Giáo trình Dược Y Dược Huế

+Ở ruột già: Thuốc ít được hấp thu, nhưng chuyển động của nước và chấtđiện giải ở đây có ảnh hưởng trên tác dụng của một số thuốc trong những điều kiệnbệnh lý tiêu chảy làm giảm Kali máu

ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC LÝ

I.ĐẠI CƯƠNG

Dược lý học là một môn học liên quan đến những tác động qua lại giữa hệthống sống với những phân tử, đặc biệt là những hoá chất được đưa từ bên ngoài vào.Định nghĩa này bao gồm cả “Dược lý y khoa”: là khoa học của những chất dùng để đềphòng, chẩn đoán và điều trị bệnh cũng như vai trò quan trọng của những hoá chấttrong môi trường là nguyên nhân gây bệnh và sự sử dụng một số chất như phân tửthăm dò để khảo sát tính chất sinh lý, sinh hoá bình thường

-Thuốc có những trạng thái hoá học khác nhau, khi là những chất alkyl hoá cóhoạt tính cao như Merchlorethamine, khi là chất gây bất hoạt như hơi gây mê xenon.Nhiều thuốc là acid yếu hoặc base yếu, pH khác nhau của các vùng khác nhau trong cơthể có thể làm thay đổi độ ion hoá của thuốc

III.TÁC ĐỘNG QUA LẠI GIỮA THUỐC - CƠ THỂ

Tác động qua lại giữa thuốc và hệ thống sinh học được phân ra 2 nhóm:

-Những tác động qua lại về dược động học: Là con đường cơ thể xử lý thuốcbao gồm: hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ

-Những tác động qua lại về dược lực học: là những tác dụng của thuốc trên cơthể, cơ chế tác dụng của thuốc, liều lượng thuốc

IV.CÁC PHÂN MÔN DƯỢC LÝ

-Độc chất học:Môn học liên quan đến những tác dụng không mong muốn củathuốc trong cơ thể

-Dược lý lâm sàng: Môn học liên quan đến các biểu hiện khách quan và cáctriệu chứng chủ quan của bệnh nhân khi dùng thuốc

-Dược lý thời khắc: Môn học nghiên cứu sự liên quan tác dụng của thuốc vớithời khắc

-Dược lý di truyền: Khảo sát phản ứng của từng người đối với thuốc do các yếu

tố di truyền gây ra

-Dược lý miễn dịch: Khảo sát các yếu tố miễn dịch của thuốc trên cơ thể

-Dược lý chẩn đoán: Môn học dùng thuốc để chẩn đoán bệnh

Ngoài ra còn nhiều phân ngành khác như: Dược lý tế bào, Dược lý mô tả, Dược

lý kinh tế

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐCMục tiêu:

-Hiểu được khái niệm về dược động học của thuốc.

-Trình bày được quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ của thuốc.

I.SỰ HẤP THU

Để đến nơi tác dụng và gắn vào receptor của nó, thuốc phải được hấp thu, nghĩa

là đi qua đường tuần hoàn chung

Sự hấp thu khởi đầu bằng một pha xâm nhập vào môi trường ngoại bào rồi phalan toả trong tuần hoàn chung

Sự hấp thu phụ thuộc vào những yếu tố khuếch tán thuốc, và cũng phụ thuộcvào dạng sử dụng

1.Sự hấp thu sau khi dùng bằng đường miệng

pH dạ dày: Những base yếu ở dạng ion hoá trong dạ dày không được hâïp thu

Sự phối hợp với những thuốc khác có thể làm thay đổi các yếu tố trên (thuốcbăng niêm mạc dạ dày, Primperan)

+Do bề mặt rộng lớn (200m2 ) và do lưu lượng máu nhiều, chứng tỏ ruột non

là nơi có ưu thế hấp thu thuốc nhiều pH vào khoảng 7 - 8, và sự hấp thu những baseyếu rất dễ dàng so với dạ dày Một số thuốc có ưu thế hấp thu ở ruột non , thí dụ:Vitamin B12 , sự hấp thu khá nhanh liên quan đến bề mặt của màng nhầy ruột và lưulượng máu Ở đây thuốc đi vào ở dạng tự do kéo dài nó giải phóng dần dần suốt chiềudài của ruột non và duy trì một nồng độ đều và kéo dài trong huyết thanh với sự giảmcác đỉnh cao trong huyết thanh (dạng này thường xảy ra với các thuốc thải trừ nhanh)

+Ở ruột già: Thuốc ít được hấp thu, nhưng chuyển động của nước và chấtđiện giải ở đây có ảnh hưởng trên tác dụng của một số thuốc trong những điều kiệnbệnh lý (tiêu chảy làm giảm Kali máu nên dễ gây ngộ độc Digitalin)

2.Tác dụng của sự đi qua đầu tiên.

Những thuốc hấp thu qua ống tiêu hoá đi qua bằng tuần hoàn và ngang qua gantrước khi lan tràn trong cơ thể do trung gian của tuần hoàn tổng quát Nhìn chung, một

số thuốc bị chuyển hoá gây sự bất hoạt toàn phần Tác dụng của sự đi qua gan đầu tiênnày thay đổi tuỳ theo thuốc Những thuốc được kéo dài đi ngang qua gan như:Lidocain, Morphine, Propranolol

3.Hấp thu qua trực tràng.

Sự hấp thu này không rõ ràng và có nhiều thay đổi Có thể nói rằng, sự hấp thunày không tránh khỏi sự đi qua gan đầu tiên, sự hấp thu do những tùng mạch máu hậumôn vào tuần hoàn cửa Ngoài áp dụng tại chỗ, đường hậu môn còn được dùng khithuốc không uống được và đường tiêm khó thực hiện

4.Hấp thu qua da.

Da là một hàng rào có tác dụng thẩm thấu ít và mục đích trị liệu khi dùng thuốc

ở da phần lớn là tác dụng tại chỗ Da là lớp sừng, cấu tạo đặc biệt hàng rào biểu bì, sựhấp thu ở đây phụ thuộc vào tính chất ưa mỡ của thuốc dùng và tình trạng khử nướccủa biểu bì Một số tá dược làm thuận lợi cho các hoạt chất thấm qua có thể đến ngaytuần hoàn tổng quát và có tác dụng toàn thân, đường này tránh được tác dụng đi quagan đầu tiên

Kết quả tại chỗ đã được nghiên cứu thuốc dùng trên da có khả năng phân tán ít,những vết thương ở da làm giảm hay thay đổi tính chất của hàng rào biểu bì và tạothuận lợi cho sự hấp thu qua da

5.Hấp thu qua đường phổi.

Vách phế bào có một bề mặt rộng lớn và có sự tưới máu nhiều, do đó là một nơihấp thu thuốc nhanh Chỉ những vật thể có bán kính từ 0,2 - 2 mới đến được phếbào, còn những vật thể > 3 đều bị dừng lại ở đường hô hấp trên và chỉ có tác dụngtại chỗ

Đường phổi được dùng để gây mê toàn thân (Halothan)

Với các bệnh lý liên quan đến hô hấp như bệnh hen thì những tác dụng cục bộ

đã được nghiên cứu, thuốc được giảm liều dùng so với đường uống: Ventolin (lọ khídung = 100g), viên nang =2mg

Các Alcaloid chứa trong thuốc lá, một số chất (thuốc lá, cần sa, thuốc phiện)đều được hấp thu bằng đường phổi và cho những kết quả toàn thân nhanh

6.Đường dùng thuốc khác.

Mắt, mũi, âm đạo thường được dùng các thuốc có tác dụng tại chỗ, tuy nhiêntác dụng toàn thân cũng có thể xảy ra nhất là trong những trường hợp vết thương ởbiểu bì hay ở màng nhầy và trong trường hợp dùng kéo dài với liều cao (thuốc comạch dùng tại chỗ)

7.Sự hấp thu sau khi tiêm thuốc.

Tác dụng của thuốc nhanh, hấp thu hoàn toàn, không có sự đi qua gan đầu tiên.Thường dùng đường này cho những bệnh nhân không có ý thức hoặc những bệnh nhânkhông hợp tác được

-Sự hấp thu sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da

Tiêm ngoài tĩnh mạch làm cho thuốc phân tán trong chất cơ bản và khuếch tánnhanh Thuốc tác dụng ở các vị trí mao mạch, sự khuếch tán này có thể bị thay đổi dodùng thuốc phối hợp, có thể gia tăng (thuốc dãn mạch), hoặc làm chậm hơn (thuốc comạch), đặc biệt ngay khi dùng bằng đường dưới da Để kéo dài tác dụng những thuốc

tiêm vào, tá dược hay sự hoà tan thuốc có thể làm thay đổi Khi dùng những dung môidầu hoặc nhũ tương các tinh thể nhỏ sẽ làm chậm sự phân tán và lan toả hoạt chất Sovới tiêm bắp, tiêm dưới da thường rất đau, không dùng lượng lớn được và sự khuếchtán có lẽ chậm hơn

-Tiêm động mạch

Dùng để đưa những chất cản quang hoặc đôi khi dùng hoá trị liệu qua trunggian một ống thông tại chỗ

II.SỰ PHÂN PHỐI THUỐC.

Sau khi khuếch tán, thuốc đi vào máu và phân phối đi khắp cơ thể Sự phânphối phụ thuộc vào nhiều yếu tố

1.Sự gắn thuốc vào protein huyết tương.

Ở vị trí những protein huyết tương, có hai loại gắn tuỳ theo độ ion hoá củathuốc so với pH của huyết tương

+Những thuốc ion hoá (acid yếu):

Gắn vào albumine với ái lực mạnh trên những vị trí bão hoà bằng nhiều giớihạn, ở đây có sự tranh chấp lẫn nhau giữa các thuốc, ngay cả một số chất sinh lý nhưbilirubin gắn vào albumine

+Những thuốc không ion hoá (base yếu):

Những thuốc không ion hoá hoặc không ion hoá được (Digitaline) gắn vàoalbumine với một ái lực yếu, và cũng gắn lên những globuline và lipoproteine vị trígắn nhiều và không bão hoà ở liều điều trị với sự tương tác yếu

2.Lưu lượng máu.

Ngoài tính chất sinh hoá - sinh lý của thuốc và của môi trường có ảnh hưởngđến số phận của thuốc, lưu lượng máu của cơ quan đi qua quy định sự phân bố cục bộ,

lưu lượng được biểu thị bằng ml/ mg của cơ thể/ phút Lưu lượng của thận gấp 100 lần

so với mơ liên kết

-Thuốc tập trung ban đầu trong cơ quan cĩ lưu lượng máu tăng

- Sau đĩ thuốc lại được phân phối trở lại dần dần đến những mơ cĩ lượng máutưới kém Trong trường hợp sự chuyển hố nhanh ban đầu trong các cơ quan cĩ lưưlượng máu tăng, nồng độ của thuốc khơng biến đổi và sự cân bằng chuyển dịch gâytích luỹ thuốc và những chất chuyển hố của nĩ ở gan

3.Hướng động.

Thuốc cĩ thể tập trung cao trong một số cơ quan mà tại đĩ thuốc cĩ hướng độngđặc biệt

4.Aïi lực của thuốc.

Trong mơ, thuốc gắn trên những protein của mơ, ở đĩ cĩ một ái lực nhất định:nếu ái lực của thuốc đối với những protein mơ cao hơn ái lực của thuốc đối với nhữngprotein huyết tương, sự phân phối vào mơ nhanh Vậy sự phân phối thuốc ở mơ càngnhanh do ái lực ở mơ cao hơn ái lực đối với protein huyết tương và ngược lại, sự khácnhau về ái lực giữa protein mơ và protein huyết tương là một yếu tố giới hạn của sựkhuếch tán và sự thải trừ các thuốc đối với những protein huyết tương rõ ràng cao hơn

so với những protein mơ

5.Sự phân phối thuốc ở hệ thần kinh trung ương và dịch não tuỷ.

