receptor có thể có tới 1012 cấu hình lập thể.

Như vậy sản phẩm biosimilars là sự chọn lọc

một cấu hình duy nhất trong rất nhiều cấu hình

THUỐC KHỐI LƯỢNG PHÂN TỬ NHỎ (SMALL

MOLECULE DRUG) & VÀ PHÂN TỬ MÔ PHỎNG

SINH HỌC (BIOSIMILAR)

Amlodipine: C20H25CIN2O5•C6H6O3S MW: 567.1

Nesiritide: C 143 H 244 N 50 O 42 S 4

MW: 3648

S-S: 2,05 A (2.05x10 -10 m)

Số vị trí có thể tạo nối S-S

PYRUVATE KINASE VỚI 3 PROTEIN DOMAIN ĐỘC LẬP

PROTEIN SẢN PHẨM CỦA GENE PHẢI QUA QUÁ TRÌNH BIẾN ĐỔI (POST-TRANSLATIONAL MODIFICATION)

MỚI CÓ CHỨC NĂNG

Có nhiều cách biến đổi một protein sản phẩm sau khi dịch mã

(translation) hoàn tất:

1 Phosphorylation: gắn kết nhóm PO 4 với Serine/hoặc Threonine

2 Glycosylation : gắn kết cộng hóa trị với oligosaccharides.

3 Ubiquitination.

4 SUMO ylation.

5 Cuộn gấp với Heatshock protein & Chaperonin.

Những protein khác thường sau khi biến đổi sẽ bị phá hủy để tái chế qua Proteasome.

6 Công nghệ có thể gắn một số phân tử ngoại lai như polyethyleneglycol hoặc oligosaccharides để ngăn chận sự phá hủy của các peptidase và

thay đổi động học thuốc-receptor.

Protein folding

proteasome

CHOLINESTERASE MỘT PROTEIN ĐƯỢC CUỘN GẤP HOÀN CHỈNH

tryptophan-84 (Trp-84) and phenylalanine-330 (Phe-330),

glutamatic acid-199 (Glu-199)/583 a.a

Chr 7 q22

TƯƠNG TÁC THUỐC –THỤ THỂ: HiỆU ỨNG SINH HỌC

TƯƠNG TÁC THUỐC THỤ THỂ

TƯƠNG TÁC TRÊN CÙNG THỤ THỂ : TƯƠNG TÁC CÙNG VỊ TRÍ & TƯƠNG TÁC KHÁC VỊ TRÍ

ĐỐI KHÁNG SINH LÝ: TÁC ĐỘNG TRÊN

CÁC THỤ THỂ KHÁC NHAU

ĐỘT BiẾN TRÊN CẤU TRÚC BẬC III & BẬC IV

Đột biến trên cấu trúc bậc III thường là sự biến đổi một hay nhiều aa (hệ quả của single nucleotide

polymorphism-SNP).

Cấu trúc bậc IV(thụ thể Tyrosine kinase) thường có

sự tổ hợp để tạo thành homodimer hoặc

heterodimer hay có thể biến đổi một hay nhiều aa trong từng monomer.

Đột biến có thể là tăng biểu hiện của một thụ thể ( receptor overexpression) như tăng biểu hiện HER2 trong ung thư vú.

TÍNH ĐA HÌNH (SINGLE NUCLEOTIDE

POLYMORPHISM HAY HAPLOTYPE)-MỘT DẠNG ĐỘT BIẾN CÓ THỂ LÀM THAY ĐỔI ĐÁP ỨNG CỦA

THỤ THỂ

CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC QUA

TƯƠNG TÁC THUỐC – THỤ THỂ

GiẢI NHẠY CẢM & DOWN REGULATION THỤ THỂ

GẮN KẾT LIGANDS (HAY THUỐC) KHỞI ĐỘNG

LỘ TRÌNH TÍN HiỆU

TÁC DỤNG ĐỘC CỦA THUỐC

ĐiỀU TRỊ DỰA TRÊN TÍNH CHỌN LỌC

& ĐiỀU TRỊ TRÚNG ĐÍCH (SELECTIVITY & TARGETED THERAPY)

TARGET FOR NEW THERAPY NANOTECH FOR CANCER THERAPY

HERCEPTIN (TRASTUZUMAB)

SELECTIVITY

VGFR THERAPY

Selectivity: chọn lọc là tính gắn kết chuyên biệt lên một loại thụ thể bất kể thụ thể đó hiện hữu ở mô nào Thí dụ thuốc khóa thụ thể β2 có thể tác động lên tất cả thụ thể

β2 bất kể ở mô nào có biểu hiện thụ thể này.

Targeted therapy: là gắn kết với thụ thể chính xác trên một loại tế bào theo đúng dự định Thường sự định hướng thông qua các kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody), các thuốc ức chế ATPase như imatinib hay

erlotinib gắn kết kém chính xác hơn.

Công nghệ nano có thể tạo liposome giúp đưa thuôc đến

đúng vị trí dự định.

KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TRASTUZUMAB

THUỘC TÍNH CỦA THUỐC

BiẾN ĐỔI MẬT

ĐỘ CẤU HÌNH

LỆ THUỘC LIGAND

HoẠT LỰC (POTENCY) CỦA THUỐC

HoẠT LỰC CỦA THUỐC LÀ MỘT KHÁI NiỆM BAO GỒM:

1 ÁI LỰC GẮN KẾT THUỐC - THỤ THỂ

(AFFINITY): CƯỜNG ĐỘ TƯƠNG TÁC

GiỮA THUỐC- THỤ THỂ.

2 HiỆU LỰC CỦA THUỐC (EFFICACY): KHẢ NĂNG TẠO ĐÁP ỨNG SINH HỌC CỦA

THUỐC.

HiỆU LỰC

ÁI LỰC

COMPUTER AIDED DRUGS DESIGN

DRUG POTENCY

NGUYÊN LÝ THỬ NGHIỆM VÀ ỨNG DỤNG THUỐC

SMDs & SẢN PHẨM BIOSIMILAR ĐỀU LÀ

PHÂN TỬ TÍN HiỆU

KẾT LUẬN

1 LIGANS (NỘI SINH) HoẶC THUỐC

(NGOẠI SINH)ĐỀU LÀ NHỮNG

PHÂN TỬ TÍN HiỆU

2 GẮN KẾT PHÂN TỬ TÍN HiỆU-THỤ

THỂ ĐỀU NHẰM TỚI CỨU CÁNH: PHÁT ĐỘNG LỘ TRÌNH TÍN HiỆU

CẢM ƠN SỰ QUAN TÂM THEO DÕI