Não và dịch não tuỷ được phân cách với hệ tuần hồn tồn thân, cĩ chức năngphân tán thuốc, do một hệ thống phức hợp của hàng rào giới hạn sự phân tán thuốc ởnão Về phương diện giải phẫu, cách đi qua của thuốc như sau:

-Qua hàng rào máu - não tức là huyết tương đến não

-Qua hàng rào máu - màng não tức là huyết tương đến dịch não tuỷ

-Qua hàng rào màng não - não tức là dịch não tuỷ đến não

-Trong trường hợp chích vào dịch não tuỷ đến mao mạch não

Những mao mạch não được tạo thành do những tế bào nội bì liên kết bao quanhmột màng cơ bản, bề mặt ngồi của nĩ được lĩt bởi những tế bào hình sao trãi rộng.Dịch não tuỷ cĩ cùng thành phần như huyết tương nhưng ít protein, chất tế bào thầnkinh rất giàu lipid Những đặc thù về giải phẫu và mơ học cĩ trách nhiệm về sự khuếchtán khác nhau của thuốc ở hệ thần kinh trung ương khác với những cơ quan khác: đĩ lànhững thuốc ưa mỡ, ít liên kết với những protein huyết tương và ít ion hố thì nĩkhuếch tán nhanh ở hệ thần kinh trung ương Sự phân tán này thường ở loại hình thụđộng, quan trọng bởi vì lưu lượng máu não và bề mặt cĩ nhiều mao mạch Sự phânphối quan trọng này ở dịch não tuỷ là do sự tái phân phối lần thứ hai ở ngoại biên dođảo nghịch gradient nồng độ

Một số thuốc khơng đi qua được hàng rào máu não khơng cĩ tác dụng trungương khi dùng nĩ ở ngoại biên: Dopamin khơng xâm nhập qua thần kinh trung ương,trái lại trong điều trị Parkinson người ta dùng tiền chất của nĩ là Dopa xuyên qua đượchàng rào máu não và chuyển hố thành Dopamin trong não Một số thuốc khánghistamin cĩ tác dụng an thần do tác dụng ở trung ương, tác dụng này giảm rất rõ vớinhững chế phẩm cĩ sự khuếch tán trung ương yếu

6.Sự khuếch tán thuốc qua nhau thai và sự phân phối thuốc trong thai nhi

Nhau thai là nơi trao đổi riêng biệt giữa tuần hoàn mẹ và thai nhi Hàng rào nhau chỉ được cấu tạo bởi một lớp tế bào, lá nuôi nằm giữa hồ máu mẹ và mao mạchthai nhi Bề dày của hàng rào này giảm từ đầu đến cuối thai kỳ Những thuốc ưa mỡkhuếch tán nhanh bằng sự vận chuyển thụ động Những thuốc ưa nước ít lan toả hơn

Cơ chế khuếch tán nhanh và vận chuyển chủ động cho phép đi qua những chất sinhhọc cần thiết cho thai nhi (glucose, sắt, acid amin), hệ thống enzym nhau thai chuyểnhoá một số chất mà thai nhi không biến đổi được Sự phân phối thuốc trong thai nhikhác với sự phân phối thuốc trong cơ thể người lớn vì những cơ quan của thai nhikhông có cùng cấu trúc (ít lipid), không cùng tình trạng (chức năng gan chưa hoànchỉnh)

Nói chung, nồng độ thuốc ở thai kém so với mẹ, ngoại trừ một số thuốc được dễtích luỹ như Steroide, Vitamin B12 , thuốc chống ung thư

III.SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC.

1.Vai trò của chuyển hoá.

1.1.Đại cương.

Thuốc vào cơ thể xem như chất lạ Sự chuyển hoá của chúng có thể xem nhưmột sự giải độc, hạn chế được thời gian tác dụng kéo dài và đưa đến sự khuếch tán vàthải trừ của thuốc Đa số thuốc đều hoà tan trong mỡ (điều kiện cho sự hấp thu tốt),thuốc không thể bài tiết dưới dạng này mà phải hoà tan trong nước Những thuốc hoàtan trong nước thường thải trừ dưới dạng bền

1.2.Sự tạo thành những chất chuyển hoá có hoạt tính dược lý.

Đôi khi những biến đổi sinh học của thuốc không đưa đến một sự khử độc, đó

là những chất chuyển hoá bất hoạt hoà tan trong nước đễ bài xuất Các chất trung gian

đó có thể là:

+Chất chuyển hoá độc

+Chất chuyển hoá có hiệu quả tương tự

+Chất chuyển hoá với tác dụng mạnh hơn so với thuốc mẹ nó tác dụng nhưmột chất chuyển hoá có hoạt tính

1.3.Vị trí biến đổi sinh học.

Gan là cơ quan chính trong sự biến đổi sinh học do hệ thống enzym đầy đủ vàlượng máu cao, nhưng hệ thống enzym khử độc này còn có trong những cơ quan khácnhất là thận và phổi

Sự chuyển hoá của một thuốc có thể rất đa dạng và tạo ra nhiều chất chuyển hoá(có hơn 50 chất đối với Clorpromazin)

2.Sự chuyển hoá và sự thải trừ.

Những phản ứng enzym đưa đến sự biến mất của thuốc, không dự đoán được sựbiến mất kèm theo của hoạt tính Sự xuất hiện những chất chuyển hoá có hoạt tính kéodài tác dụng của những chất thuốc ngay khi nó không còn định phân được

Sự thải trừ của thuốc gồm những biến đổi sinh học và bài xuất, và sự thanh lọcthải trừ diễn ra đỉnh cao của hai quá trình và không có sự tương đồng của thanh lọc

thận đối với những thuốc chịu sự biến đổi sinh học quan trọng và đào thải qua mật(hoặc bằng những con đường khác nhau).

-Những phản ứng biến đổi sinh học:

+Phản ứng pha 1 hay sự giáng hoá tạo thành nhóm có chức năng ưa nước +Phản ứng pha 2 hay kết hợp, kết thúc sự hoà tan trong nước trước khi bàixuất

Cả 2 pha có thể xảy ra, nhưng thường gặp phản ứng của pha 1

Khử carboxyl : L - dopa được chuyển thành dopamine không xuyên qua đượchàng rào máu não do dopa - decarboxylase ở ống tiêu hoá, từ đó dùng thuốc điều trịParkinson nên dùng thêm một chất ức chế khử carboxyl dopa ở ngoại biên

*Phản ứng của pha 2:

Là những phản ứng kết hợp, ở đây thuốc hoặc những chất chuyển hoá củathuốc tiếp theo những phản ứng của pha 1, gắn với những phần tử có cực của cơ thểđưa đến những dẫn xuất kết hơpü nước dễ dàng bài tiết ở mật hoặc thận.Thường là cácdạng kết hợp với:

Kết hợp với dạng methyl thừa

-Sự thay đổi những biến đổi sinh học

Sự biến đổi sinh học phụ thuộc vào những hệ thống enzym, thường phải theonhững biến đổi chức năng của mỗi cá nhân Những yếu tố làm thay đổi biến đổi sinhhọc thuốc gồm: những yếu tố bên trong (tuổi, giống nòi, tình trạng bệnh lý, cấu trúc ditruyền) và những yếu tố dược lý Thật vậy, sự chuyển hoá ở gan của một số thuốc cóthể thay đổi do dùng phối hợp với các thuốc khác

+Tác động qua lại:

Kết quả tác động qua lại này có thể gây ra do cạnh tranh với cùng một hệ thốngenzym hoặc do thay đổi hoạt tính enzym Những ảnh hưởng có thể làm gia tăng haygiảm tác dụng của thuốc

Cảm ứng enzym: Một số thuốc có tính chất làm gia tăng hoạt tính những enzymcủa microsome: Sự cảm ứng enzym này làm gia tăng chuyển hoá của thuốc Trongphần lớn trường hợp, chuyển hoá gia tăng và tác dụng dược lý giảm (Phenobarbitallàm giảm hoạt tính thuốc kháng Vitamin K, Rifampicine làm giảm tác dụng nhữngchất kháng estrogen và progesteron).Nếu biến đổi sinh học tạo thành những chất hoạthoá, sự chuyển hoá có thể làm gia tăng hoạt tính, cuối cùng cảm ứng enzym có thể làmgia tăng chất chuyển hoá độc như trong trường hợp Rifampicine làm gia tăng sự tạothành chất chuyển hoá của Isoniazide, làm gia tăng tần suất viêm gan ngộ độc khidùng phối hợp hai thuốc Những thuốc cảm ứng enzym được biết nhiều nhất là:Phenobarbital, Rifampicine, Diphenylhydantoin, Meprobamate, Phenylbutazone,Tolbutamide, Diazepam

Sự ức chế và tranh chấp enzym: Sự giảm hoạt tính những hệ thống enzym cóthể gây ức chế enzym hoặc tranh chấp giữa nhiều thuốc với cùng một hệ enzym Nhìnchung, tác dụng qua lại này gây tăng nồng độ thuốc do làm chậm sự dị hoá và tăng taibiến do quá liều và tác dụng độc

Ví dụ: Troleandomycine: Làm gia tăng nồng độ huyết thanh của Theophylline

và tạo điều kiện cho sự xuất hiện hiện tượng thiếu máu cục bộ ngoại vi, khi dùng phốihợp với Dihydroergotamine

Những chất ức chế Monoaminoxydase (IMAO) dùng trong điều trị trầm cảm,bất hoạt những enzym gan và tăng tiềm lực tác dụng những thuốc gây mê, nhữngthuốc giảm đau Morphine và Phenindion (kháng Vitamin K), những tác dụng qua lạingoại biên của IMAO làm giới hạn sử dụng trong điều trị

Sự ức chế enzym là một hiện tượng xảy ra nhanh, khác với sự cảm ứng biểuhiện từ từ

IV.SỰ THẢI TRỪ THUỐC

1.Định nghĩa

Sự thải trừ và sự đào thải bao gồm định nghĩa sự thanh lọc của một thuốc, thểhiện qua lượng máu được lọc của một chất trong đơn vị thời gian Sự lọc này bằngnhiều cách:

-Do sự chuyển hoá thuốc

-Do sự bài xuất thuốc

-Do cả hai cơ chế

Người ta xác định sự thanh lọc đối với một cơ quan lọc: Thận, gan, hoặc ở phổi:tổng số thanh lọc trên là sự thanh lọc thải trừ tổng cộng

do Sự thanh lọc cầu thận của một chất tự do hay phần tự do không gắn vào protein và

ở đây ngang với luồng chảy cầu thận (125ml/ phút)

Nếu chất này không tái hấp thu, không bài xuất ở vị trí cầu thận, sự thanh lọcthận bằng sự thanh lọc cầu thận, tức là luồng chảy cầu thận

-Sự tái hấp thu ở ống thận:

Là hiện tượng chủ yếu thụ động liên quan đến những chất hoà tan trong mỡ.Những chất có thể hoà tan hoặc tan trong nước ngay khi chuyển hoá chỉ có thể đi quamàng tế bào một cách khó khăn và không tái hấp thu hoặc chỉ hấp thu một ít ở ốngthận Sự tái hấp thu ở ống thận phụ thuộc lượng nước tiểu (lượng nước tiểu nhiều thì ítchất tái hấp thu) và pH (chỉ những dạng không ion hoá của thuốc có thể đi qua màng tếbào và được tái hấp thu) Những yếu tố này phù hợp trong một số trường hợp thải trừthuốc;

-Sự bài xuất ở ống thận:

Trước tiên là ở ống lượn gần Đó là một hiện tượng chủ động bảo hoà, sử dụngnhững chất vận chuyển màng đặc biệt và tiêu thụ năng lượng Sự bài xuất ở ống thậnliên quan đến dạng ion hoá những thuốc hoà tan trong nước Người ta tách riêng hailoại tính chất của hai loại chất vận chuyển đối với những phần anion hoá và đối vớinhững phần cation hoá Ở vị trí này có những hiện tượng tranh chấp đối với sự bài tiếtnhững chất có ái lực lân cận: Ví dụ Probenecid tương tác với sự bài xuất acid qua ốngthận làm giảm tốc độ đào thải của Penicillin Mặt khác, một vài thuốc gắn vào huyếttương cao đáng lẽ hạn chế sự bài xuất vẫn bài tiết nhanh vì ái lực với protein của chấtvận chuyển ở ống thận lớn hơn ái lực với protein của huyết tương

Máu có thể được hoàn toàn lọc sạch một chất chỉ bằng cách đi qua thận khi chấtnày có sự bài xuất qua ống thận Sự thanh lọc chất này còn tuỳ theo luồng máu thận

3.Sự thanh lọc và thải trừ ở gan:

Gan là một cơ quan thanh lọc chủ yếu, có trách nhiệm chính trong sự biến đổisinh học thuốc Sau khi tiếp nhận được ở gan, phần thuốc không bị biến đổi và nhữngchất chuyển hoá trở lại trong hệ tuần hoàn chung hay được thải trừ do mật Sự thanhlọc gan tuỳ thuộc:

Lượng thuốc vào gan

Khả năng tiếp nhận thuốc bởi những tế bào gan cho sự biến đổi (hệ số kéo củathuốc)

Sự biến đổi của một trong những yếu tố này kéo theo sự thay đổi bài xuất thuốc

ở gan

-Lưu lượng máu ở gan:

Yếu tố trước tiên là phụ thuộc vào người bệnh và sự giảm lưu lượng máu ở gan(xơ gan), kéo theo giảm sự thanh lọc thuốc ở gan: những tác động qua lại của thuốcgây nên qua trung gian của một sự giảm lưu lượng máu ở gan, đó là trường hợpCimetidine làm giảm lưu lượng máu ở gan làm giảm sự biến đổi một số thuốc

-Hệ số kéo thuốc ở gan:

Sự thay đổi yếu tố này rất quan trọng trong phần lớn các trường hợp, ngay khidùng thuốc bằng đường uống, sau khi hấp thu ở ruột, thuốc qua gan trước khi đi vào hệtuần hoàn chung, trong trường hợp có sự kéo mạnh thuốc (tác dụng lần đầu tiên đi qua

gan), thuốc có thể không đến tuần hoàn chung hay cần dùng liều cao để vào được tuầnhoàn chung với nồng độ lớn Có thể chia làm các nhóm:

+Thuốc kéo mạnh ở gan (hệ số >0,6): Sự thanh lọc gan phụ thuộc trongtrường hợp này chủ yếu là do lưu lượng máu ở gan, những thuốc có tác dụng qua ganlần đầu tiên khá quan trọng ngay khi thuốc được dùng bằng đường uống, khả dụngsinh học tương ứng lượng thuốc đi vào tuần hoàn chung và ở đây thuốc cắt thành từngmảnh nhận và chuyển hoá bởi gan sau khi hấp thu ở ruột Nếu sự kéo hoàn toàn, thuốckhông đi vào tuần hoàn chung, một sự thay đổi nhỏ của sự kéo thuốc khi đang cònmạnh, kéo theo những sự thay đổi quan trọng của nồng độ thuốc trong toàn thân, nếu

sự kéo thuốc đạt đến 90% sự kéo giảm xuống 10% đưa đến nồng độ thuốc trong cơthể sẽ gấp đôi Tuy nhiên, khả năng kéo thuốc của gan rất quan trọng và sự giảm kéocủa gan đối với những thuốc có hệ số cao là hiếm

+Thuốc kéo yếu ở gan (hệ số <0,6): Sự thanh lọc của chúng ở gan là giớihạn bởi hệ số kéo và lưu lượng máu ở gan Đối với những thuốc mà hệ số kéo nhỏ( 0,3), sự thanh lọc phụ thuộc chủ yếu vào hệ số bởi vì lưu lượng máu trở nên khôngđáng kể cũng như sự kéo thuốc có thể thay đổi với hoạt tính enzym ở gan, những thuốccảm ứng hoặc ức chế enzym làm thay đổi những sự biến đổi sinh học, ảnh hưởng đến

sự kéo thuốc ở gan

+Ảnh hưởng của sự gắn thuốc vào protein huyết tương: Cũng có vai trò trên

sự kéo thuốc ở gan, vì chỉ có phần tự do của thuốc có thể phân tán trong tế bào gan.Khi có hệ số cao thay đổi của phần tự do có ảnh hưởng vừa phải Trái lại khi sự kéoyếu, gia tăng phần tự do làm gia tăng độ thanh lọc ở gan Sự thanh lọc ở gan tuỳ thuộc

3 yếu tố:

* Lưu lượng máu ở gan

* Hệ số kéo thuốc ở gan

* Phần tự do trong huyết tương của thuốc

-Khái niệm tác dụng đi qua ban đầu:

Khái niệm về tác dụng đi qua ban đầu có thể áp dụng cho tất cả các cơ quan cóthể nhận chuyển hoá thuốc: ruột non, phổi, hàng rào máu não, thận, cũng như đối vớigan đều có những yếu tố chi phối tác dụng này

4.Sự thải trừ qua mật.

Thuốc tác động ở vị trí các ống dẫn mật nhỏ có thể do hiện tượng khuếch tánthụ động và trong trường hợp này sự bài tiết qua mật do khử và tương đương 5%lượng thuốc dùng, hoặc do cơ chế bài xuất chủ động, bão hoà Trong trường hợp cuốicùng, nồng độ thuốc trong mật cao hơn trong huyết tương Cơ chế vận chuyển tích cựcnày liên quan đến những khả năng bão hoà, sự cạnh tranh giữa thuốc và giao thoa với

sự bài tiết mật, liên quan đến những thuốc hoà tan trong nước, có những nhóm có cựcvới trọng lượng phân tử >300

-Chu kỳ ruột gan: Những thuốc bài xuất trong mật có thể tái hấp thu ở ruột non,làm gia tăng thời gian bán huỷ, cuối cùng thuốc bài tiết hầu hết ở thận

5.Sự thải trừ qua phân.

Những thuốc được tìm thấy trong lòng ruột ở tận cùng được bài tiết qua phân

Nó ở dạng phân tử hoà tan trong nước, đôi khi được ion hoá, tương ứng với thuốc

dùng bằng đường uống và không hấp thu, hoặc do những thuốc bài tiết ở ruột, hoặc donhững thuốc bài tiết ở mật.

6.Những đường thải trừ khác.

-Thải trừ qua nước bọt:

Một số thuốc được thải trừ bởi các tuyến nước bọt và có thể tìm thấy trongnước bọt (Morphin, Spiramycine)

-Thải trừ qua phổi:

Ở đây thải trừ những thuốc bốc hơi (hơi gây mê) hoặc tinh dầu Một số khángsinh được tìm thấy ở trong sự bài tiết của cuống phổi

-Thải trừ qua sữa mẹ:

Một số chất được thải trừ qua sữa mẹ và có liên quan đến sự ngộ độc hoặc cảmứng thuốc ở những trẻ đang bú: Aspirine, các Sulfamide, thuốc hướng tâm thần Ngoài

sự khuếch tán thuốc qua biểu mô tuyến vú theo các nguyên tắc khuếch tán qua màngsinh vật, những thuốc có phân tử thấp (nhỏ hơn 200) tan trong nước có thể lọt quađược như urê, thuốc nào tan mạnh trong lipid có thể gắn vào protein của sữa Rấtnhiều thuốc qua được tuyến sữa như rượu, kim loại nặng, Quinin, Antipyrin,Morphine, Vitamin AD Do vậy, ở phụ nữ đang cho con bú nên tránh dùng các loạithuốc dễ thải trừ qua sữa như rượu, Nicotin

-Thải trừ qua da và niêm mạc:

Qua niêm mạc mũi và tuyến nước mắt như Iodur, Sulfamide, Rifampicin

Qua da, móng, lông, tóc như Asen

Qua mồ hôi như Iodur, Bromur, các hợp chất kim loại nặng, Asen, Quinin,Long não và các tinh dầu khác

***

RECEPTOR VÀ SỰ GẮN THUỐC VÀO RECEPTOR

Thuốc không thể phản ứng với mọi phân tử trong cơ thể, thường chỉ gắn đặchiệu với một loại phân tử hoặc một nơi của phân tử đó mà thôi, đó là receptor (bộ phậnnhận cảm, thụ thể) Thuốc cần kết hợp với receptor để phát huy hoạt tính (chất chủvận), hoặc kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất đối kháng)

Cần phân biệt receptor với acceptor (nơi chấp nhận): receptor tạo phức với chấtchủ vận, tạo nên tác dụng sinh học; acceptor chỉ là nơi kết hợp với thuốc, không tạo rahoạt tính, ví dụ gắn thuốc vào protein huyết tương, tích luỹ thuốc ở tổ chức mỡ khi

đó protein huyết tương, tổ chức mỡ, là acceptor

I.CÁC CÁCH GẮN THUỐC VÀO RECEPTOR

Liên kết ion, liên kết hydro, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, liên kết cộng hoátrị Liên kết cộng hoá trị tạo phức “thuốc - receptor” bền, khó hồi phục: cách gắn quámức này làm cho thuốc có tác dụng mạnh, độc tính cao ví dụ độc tính hợp chất Hg và

As khi tạo phức với protein chứa nhóm -SH, độc tính chất diệt côn trùng loại phosphohữu cơ đối với Cholinesterase, tác động của chất alkyl lên tế bào ung thư.

Thông thường, một chất được gắn với receptor theo nhiều kiểu liên kết

II.CHẤT TẠO PHỨC VỚI RECEPTOR

1.Chất chủ vận (Agonist): Tạo phức với receptor, đây là khâu đầu tiên của một chuỗi

phản ứng Tiếp đó, phức hợp này gây nên một hoặc nhiều luồng kích thích, qua đóphát huy hoạt tính (hiệu lực)

2.Chất đối kháng (Antagonist): Có thể tác động lên cùng một nơi của receptor với

chát chủ vận, khi đó là đối kháng có cạnh tranh Có chất đối kháng tác dụng lên mộtnơi ở receptor khác với chất chủ vận, qua đó biến receptor thành dị dạng, hậu quả làchất chủ vận cũng không còn gắn chặt với receptor dị dạng đó như thường nữa, đó làđối kháng không cạnh tranh

Chất đối kháng chỉ có ái lực với receptor, nhưng phức hợp này không tạo nênhiệu lực, ví dụ do tranh chấp với Acetylcholin ở receptor M, nên Atropin làm giảm tạophức hợp Acetylcholin - receptor nên làm giảm hoạt tính của phức hợp này, nghĩa làtác dụng dược lý của Acetylcholin giảm đi, còn chính phức hợp Atropin - receptor lạikhông gây được hiệu lực Ta gọi Acetylcholin là chất chủ vận, Atropin là chất đốikháng

Khi kích thích liên tục receptor, sẽ làm giảm lượng receptor có hoạt tính hoặcthành những receptor trơ như những receptor Morphinic ở người nghiện thuốc phiện

III.CÁC PHƯƠNG THỨC HOẠT ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN RECEPTOR

-Một thuốc tác động lên một loại receptor của một loại mô: Digitalin chỉ tácdụng lên receptor của nó ở cơ tim

-Một thuốc tác động lên một loại receptor của nhiều loại mô: Acetylcholin tácdụng lên receptor của nó rải rác nhiều nơi như mạch máu, khí quản, túi mật, ống tiêuhoá

-Một thuốc tác động lên nhiều receptor ở cùng một loại mô: Adrenalin tác độnglên receptor alpha gây co mạch, tác động lên receptor beta gây dãn mạch, hai loạireceptor này đều nằm ở thành mạch máu

-Một thuốc tác động trên nhiều loại receptor của nhiều loại mô: Histamin tácđộng lên các receptor H1, H2, H3 của nhiều loại mô khác nhau (cuống phổi, dạ dày,não )

-Nhiều loại thuốc tác động lên một loại receptor sẽ sinh ra hiện tượng cạnhtranh và kết quả tác động thuộc về thuốc có ái lực mạnh hơn và nồng độ cao hơn

***

DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC Mục tiêu:

Hiểu được khái niệm về dược lực học của thuốc.

Trình bày được các cách tác dụng của thuốc.

Trình bày được các cơ chế tác dụng của thuốc.

I.CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC.

1.Tác dụng tại chỗ và toàn thân.

-Tác dụng toàn thân gián tiếp: Tiêm Long não nước kích thích trung tâm tuần

hoàn và hô hấp của hệ thần kinh trung ương làm tăng nhịp thở và nhịp tim một cáchgián tiếp

-Tác dụng toàn thân trực tiếp: Tiêm Digitalin trực tiếp tác động lên cơ tim làmtim đập chậm, mạnh và đều

-Tác dụng toàn thân trực tiếp và gián tiếp: Tiêm cura tác dụng trực tiếp trên tấmvận động cơ vân làm "liệt cơ trực tiếp" và "gíán tiếp làm ngừng thở" vì cơ hoành và cơngực bị liệt

-Tác dụng toàn thân phản xạ: Là một loại tác dụng toàn thân gián tiếp đặc biệt,

ví dụ khi bị ngất cho ngửi mùi amoniac, làm kích thích các đầu mút thần kinh ở niêmmạc mũi, kích thích đó được truyền lên thần kinh trung ương làm tăng cường hoạtđộng tuần hoàn và hô hấp, giúp cho bệnh nhân hồi tỉnh

1.3.Tác dụng vừa toàn thân vừa tại chỗ.

Như dùng tinh dầu hay một số thuốc xoa đắp khác để chữa bệnh

Sau khi có tác dụng, thuốc phải được chuyển hóa và thải trừ ra khỏi cơ thể gọi

là tác dụng hồi phục, nhưng nếu dùng liều cao hay kéo dài, thuốc có thể không hồiphục

Procain gây tê bằng cách ức chế dây thần kinh cảm giác, sau đó sẽ hồi phục trởlại

Nitrat bạc không có tác dụng hồi phục vết thương

Thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ ức chế enzym cholinesterase không hồiphục làm cho cơ thể bị tràn ngập acetylcholin gây ngộ độc

Prostigmin ức chế enzym cholinesterase có hồi phục, nên được dùng làm thuốcđiều trị liệt cơ trơn sau khi giải phẫu hay do các trường hợp bệnh lý khác

4.Tác dụng chọn lọc.

Tác dụng đặc hiệu hoặc xuất hiện sớm nhất đối với cơ quan đó

Ví dụ: Codein có tác dụng ức chế trung tâm hô hấp, Apomorphin có tác dụngchọn lọc là kích thích trung tâm nôn, Digitalin có tác dụng nổi bật nhất với cơ tim

5.Tác dụng đối lập.

Các thuốc gọi là đối lập nhau khi sự phối hợp đưa đến kết quả làm giảm hoặctiêu hủy tác dụng của một hay nhiều thuốc Có nhiều loại tác dụng đối lập:

5.1.Tác dụng đối lập có cạnh tranh (hay tranh chấp receptor).

Thuốc tranh nhau cùng một nơi của receptor

Ví dụ: Atropin và Acetylcholin, Histamin và kháng Histamin, thuốc kích thíchAdrenergic và Propranolol

5.2.Tác dụng đối lập không cạnh tranh.

vận Chất đối lập làm yếu hoặc giảm hoạt tính của chất chủ vận

Ví dụ: Strychnin tác dụng lên tủy sống (làm cường cơ), và cura tác dụng lên cơvân (làm liệt cơ)

5.3.Tác dụng đối lập chức phận

Khi hai chất đối lập đều là chất chủ vận, tuy chúng được gắn vào nhữngreceptor khác nhau, nhưng tác dụng đối lập lại biểu hiện trên cùng một cơ quan Ví dụHistamin làm co cơ trơn phế quản, Adrenalin làm dãn cơ trơn phế quản

5.4.Tác dụng đối lập hóa học

Là kết quả phản ứng hóa học của hai bên liên quan Ví dụ: chất chủ vận là thủyngân (Hg), chất đối lập là B.A.L, chất chủ vận là chì (Pb), chất đối lập là E.D.T.A, tạonên một sản phẩm mất tác dụng

6.Tác dụng hợp đồng.

6.1.Khái niệm và phân loại.

-Tác dụng hợp đồng thường xảy ra ít nhất với hai loại thuốc, có hai loại tácdụng hợp đồng:

+Tác dụng hợp đồng cộng:Thuốc A có tác dụng a, thuốc B có tác dụng b, khiA+B có tác dụng bằng a+b là hợp đồng cộng

Ví dụ: Penicillin+ Sulfamid, Chloroquin+ Quinin

+Tác dụng hợp đồng tăng mức Thuốc A+ B có tác dụng lớn hơn a+b là hợpđồng tăng mức

Ví dụ: Quinin và Sulfamid

6.2.Nguyên nhân và cơ chế.

-Phản ứng hóa học xảy ra giữa các thuốc: Calomel (Hg2Cl2) không độc vì khônghòa tan trong nước, nhưng khi phối hợp với Iodur Kali thì hòa tan được trong nước, dễhấp thu và gây độc thủy ngân (Hg)

+Thải trừ: Phenylbutazon làm giảm thải trừ Penicillin qua ống lượn gần, làmtăng nồng độ thuốc trong máu và trong mô

-Hợp đồng receptor: Có hai loại hợp đồng Receptor:

+Hợp đồng cùng một receptor (hợp đồng trực tiếp), ví dụ Quinin vàChloroquin cùng gắn với DNA của nhân ký sinh trùng sốt rét thể vô tính trong hồngcầu

+Hợp đồng trên các receptor khác nhau (hợp đồng gián tiếp): Heparin và dẫnxuất Cumarin tác động lên các receptor khác nhau của quá trình đông máu, nhưng khidùng phối hợp sẽ chống đông máu mạnh Atropin (ức chế phó giao cảm), Adrenalin(cường giao cảm) dùng chung sẽ làm dãn đồng tử mạnh hơn

- Phản ứng trung hòa: Acid gặp kiềm

- Phản ứng nổ: Thuốc tím gặp Glycerin, rượu sẽ bốc cháy

- Phản ứng kết tủa: Tanin gặp Alcaloid

II.CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC.

1.Cơ chế do thay đổi sinh hóa.

1.1.Ức chế enzym

Qua ức chế enzym trong cơ thể mà thuốc phát huy tác dụng: Acetazolamid ứcchế Anhydrase carbonic ở mắt làm giảm áp lực trong nhãn cầu, dùng để điều trịglôcôm mạn tính Alopurinol ức chế xanthin-oxydase, làm giảm acid uric - huyết vàacid uric - niệu Nhiều thuốc chống viêm không steroid ức chế Prostaglandin -synthetase, làm giảm tổng hợp prostaglandine (E1, E2)

Nhiều thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở microsom gan, như Iproniazid,cloramphenicol, Triacetyloleandomicin (TAO), Cimetidin, Carbon tetraclorid,Dicoumarol ), vì lẽ đó cản trở sự oxy hóa của nhiều thuốc khác ở gan

1.2.Hoạt hóa enzym

Cactecholamin hoạt hóa Adenylcyclase Nhiều ion kim loại, như Mg2+, Ca2+,

Zn2+, Cu2+ , Mn2+ , Fe2+ hoạt hóa được enzym, ví dụ Ca2+ làm bền phức hợp " Glycosidtrợ tim - ATPase", làm tăng độc tính Glycosid trên tim Cu2+ hoạt hóa Prostaglandin.Vitamin B6 là đồng yếu tố hoạt hóa Dopa-decarboxylase ngoại biên, làm giảm lượngLevodopa cần qua hàng rào máu não (tức là làm giảm tác dụng chữa bệnh Parkinsoncủa Levodopa)

Nhiều chất gây cảm ứng (induction) làm tăng lượng enzym oxy hóa thuốc ởmicrosom gan hoặc UDP- glucuronyl-transferase, từ đó thúc đẩy quá trình chuyển hóacủa nhiều chất khác, ví dụ Phenobarbital làm tăng oxy hóa Dicoumarol, hoặc làm tăngphản ứng glucuro hợp của bilirubin (dùng điều trị vàng da trẻ sơ sinh)

1.3.Hoạt hóa receptor

Mg2+, Ca2+, Mn2+ giúp các chất chủ vận gắn mạnh vào receptor 

1.4.Những thay đổi khác.

Nhiều thuốc ảnh hưởng đến nồng độ chất trung gian hóa học trong cơ thể, ví dụthuốc ngủ làm tăng nồng độ GABA( gama amino butyric acid) và Glycocol trong não.Bretylium làm cho Catecholamin không giải phóng ra khỏi hạt lưu trữ ở hậu hạch giaocảm

Nhiều chất chống chuyển hóa như thuốc kháng vitamin, kháng nucleotid có cấutrúc gần giống những chất chuyển hóa, tạo được "phức hợp giả" trong cơ thể, như -methyl-dopa (Aldomet) chuyển thành -methyl-Noradrenalin, tác dụng như chất trunggian hóa học giả, chiếm chỗ của Adrenalin, làm hạ huyết áp

2 Do ảnh hưởng đến vận chuyển qua màng sinh vật

2.1.Thay đổi trao đổi ion.

Diphenylhydantoin (Phenytoin) làm tăng hoạt tính của Na+, K+, ATPase, Na+ rangoài tế bào, giữ K+ trong tế bào, làm tăng khử cực và chống động kinh.

Thuốc tê cản Na+ xâm nhập vào tế bào thần kinh, làm "ổn định" màng tế bào.Thuốc lợi niệu Furosemid (Lasix), Acid Ethacrynic ức chế màng nhánh lên của quaihenlê, làm giảm tái hấp thu Na+ tại đây

2.2.Thay đổi trao đổi những chất khác.

Insulin giúp những vị trí nhất định của màng (cơ tim, cơ vân, bạch cầu ) có áilực mạnh với glucose đẩy mạnh quá trình vận chuyển glucose qua màng

Liều nhỏ Salicylat kìm hãm tái hấp thu Probenecid qua ống thận, cho nên làmgiảm tác dụng chữa gút của Probenecid

3.Cơ chế tạo chelat

Trong y học, thường dùng những chất tạo chelat, còn gọi là chất nội phức hay

"càng cua" (chelating agents), có các nhóm có cực, như -OH, -SH, -NH2 hoặc ion hóanhư -O-, COO -, để khi vào cơ thể, phức hợp mới tạo nên sẽ không thấm qua hàng ràosinh vật và dễ tải, giảm độc tính

Tạo chelat dựa vào tính chất là trong phân tử hữu cơ, những nguyên tử O, S,N, (nói chung là những nguyên tố ở phân nhóm 5A, 6A, 7A trong bảng tuần hoàn)đều có thừa một hay nhiều đôi electron tự do (chưa dùng chung), có thể sử dụng chomột kim loại dùng chung

Dùng chất càng cua để chống ngộ độc, như phản ứng EDTA calci-dinatri vớiPb: Ái lực của Pb với EDTA ( Ethylen Diamin Tetra Acetic acid ) cao hơn Ca nên Pbđẩy Ca ra khỏi phức, rút cuộc phức Pb - EDTA thải được qua nước tiểu

Dimercaprol (B.A.L.) chống ngộ độc As, Hg, Sb, Au

Tetracyclin tạo chelat với Ca2+ và gắn lâu ở những tổ chức đang canci hóa (sụntiếp hợp, răng trẻ em)

4.Tác dụng dược lý không có sự tham gia của receptor.

4.1.Thuốc tác dụng do tính lý hóa không đặc hiệu.

Thuốc tẩy muối chứa các ion khó hấp thu qua đường niêm mạc ruột, như Mg2+,

SO2-, PO43-, Tartrat, Citrat, ví lẽ đó "gọi nước" ở thành ruột vào lòng ruột., thể tích dịch

ở đây tăng lên và kích thích nhu động ruột

Gel alumin (Salicylat, Silicat) có tác dụng bảo vệ niêm mạc ruột Than hoạt hấpphụ được các hơi, các alcaloid, chất độc, nên dùng chữa đi lỏng, ngộ độc thức ăn hoặc

để giảm đầy hơi trong chứng khó tiêu và bệnh ruột kết chức năng

Thuốc lợi niệu do thẩm thấu (Urê, Manitol) được lọc qua tiểu cầu malpighi,nhưng rất ít tái hấp thu qua ống thận: do làm tăng áp lực thẩm thấu ở ống thận, nênloại thuốc này ngăn trở tái hấp thu nước, làm tăng tiết niệu

Chất thay thế máu (Polyvinylpyrolidon, Dextran) không khuếch tán qua maomạch

4.2.Thuốc tác dụng do tính base hoặc acid.

Thuốc trung hòa độ acid của dạ dày, như Magnesi carbonat, Magnesi oxyd,Calci carbonat, Hydroxyd nhôm

Thuốc acid hóa nước tiểu, như Amoni clorid, Calci clorid dùng để tăng thải cácbase (Alcaloid, Amphetamin, )

Thuốc kiềm hóa nước tiểu như Natri bicarbonat giúp tăng thải Phenobarbital.

2.4.3.Thuốc mê hơi: (Ether, Cyclopropan, Halothan, ) Cũng có cơ chế gây mê

thuần túy vật lý Các chelat có cơ chế thuần túy hóa học, tạo phức được với các ionhoặc phân tử nhỏ và những cơ chế này hoàn toàn có thể "hiện hình" lại được ở ngoàimôi trường in vivo

Vận dụng được các ảnh hưởng này để sử dụng an toàn hợp lý thuốc

Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc như các yếu tố của bệnhnhân, môi trường bên ngoài, thuốc điều trị,

I YẾU TỐ BỆNH NHÂN

1 Tuổi

1.1 Trẻ em

1.1.1.Hấp thu thuốc.

Đường uống: Khả năng hấp thu thuốc qua đường uống ở trẻ không ổn định do pH

dạ dày acid lúc mới ra đời, nhưng sẽ thiếu HCl dịch vị cho đến ngày thứ 10 Niêmmạc dạ dày chưa trưởng thành, thời gian tháo sạch của dạ dày kéo dài và không đều,nhu động ruột thất thường, niêm mạc ruột chưa trưởng thành, tốc độ hấp thu giảm nênchậm đạt nồng độ tối đa của thuốc trong máu, lượng acid mật thấp làm giới hạn hấpthu các thuốc tan trong mỡ , hệ vi sinh vật ở ruột thay đổi thất thường VÌ vậy có thểlàm tăng hấp thu ( Penicillin, Ampicillin, Erythromycin, Nafcillin ) hoặc làm chậm

hấp thu (Phenobarbital, Phenytoin, Paracetamol, Rifampicin, Chlorocid, Rifampicin,Cephalosporin, Các vitamine tan trong dầu ).

Đường trực tràng : Ở trẻ em đây là đường hấp thu rất tốt và nhanh, đạt nồng độ

thuốc trong máu ngang với tiêm tĩnh mạch

Đường tiêm bắp :Phần lớn thuốc hấp thu chậm và bất thường khi tiêm thịt vì lưu

lượng máu, sức co bóp của cơ vân chưa hoàm chỉnh, lượng nước nhiều trong khối cơvân, sự co mạch phản xạ nhanh

Đường dùng qua da : Da của trẻ sơ sinh bị hydrat hóa mạnh, lớp sừng mỏng nên

dễ bị kích ứng, dễ hấp thu thuốc, dễ gây ngộ độc toàn thân

Đường hô hấp : Trung tâm hô hấp của trẻ em dưới 5 tuổi rất nhạy cảm và dễ ngộ

độc với các loại thuốc hấp thu bằng đường hô hấp ( ether ) hoặc có tác dụng ức chếtrung tâm hô hấp ( Codein, Morphin )

1.1.2 Phân phối : Ở trẻ em nhất là ở trẻ sơ sinh lượng albumine huyết tương giảm,

albumine thai nhi chất lượng yếu, chưa đủ gắn thuốc Cùng với sự có mặt của nhữngchất nội sinh từ mẹ truyền sang, những chất này cạnh tranh với thuốc ở protein huyếttương cho nên dạng tự do của thuốc tăng cao, làm tăng thể tích phân phối và độc tínhcũng tăng theo

Qua hàng rào thần kinh trung ương: TỶ lệ não so với cơ thể lớn, thành phần

myelin thấp, tế bào thần kinh trung ương chưa biệt hóa, hàng rào thần kinh trung ươngchưa phát triển đầy đủ, lưu lượng máu não cao Vì vậy thuốc vào hệ thần kinh trungương của trẻ nhanh hơn nhiều so với người lớn nên tác dụng và độc tính của thuốccũng gia tăng ở hệ thần kinh

1.1.3 Chuyển hóa : Chức năng gan thận chưa hoàn chỉnh ở trẻ em nên thời gian bánhủy của thuốc ở trẻ em kéo dài gấp 10 lần người lớn vì (thuốc thải trừ qua ống lượnkém, enzym chuyển hóa yếu) Do vậy trẻ em dễ ngộ độc Sulfamid (do sự chuyển hóathuốc còn kém), dễ ngộ độc Chloramphenicol (vì enzym acetylase dùng để phân hủythuốc chưa hoàn thành)

1.1.4 THẢI trừ :

Cả 3 chức năng thận ( lọc qua tiểu cầu thận, thải qua tế bào biểu mô ống thận,tái hấp thu ) đều chưa hoàn thiện, nhất là ở trẻ sơ sinh và sơ sinh thiếu tháng Lưulượng máu qua thận còn yếu vì vậy các thuốc thải trừ qua thận sẽ kéo dài thời gian bánhủy ở huyết tương

Tóm lại :

Cơ thể trẻ đang trong giai đoạn phát triển, các đặc điểm dược động học luôn thay đổi nên cần phải điều chỉnh liều cho thích hợp và theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương một cách chặt chẽ.

1.2 Người già

- Ở người già, các chức năng sinh học của cơ thể đều suy yếu, enzym chuyểnhóa thuốc giảm hoạt tính, thận giảm khả năng lọc và tái hấp thu, giảm tưới máu ở ruột,nhu động ruột giảm làm cho thời gian tiếp xúc thuốc ở ruột lâu hơn, dịch vị của ngườigià tiết ít, protein huyết tương giảm, bệnh lý thường nặng và mạn tính v.v nên ngườigià cũng dễ ngộ độc thuốc như trẻ em

Trong thực tế, tai biến do dùng thuốc ở lứa tuổi 60-70 thường gấp đôi so với 40; 1/20 người bệnh có tuổi bị tai biến thuốc, trong số đó 1/20 bị ngộ độc nặng Đó là

30-do những tổn thương dằng dai của những quá trình bệnh lý kéo dài lê thê suốt trong

cuộc đời đã dẫn tới giảm sút những nhu mô và tế bào có hoạt tính, làm người có tuổi

dễ nhạy cảm với độc tính của thuốc

Chức năng bài tiết ở người già kém không nên dùng thuốc lợi tiểu

2 Giới tính: Nam và nữ có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc (do hệ thống hormon

trong cơ thể của mỗi giới) đặc biệt ở nữ giới, chúng ta cần thận trọng khi sử dụngthuốc trong các thời kỳ:

2.1 Thời kỳ mang thai: Những thay đổi về đặc điểm sinh lý học trong thời kỳ mang

thai như thể tích phân phối, protein huyết tương, chất nội tiết, thay đổi huyếtđộng.v.v đã ảnh hưởng không nhỏ đến dược động học của thuốc và làm ảnh hưởngđến tác dụng của thuốc trên lâm sàng Do vậy việc dùng thuốc ở phụ nữ có thai phảithật hết sức thận trọng :

* Vì độc cho mẹ, ví dụ : Dihydralazin, MgSO4 tiêm, Aldomet, thuốc kích thíchhoặc ức chế receptor , lợi tiểu nhóm thiazid, các thuốc loại opiat

* Vì độc cho thai, ví dụ : Aldomet, ức chế receptor , lợi tiểu nhóm thiazid, cácthuốc loại opiat, Theophyllin, thuốc nhuận tràng loại Antraquinon, Barbiturat, dẫn xuấtPhenothiazin, Indometacin, thuốc ức chế phó giao cảm ( Atropin)

* Vì ảnh hưởng đến thai kỳ, ví dụ: Dùng các thuốc kích thích tử cung hoặc tăng

co thắt cơ trơn gây sẩy thai, không dùng thuốc làm co động mạch rốn nhưPitutrin, không dùng vitamin D liều cao sẽ làm cốt hóa nhanh bộ xương, khó sinh về

sau.v.v 2.2.Thời kỳ kinh nguyệt: Không cấm hẳn việc dùng thuốc nhưng cần phải có

sự lựa chọn và sử dụng thận trọng, ví dụ : Tránh dùng các thuốc chống đông máu (kể

cả aspirin) Nếu điều trị thuốc với nhiều đợt thì nên chon đợt nghỉ vào lúc có kinh

2.3.Thời kỳ cho con bú: Phần lớn các thuốc đều có thể qua sữa Sữa thải trong 24 giờ khoảng

1% lượng thuốc mẹ dùng trong ngày, sự thải trừ thuốc qua sữa phụ thuộc vào nhiều yếu tốnhư :

- Ở mẹ : Liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày, thời gian bán hủy ở huyếttương

- Ở trẻ : Lượng bú, liên quan giữa giờ bú với thời điểm mẹ dùng thuốc và giờlên sữa, thời gian, khối lượng và khoảng cách những đợt bú, khả năng hấp thu, chuyểnhóa, thải trừ v.v

Do vậy phải hết sức thận trọng khi dùng các thuốc ở bà mẹ cho con bú vì cókhả năng làm cho đứa trẻ bị ngộ độc

đó độc tính của thuốc tăng

- Người lao phổi mãn tính, Sulfamid sẽ gắn mạnh hơn vào huyết tương do đólàm giảm lượng Sulfamid tự do, vì thế đối với người lao phổi mãn tính giảm tác dụngnên cần phải tăng liều lượng

- Người bị lao trong cơ thể có chất para insulin, có tác dụng như Insulin do các

mô lao tiết ra, do đó thường ở trong trạng thái hạ đường huyết, vì thế nên thận trọng khi sử dụng Insulin hay các thuốc hạ đường huyết khác đối với các người bị lao

5 Trọng lượng cơ thể

- Người béo, thuốc tan trong lipid và tích lũy ở tổ chức mỡ nên phải dùng liềucao hơn người bình thường các thuốc như thuốc mê, thuốc ngủ, thuốc an thần, thuốctâm thần

- Người gầy, ít mỡ dễ nhạy cảm với các thuốc tích lũy ở tổ chức mỡ nhưThiobarbiturat, thuốc trừ sâu loại chlor,

- Đối với người bị phù phải tính cân nặng tương đương với số lẻ của chiều cao

6 Yếu tố cơ địa

Những người bị đặc ứng với thuốc, những người bị khiếm khuyết về về enzym

di truyền không chịu được một hoặc nhiều thứ thuốc, ví dụ: Morphin có tác dụng ứcchế, nhưng đối với một số người (phần lớn là nữ) tác động của thuốc bị kích thích dữdội

Hiện tượng dị ứng thuốc ở một số người nói lên tầm quan trọng của yếu tố cơđịa này

II YẾU TỐ BÊN NGOÀI

1 Thời khắc

Từ xưa, vấn đề điều trị theo thời gian đã được áp dụng có hiệu quả tốt

Ngày nay người ta đã chứng minh được tác dụng của thuốc theo thời gian:

- Penicillin tiêm vào buổi tối có hiệu lực hơn ban ngày

- Dùng Barbiturat vào mùa đông thì có tác dụng bền hơn mùa hè

- Nhân sâm có tác dụng mạnh vào các mùa thu đông

- Sulfamid bị acetyl hóa mạnh nhất ở các mùa xuân, hạ, thu (nên giảm tácdụng), acetyl hóa yếu vào mùa đông (nên tăng tác dụng)

- Uống Indomethacin lúc 7 - 11 giờ sẽ hấp thu nhanh hơn khi uống lúc 17 - 23giờ, theophylin hấp thu tốt nhất lúc sáng;

- Dùng lúc sáng, nhiều thuốc có tiếp thu sinh học tốt hơn lúc khác: Aspirin,Diazepam, Indomethacin, Lorazepam, Propranolol, Theophilin, Triazolam;

2 Ánh sáng, màu sắc

- Nguồn sáng bình thường rất cần có cho tác dụng của thuốc

- Tia cực tím biến Ergosterol thành vitamin D2

- Tiêm truyền Tetracyclin ra ánh sáng bị hủy rất nhanh

- Màu đỏ ( có bước sóng dài) tác dụng kích thích, làm tăng tác dụng của cácthuốc kích thích thần kinh trung ương

- Màu tím (có bước sóng ngắn nhất có thể thấy được) có tác dụng ức chế thầnkinh

3 Tiếng động

- Tiếng động làm giảm tác dụng của các thuốc an thần thậm chí còn tác dụngngược trở lại

- Tiếng ồn giảm áp lực của tâm thu và tăng áp lực của tâm trương (đã được ghinhận qua điện tâm đồ).

4 Nhiệt độ

- Thân nhiệt tăng làm nhiều thuốc tăng độc tính hoặc tăng tác dụng (salycylat

và các thuốc hạ nhiệt khác chỉ có tác dụng đối với người đang sốt)

- Uống INH nếu ăn thiếu đạm sẽ hấp thu kém và thuốc dễ thải trừ ra ngoài

7 Điều kiện sinh hoạt

- Mệt mỏi làm tăng độc tính của thuốc

- Nhịn đói làm chậm sự chuyển hóa, tăng độc tính của thuốc

III CÁC YẾU TỐ DO THUỐC

Rất nhiều yếu tố dược phẩm làm ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc :

1 Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng: Thay đổi nhỏ trong cấu trúc có thể ảnh

hưởng lớn tới hoạt tính của thuốc:

1.1 Nhóm có hoạt tính: Trong nhóm cấu trúc có những nhóm quyết định tác dụng ví

dụ: thuốc chống sốt rét nhóm 4 aminoquinolein (như cloroquin) có chuỗi thẳng gắnvào vị trí 4 của nhân quinolein diệt thể vô tính của plasmodium trong hồng cầu.chuyển chuỗi thẳng đó sang vị trí 8 của nhân quinolein, được nhóm 8 amino-quinolein, chủ yếu là diệt giao bào trong máu người bệnh, làm " ung" giao tử ởanophen :

1.2 Đồng phân quang học: Giữa các đồng phân (-) tả tuyền và (+) hữu tuyền, đồng

phân L và D tác dụng khác nhau

1.3.Đồng phân hình học : Giữa các đồng phân cis và trans, tác dụng dược lý không

giống nhau : Diethylstilboestrol, đồng phân trans có hoạt tính Oestrogen mạnh hơnđồng phân cis

2 Cách sử dụng và dạng thuốc: Tác dụng của adrenalin qua hậu môn mạnh hơn

ngậm dưới lưỡi

3 Tá dược: Tá dựơc có khi ảnh hưởng rất lớn đến tác dụng của thuốc do làm thay đổi

sự khuếch tán, độ hòa tan, và cả sinh khả dụng của thuốc, ví dụ : Bột talc, dù chỉ làmột vết nhỏ cũng làm chậm hấp thu Phenacetin, Tetracyclin, thuốc chích Andosterontan trong dầu lạc có tác dụng hơn hòa tan trong dầu oliu.v.v

4 Aính hưởng của dung môi : Mỗi thuốc chỉ ổn định ở một vùng pH nhất định, ví

dụ : Penicillin G chỉ ổn định ở pH = 5-8, thuốc sẽ mất ổn định nếu cho vào dung dịchglucose 5 -10 %, hoặc mất 10% tác dụng trong 24 giờ nếu pha vào dung dịch Natribicarbonat

4 Bảo quản: Thuốc mê Chloroform khi bảo quản không tốt có thể biến thành Phosgen

rất độc

SƠ ĐỒ TÓM TẮT CÂC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÂC DỤNG CỦA THUỐC

TÂC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Mục tiíu :

Hiểu rõ câc tâc dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc

Biết vận dụng nguyín tắc phòng ngừa trong điều trị lđm săng

I.ĐỊNH NGHĨA

Tâc dụng không mong muốn ( TDKMM )của thuốc được định nghĩa như “tất cảphản ứng có hại được tạo nín một câch ngẫu nhiín với liều dùng cho người nhằm mụcđích dự phòng, chẩn đoân hay điều trị” (định nghĩa của tổ chức sức khỏe thế giới)

Định nghĩa năy loại trừ những tâc dụng do dùng thuốc quâ liều, dùng thuốc mộtcâch bất bình thường, hoặc dùng thuốc không theo bất cứ một liệu trình năo của thầythuốc

Rất đơn giản, một tâc dụng không mong muốn liín quan đến “sự bất ngờ của tất

cả phản ứng có hại không tìm thấy, xuất hiện với liều bình thường dùng cho người”

Từ ngữ “tâc dụng không mong muốn” có cùng yÏ nghĩa như những từ ngữ: tâcdụng thứ phât, tâc dụng bất lợi, tâc dụng phụ

II PHĐN LOẠI

Người ta chia những tâc dụng không mong muốn thănh hai nhóm lớn:

- Những tâc dụng có thể đoân trước được liín quan đến tính chất dược lý họccủa thuốc

- Những tâc dụng khâc xảy ra bất thình lình không thể dự đoân trước vă liínquan nhiều hơn với tính nhạy cảm câ nhđn người bệnh

1 Tâc dụng không mong muốn liín quan đến tính chất dược lý học

1.1 Những tâc dụng không mong muốn liín quan đến dược lực học chính

Một số tâc dụng không mong muốn liín quan đến tâc dụng dược lực học chínhcủa thuốc, chúng phụ thuộc văo sự quâ liều tương đối mặc dù dùng đúng liều: sự giảm

* Dạng bào chế

ï * Cách sử dụng

* Bảo quản

THUỐC B

* Dạng bào chế

ï * Cách sử dụng

* Bảo quản

* Tuổiï* Giới tính

* Giống nòi

thromboplastine do những thuốc kháng vitamin K, hạ huyết áp do thuốc điều trị caohuyết aÏp, suy tủy nặng bởi những thuốc kháng phân bào, chảy máu khi dùng thuốcchống đơng máu, hạ đường huyết do dùng thuốc điều trị đái tháo đường v.v

2.2 Những tác dụng khơng mong muốn liên quan đến dược lực học phụ

Phần lớn các tác dụng khơng mong muốn của thuốc (cịn gọi là tác dụng phụ:side effects) là do tác dụng dược lý học phụ khơng ich lợi của thuốc gây nên, ví dụ :tác dụng giống Atropine của những thuốc chống trầm cảm và những thuốc chống cothắt, tác dụng gây loét niêm mạc dạ dày do thuốc kháng viêm, tác dụng làm mất trínhớ, hay quên gây nên bởi những benzodiazepine, tác dụng gây ngủ của các thuốckháng histamine, v.v Sự liệt kê những tác dụng phụ này xem như vơ ích, nhưng nĩthật sự rất quan trọng để nhận biết đối với những nhĩm thuốc lớn

2.3.Tác dụng khơng mong muốn phụ thuộc dược lý học

Nĩ gây ra một tác dụng khơng mong muốn sau khi dừng thuốc

Hội chứng cai thuốc đặc biệt được nhận thấy ở những thuốc gây nghiện ( ví dụnhĩm opiat ) và biểu hiện bởi những triệu chứng rối loạn về thể chất và tâm thần,nhưng cũng xảy ra do những benzodiazepines ở một số người

Một cách tổng quát nhất đối với một số thuốc, ngừng dùng thuốc cĩ thể đem lại:

- Một tác dụng phản hồi hay sự tái phát bệnh đối với thuốc đã được cho (thuốc

Nhiều thuốc và hĩa chất là dị nguyên cĩ bản chất kháng nguyên, gây dị ứng dohình thành đựơc kháng thể dị ứng trong cơ thể, kết hợp đặc hiệu với kháng nguyêntrong cơ thể đĩ

Nhiều dấu hiệu cho phép nghi ngờ tính chất dị ứng miễn dịch của tác dụngkhơng mong muốn khơng đốn trước được này ngay khi dùng thuốc:

- Sự tiếp xúc nhạy cảm trước với chất (hay một hợp chất cùng họ) ( pha nhạycảm) cĩ thể là 5 -17 ngày để tạo kháng thể

- Tất cả những tiếp xúc mới về sau đưa đến phản ứng

- Phản ứng cĩ thể khởi động bởi một liều tối thiểu sau sự nhạy cảm

- Biều hiện lâm sàng đa dạng, khơng đặc hiệu, cĩ thể nghiêm trọng dẫn đến tửvong và tác động lên đa số các cơ quan của cơ thể

- Triệu chứng học (mề đay, phù Quink) là sự nhắc nhở của phản ứng dị ứng vàkhông liên quan tới những tác dụng dược lý học.

Cơ chế miễn dịch- dị ứng

Những cơ chế của sự nhạy cảm được phân chia theo sự phân loại của Gell vàCooms:

- Type I( tức thì, type phản vệ )

Nhạy cảm tức thì liên quan với việc kết hợp kháng nguyên - kháng thể nằm ở

bề mặt tế bào (IgE) đặt biệt là dưỡng bào của mô và bạch cầu ưa base lưu động Phảnứng này làm giải phóng histamin, serotonin, leucotrien có hoạt tính sinh học cao.Type I tạo ra những phản ứng :

+ Ơí da : Mày đay, ban đỏ, hồng ban, đỏ do tróc vảy, ngứa sẩn, chàm, ghẻ nước,viêm da bọng nước, ban xuất huyết, phù Quicke

+ Trên hô hấp : Viêm mũi viêm xoang, hen phế quản

+ Trên tiêu hóa : Viêm miệng lưỡi, viêm, chảy máu ống tiêu hóa

+ Toàn thân : Gây sốc phản vệ có thể làm tử vong nhanh

Các thuốc thường gây phản ứng type I:

Thuốc tê loaüi Procain, Barbiturate, Beta lactamin, Aspirin và cácÁalicylate, huyếtthanh, Vaccin, Aminoside,Áulffamide, kháng histamin, kháng serotonin,GlucocorticoidẤdrenalin, Theophillin, Isoprenalin, Vitamin B1( tiêm tĩnh mạch)

- Type II( tức thì - hủy hoại tế bào )

Nhạy cảm độc tố tế bào có liên quan đến những kháng thể lưu động ( thường làIgG ) trong tuần hoàn gắn vào tế bào máu ( hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) hoặc tế bàocủa mô Những tế bào này trở thành kháng nguyên gắn thuốc hoặc chất chuyển hóa.Kết quả của sự gắn này khi có mặt của bổ thể sẽ gây hủy hoại tế bào dẫn đến thiếumáu huyết tán, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu

Các thuốc thường gây phản ứng type II:

Dẫn xuất Pyrazol ( Analgin, Phenazon, Phenylbutazon ), Quinin, Quinidin,Glucocorticoid, các yếu tố hữu hình của máu

- Type III ( typ nửa-chậm, bệnh huyết thanh )

Tạo phức kháng nguyên - kháng thể lưu động ( thường là IgG ) gắn vào mạchmáu, mạch máu sẽ tổn thương khi có mặt bổ thể, gây những ổ nhiễm khuẩn cấp quanhmạch, gây viêm mạch

Biểu hiện lâm sàng là bệnh huyết thanh ( Sốt, lách to, tổn thương da, viêm thận,albumin niệu ) và bệnh thiếu máu tan máu do miễn dịch dị ứng

Các thuốc thường gây phản ứng type III

Thuốc tê loaüi Procain, Barbiturate, muối Au, huyết thanh, Vaccin, Aminoside,Sulfamide, Heparin, Glucocorticoid v.v

- Type IV( chậm đến, qua trung gian tế bào )

Do tế bào limpho T được nhạy cảm và đi tới nơi có kháng nguyên

Tổn thương chính là thâm nhiễm tế bào limpho, như viêm da do tiếp xúc, đỏ da,ban đỏ, một vài tổn thương ở nhu mô thận và thần kinh

Các thuốc thường gây phản ứng type IV:

Thuốc tê loaüi Procain, Barbiturate, muối Au, muối Hg, dẫn xuất Phenothiazin,Sulfamide, Glucocorticoid v.v

2 Cơ chế độc tính

Chính thuốc hay những chất chuyển hóa của nó thể hiện độc tính trong cơ thểnhất là một trong những cơ quan có tham gia chuyển hóa (viêm gan) hay tích trữ (gan,thần kinh, võng mạc) Yếu tố di truyền cũng có tầm quan trọng lớn lao

Tác động của những thuốc kháng phân bào dựa trên độc tính của nó ưu tiên chomột số loại tế bào hay một số loại chuyển hóa

Cơ chế độc tính dựa vào:

- Sự tạo thành những chất chuyển hóa độc

- Sự tạo thành những gốc tự do

- Những giao thoa chuyển hóa

- Sự tích lũy

- Độc do ánh sáng

3 Tác dung không mong muốn liên quan đến một tình trạng bệnh lý

Tất cả những bệnh lý thể hiện trên tác dụng và dược động học của các thuốcdùng cho bệnh nhân Đó là những tình trạng bệnh lý liên quan đến cơ quan chuyển hóahoặc cơ quan thải trừ thuốc vàì nó kéo theo nhiều tác dụng không mong muốn SưÛthải trừ thuốc chậm và nếu còn tiếp tục đưa vào với liều lượng “bình thường”, nó tíchlũy và kéo theo một số tác dụng không mong muốn Ở đây nó gây nên suy thận và gan

3.1 Nguyên tắc cho thuốc trong trường hợp suy thận

Trong trường hợp suy thận, những thuốc thải trừ qua thận bị tích lũy SưÛ giảmbài xuất tỷ lệ thuận với mức độ suy thận

Trong trường hợp này liều lượng thuốc sẽ được điều chỉnh thích hợp theo độthanh lọc creatinine

Sự thay đổi liều lượng thuốc càng cần thiết hơn khi thuốc:

- Được thải trừ hoàn toàn do thận

- Có chỉ số diều trị kém

- Thời gian bán hủy dài

Sự thay đổi liều lượng này có thể thưüc hiện bằng hai cách :

- Duy trì một liều giống nhau và gia tăng cách dùng

- Giảm liều và không thay đổi khỏang cách dùng

Giải pháp thứ hai này được áp dụng với những thuốc có thời gian bán hủy ngắn

Sự trầm trọng của suy thận được xác định bằng chức năng thanh lọc creatinine.Suy thận cũng làm thay đổi sự chuyển hóa của một số thuốc (sự giảm proteinmáu, sự giảm tác dụng đi qua ban đầu) và rõ ràng cũng làm giảm những biến đổi sinhhọc ở thận

Một số thuốc cần được điều chỉnh liều lượng trong trường hợp suy thận (đặc

Trong trường hợp cần thiết (chỉ số trị liệu cao, thuốc tuyệt đối cần thiết chobệnh nhân và không thể thay thế bằng một thứ thuốc khác mà liều lượng không thayđổi trong trường hợp suy thận) sự theo dõi điều trị được thực hiện bằng cách đo nồng

độ thuốc trong huyết tương ( nồng độ tối đa và phần còn lại) của thuốc Việc đo nồng

độ thuốc có thể lập lại nếu cần để theo dõi vài điều chỉnh chính xác liều lượng thuốc

3.2 Nguyên tắc cho thuốc trong trường hợp suy gan

Sự suy yếu tế bào gan có thể khó đánh giá và sự thể hiện của nó trên những tácdụng của thuốc vẫn còn nhiều khó khăn do nhiều yếu tố thay đổi:

- Lưu lượng máu ở gan

- Hoạt tính enzym

- Protein máu ( làm thay đổi cân bằng phần tự do  liên kết với thuốc )

- Những thuốc bị kéo mạnh ở gan (>60%) cho thấy sự thanh lọc của nó giảmnhất là trong trường hợp lưu lượng máu ở gan thấp Những thuốc này phải giảm liềungay lần dùng đầu tiên

- Những thuốc kéo yếu ở gan (<30%) được chuyển hóa ở gan chỉ cần giảm liềuduy trì

Trong thực hành, có một số thay đổi về chức năng của bệnh nhân, của bệnh lý

- Phải rất hạn chế dùng thuốc ở người bệnh đang mang thai

- Phải hỏi kỹ người bệnh về tiền sử dị ứng thuốc đã có của cá nhân và của giađình để đề phòng các tai biến do dị ứng thuốc

- Phải nắm rõ các loại thuốc người bệnh đã dùng trước đó, hoặc đang dùng đểtránh tương tác bất lợi khi cho y lịnh

- Phải nắm kỹ các yếu tố về tuổi, cơ địa, trong lượng, bệnh lý gan thận v.v đểtính tóan liều dùng hợp lý cho từng bệnh nhân

- Tránh những phối hợp thuốc không cần thiết Hãy dùng ít thuốc nhất cho bệnhnhân nếu có thể

- Cung cấp những chỉ dẫn rõ ràng và giáo dục cho bệnh nhân về cách thực hiện

y lệnh thuốc trong đơn

- Cung cấp thông tin và hướng dẫn cho người bệnh nhận biết sớm các dấu hiệuphản ứng có hại của thuốc để có thể xử trí kịp thời ở giai đoạn sớm nhất

TƯƠNG TÁC TƯƠNG KỴ THUỐC VÀ ẢNH HƯỞNG

CỦA THUỐC TRÊN CÁC XÉT NGHIỆM LÂM SÀNG

Mục tiêu :

Nắm vững được vấn đề tương tác, tương kỵ thuốc trong điều trị

Vận dụng được các ảnh hưởng do thuốc trên các xét nghiệm lâm sàng

Tác động qua lại của thuốc được nêu lên ngày càng nhiều trong các tài liệunghiên cứu và ứng dụng thuốc trong lâm sàng

Những phản ứng có hại, những hiệu quả không như ý trong điều trị khi dùngthuốc có một phần vai trò không nhỏ do tương tác tượng kỵ thuốc

Trong y văn đã có nhiều báo cáo tử vong của bệnh nhân do tác động qua lại củathuốc

Do vậy người làm công tác y tế có liên quan đến thuốc cần được báo động vềkhả năng nguy hại về những tác động qua lại của thuốc xảy ra trên bệnh nhân

I TƯƠNG TÁC THUỐC

- Là kết quả xảy ra trong cơ thể khi ta dùng chung 2 hoặc nhiều thuốc phối hợpnhau trong liệu trình điều trị mà hiệu ứng cuối cùng là :

+ Tăng tác dụng ( hoặc tăng độc tính ) của thuốc.thí dụ :

Lincomycine + Curare  tác dụng giãn cơ của curare.Erythromycine + Theophylline  độc tính theophylline

+ Giảm tác dụng ( hoặc giảm độc tính ) của thuốc,thí dụ :

Rifampicine + corticoid, Digoxin  tác dụng corticoid, digoxinNitrofurantoin + Magnesium  hấp thu, tác dụng Nitrofuran

- Cơ chế của tương tác thuốc rất đa dạng và phức tạp, có thể khái quát gồm 3nhóm cơ chế sau :

+ Tương tác do dược động học của thuốc : Là những tương tác liên quan đếnhấp thu, phân phối, khả năng gắn protein huyết tương của thuốc, chuyển hoá và thảitrừ thuốc

+ Tương tác do dược lực học : Là những tương tác liên quan đến liều dùng,độc tính , cơ chế tác dụng của thuốc

+ Tương tác thuốc do cơ chế khác

1 Tương tác liên quan dược động học

- Hấp thu

Adrenalin có tác dụng co mạch ngoại biên, được dùng phối hợp với thuốc gây

tê Novocain sẽ giảm sự hấp thu và tăng tác dụng gây tê tại chổ

- Thải trừ

Phenylbutazon làm giảm thải trừ Penicillin qua ống lượn gần, làm tăng nồng độthuốc trong máu và trong mỡ

2 Tương tác liên quan dược lực học

2.1.Tương tác thuốc dẫn đến tác dụng đối lập

Các thuốc gọi là đối lập nhau khi sự phối hợp đưa đến kết quả làm giảm hoặctiêu hủy tác dụng của một hay nhiều lọai thuốc Có nhiều loại tác dụng đối lập:

- Tác dụng đối lập cạnh tranh : Chất chủ vận và chất đối lập cùng tranh chấp

gắn trên một vị trí của Receptor

Ví dụ: Atropin và acetylcholin , Histamin và kháng histamin

- Tác dụng đối lập không cạnh tranh :

+ Chất đối lập tác dụng lên receptor ở một vị trí khác với vị trí của chất chủvận và làm cho receptor trở nên dị dạng, làm giảm ái lực với chất chủ vận

+ Chất đối lập tác động làm yếu luồng kích thích phức hợp "Chất chủ Receptor"

+Chất đối lập làm yếu hoặc giảm hoạt tính của chất chủ vận

Vi dụ :: Strychnin tác dụng lênðtủy sống (làm cường cơ), và cura tác dụng lên

cơ vân (làm liệt cơ)

Ví dụ: Penicillin + Sulfamid, Chloroquin+ Quinin

Ví dụ : Không thể trộn trong dung dịch các thuốc như :

+ Ampicilline với Glucose, Dextran, Aminoside, Tetracycline, Macrolide, các vitamine nhóm B, C

+ Cefotaxime với Dung dịch kiềm, Metronidazol, Aminoside

+ Erythromycine với Ampicilline, Gentamycine, Tetracycline

+ Gentamycine với Ampicilline, Penicilline G, Erythromycine, Heparine,Lasix, Chloramphenicol, dung dịch kiềm

- Có nhiều loại tương kỵ:

+ Tương kỵ vật lý :

Là loại hiện tượng xung khắc do các yếu tố vật lý gây nên, ví dụ : Phenol ( tinhthể ) phối hợp với mentol ( tinh thể ) sẽ trở thành một hổn hợp hợp lỏng

+ Tương kỵ hóa học( còn gọi là đối lập hoá học ):

Là hiện tượng xung khắc do các phản ứng hóa học gây ra Tượng kỵ hóa học cónhững phản ứng đáng chú ý sau:

* Phản ứng trung hòa : acid gặp kiềm

* Phản ứng nổ: thuốc tím gặp glycerin

* Phản ứng kết tủa : tanin gặp alcaloid

* Tạo phức chất có hại : Sử dụng cùng lúc thuốc sát khuẩn có iod ( ví dụBetadine) và thuỷ ngân ( Hg) ( ví dụ : thuốc đỏ ), Iod và Hg sẽ tạo thành một phức hợp

ăn da làm cho bị ban đỏ, phồng nước dẫn đến hoại tử

III Một số nguyên tắc cần lưu ý : Do có nhiều đặc điểm bất lợi trong phối hợp

thuốïc, do vậy khi chỉ định nhiều loại thuốc cùng một lúc trên bệnh nhân cần lưu ý một

số vấn đề sau :

 Thật cần thiết mới dùng nhiều loại thuốc để tránh tương tác bất lợi

 Rất thận trọng khi phối hợp thuốc ở trẻ sơ sinh và người cao tuổi

 Phải hỏi kỷ để biết rõ về tiền sử bệnh và các thuốc đã dùng ở người bệnh

 Không nên trộn các dung dịch ( tiêm, uống ) với nhau để tránh tương kỵ

 Luôn có trong tay bảng ghi tương tác, tương kỵ thuốc để tra cứu khi sử dụng

IV ẢNH HƯỞNG TÁC DỤNG CỦA THUỐC TRÊN XÉT NGHIỆM LÂM SÀNG

Những xét nghiệm lâm sàng ( XNLS ) đóng vai trò càng ngày càng quan trọngtrong công tác chẩn đoán, điều trị và dự phòng.

Một trong những yếu tố có ảnh hưởng quan trọng đến kết quả XNLS là do sựđiều trị bằng thuốc của bệnh nhân, nhất là những người sử dụng thuốc mà không có sựhướng dẫn của thầy thuốc

Khi phát hiện thuốc sử dụng có tác dụng giao thoa với kết quả XNLS thì phảilàm lại xét nghiệm, hay kỹ thuật viên cần phải làm một thủ thuật đặc biệt khác để loạitrừ, hay điều chỉnh sự giao thoa trên

Nếu sự giao thoa thuốc không được phát hiện thì thầy thuốc có thể gặp phải mộtxét nghiệm không phù hợp với triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân, điều này có thểgây sai lầm cho chẩn đoán và điều trị hoặc gây nghi ngờ đến kết quả xét nghiệm

Do vậy, ảnh hưởng của thuốc trên các kết quả XNLS là vấn đề cần phải đượcquan tâm đúng mức

Những ảnh hưởng tác động của thuốc trên kết quả xét nghiệm lâm sàng có thểchia làm 2 nhóm chính :

- Tác dụng do tính chất dược lực hay độc tính của thuốc, ví dụ tình trạng tăngurê máu do dùng thuốc lợi tiểu thiazid

-Tác dụng do thuốc giao thoa với thủ thuật xét nghiệm, trong trường hợp nàythuốc hay chất chuyển hoá của nó trở thành phức hợp có thể làm thay đổi giá trị xétnghiệm hay trở ngại cho sự đo lường, ví dụ sự gia tăng nồng độ phức hợp “ iod-protein” do sử dụng các thuốc có chứa nhiều iod

1.Những thuốc có thể làm tăng alkalin phosphatase huyết thanh do độc tính hay tác dụng dược lực

Acetohexamid ( Dymelor ) : Một số lớn bệnh nhân dùng thuốc này có sự gia tăng

alkalin phosphatase huyết thanh

Amitriptylin ( Elavil ) : Vàng da phối hợp với sự tăng alkalin phosphatase huyết

thanh đã được nhận thấy ở nhiều bệnh nhân sau khi trị liệu với amitriptylin

Carbamazepin ( Tegretol ) :Carbamazepin có tác dụng như thuốc chống trầm uất

tricyclic, những thuốc này cũng có thể gây rối loạn chức năng gan, nhiều bệnh nhânđiều trị với carbamazepin có sự tăng alkalin phosphatase huyết thanh

Erythromycin estolate ( Iloson ) :Vàng da do mật với sự tăng alkalin phosphatase

huyết thanh đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân dùng erythromycin estolate

Imipramin ( Tofranil ) :Cũng giống như các thuốc chống trầm uất tricyclic khác,

có thể gây nên vàng da do mật với sự gia tăng alkalin phosphatase huyết thanh

Methyldopa :Bệnh gan gây nên do methyldopa có thể kéo theo một số xét nghiệm

chức năng gan bất bình thường, bao gồm cả sự gia tăng alkalin phosphatase huyếtthanh

Nicotinic acid ( Niacin ):Những bệnh nhân dùng liều cao (6g / ngày ), Niacin làm

suy yếu chức năng gan với sự gia tăng phosphatase huyết thanh

Thuốc ngừa thai dạng uống :Sự gia tăng alkalin phosphatase thoáng qua có thể

xảy ra trên 2% bệnh nhân dùng thuốc ngừa thai Điều tri với Oestrogen làm gia tăngalkalin phosphatase huyết thanh trên 50 % bệnh nhân

Oxyphenisatin :Sự gia tăng vừa phải alkalin phosphatase huyết thanh đã được tìm

thấy khi điều trị với những chế phẩm có chứa oxyphenisatin

Flurazepam ( Dalman ) :Thuốc nầy được báo cáo là gây tăng alkalin phosphatase

nhưng cần xác định thêm

Papaverin :Sự gia tăng vừa phải alkalin phosphatase huyết thanh cũng như làm bất

bình thường các test thử nghiệm chức năng gan khác đã được báo cáo khi dùngpapaverin

Phenylbutazon (Butazolidin ) :Sự gia tăng alkalin phosphatase cũng được tìm

thấy khi dùng thuốc nầy

Rifampicin :Kháng sinh này có thể làm gia tăng các xét nghiệm chức năng gan

nhẹ nhàng thoáng qua, bao gồm cả alkalin phosphatase huyết tương

Sulfonamid : Viêm gan vàng da với gia tăng alkalin phosphatase huyết thanhđược báo cáo sau khi dùng Sulfonamid như Sulfamethoxazol ( Gantanol ) vàSulfisoxasol ( Gantrisin )

Tetracyclin :Tổn thương gan có thể xảy ra sau khi điều trị với tetracyclin, thường

làm gia tăng mức alkalin phosphatase huyết thanh

Chlopropamid ( Diabinese ):Sự gia tăng thoáng qua của alkalin phosphata sẽ

không thường xuyên xảy ra ở những bệnh nhân điều trị ban đầu với Chlorpropamid

Tolazomid (Tolinase ):Sự gia tăng alkalin pho sphata se huyết thanh cũng như

những bất bình thường các thử nghiệm chức năng gan khác đã được báo cáo ở nhữngbệnh nhân dùng tolazomid

Allupurinol ( Zyloprim ) :Sự bất bình thường các thử nghiệm chức năng gan bao

gồm cả sự gia tăng alkalin pho sphata se huyết thanh đã được báo cáo ở những bệnhnhân dùng allupurinol

Cephaloridin :Có sự gia tăng alkalin phosphatase huyết thanh sau khi dùng

cephaloridin

Tolbutamid ( Orinase ) :Điều tri dài ngày với tolbutamid có thể gây tăng nhẹ

alkalin phosphatase huyết thanh

2.NHỮNG thuốc có thể làm tăng Ammonia / máu do tác dụng dược lực hay độc tính

Acetozolamid ( Diamox ) :Thuốc này có thể chuyển ammonia có nguồn gốc thận

ở trong nước tiểu vào hệ tuần hoàn Phản ứng bất lợi của acetozolamid đối với bệnhnhan xơ gan là do sự gia tăng áp suất CO2 ở não và giảm sử dụng oxy, đưa đến sự giatăng ammonia / máu

Ammonium chlorid :Cần tránh dùng ở những bệnh nhân bị ngộ độc ammonium.

Ammonium chlorid được tìm thấy ở các chế phẩm thuốc ho và một số thuốc khác

Barbiturat :Làm giảm khả năng chuyển hoá của ammonia ở gan, gây tăng

ammonia máu

Chlorthalidon ( Hygroton ) :Làm gia tăng ammonia máu với cơ chế giống như

Thiazid Hôn mê gan gián tiếp gia tăng do chlorthalodon

Glucose :Ơí bệnh nhân xơ gan, khi dùng một lượng lớn glucose sẽ có biểu hiện gia

tăng ammonia máu

3 MỘT SỐ THUỐC THƯỜNG GẶP CÓ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC XÉT NGHIỆM

3.1 Thuốc có thể gây nên kết quả dương tính giả khi xét nghiệm đường niệu bằng

kỷ thuật khử ( Ví dụ Benedict, Clinitest ), có lẽ do acid glucoronic được phóng thích từchất chuyển hoá "glucoro - liên hợp": Acid Nalidixic, Chloramphenicol, cácCephalosporin, các Tetracyclin, Streptomycin, acid Ascorbic

3.2 Thuốc tăng Glucose máu : Acetazolamid ( Diamox ), Salicylat, Cafein,

Corticoid, Estrogen , Dilantin, Adrenalin, Furosemid, Heparin

3.3 Thuốc làm giảm Glucose máu : Acetaminophen, những steroid đồng hoá,

Cyproheptadin, Rượu ethylic, IMAO, Oxytetrracyclin, Propanolol

3.4 Dùng Ampicillin liều cao, Amoxicillin sẽ tác động đến thông số sinh học rất mạnh

và có khuynh hướng :

- Làm giảm kết quả định lượng glucose máu

- Ảnh hưởng việc xác định hàm lượng protein toàn phần huyết thanh bằng phảnứng màu

- Cho kết quả dương tính giả glucose niệu khi dùng phương pháp so màu bánđịnh tính

3.5 Làm giảm hàm lượng T3, T4 trong chẩn đoán bệnh tuyến giáp : Ketazone,Phenylbutazone

3.6 Các cephalosporin (cephalosporin thế hệ I, cephalosporin thế hệ II, cephalosporinthế hệ III) có thể làm test Comb dương tính

3.7 Làm giảm mức cholesteron máu : Paramomycin

3.8 Trimethoprim làm tăng 10 % kết quả định lượng creatinin huyết tương

3.9 Thuốc ảnh hưởng đến xét nghiệm tế bào máu :

- Corticoid : Làm giảm bạch cầu Lympho, giảm hoạc mất bạch cầu ưa acid, tăngbạch cầu trung tính, tăng hồng cầu

- Thuốc có khả năng làm tăng bạch cầu ái toan ( Eosinophile):

+ Kháng sinh : PenicillinG, PenicillinM, Cefalotin, Cefaloridin,Tetracyclin, Chloramphenicol, INH, Ampicillin, Rifamycin, Kanamycin

+ Thuốc khác : Chlopromazin, Adrenalin, Methyldopa

3.10 Thuốc có thể tạo màu sắc không điển hình của nước tiểu : Màu thẩm hoặc nâu( Metronidazol, Methyldopa, Nitrofurantoin ), màu đỏ hoặc cam (Rifamycin, Dilantin),màu vàng rỉ sắt hoặc nâu ( Chloroquin )

3.11 Các thuốc làm tăng Kali huyết thanh : INH, Manitol

3.12 Các thuốc làm giảm Kali huyết thanh : Amphotericin B, Furosemid, Corticoid,Digitalis

3.13 Thuốc làm tăng bilirubin huyết thanh : Acetaminophen, Amphotericin B, Steroidđồng hoá, Dilantin, Erythromycin, Phenacetin, Rifamycin, Vitamin K

3.14 Thuốc làm giảm Bilirubin huyết thanh : Rượu Ethylic, Barbiturat

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ GIAO CẢM (  )

Mục tiêu:

Phân tích được khái niệm về các thuốc tác dụng trên hệ giao cảm.

Trình bày được dược động học và dược lực học các thuốc kích thích giao cảm Trình bày được dược động học và dược lực học các thuốc ức chế giao cảm.

ĐẠI CƯƠNG

-Vị trí tác dụng: Các trung tâm , các hạch , các đầu mút 

-Cơ chế hoạt động của synapse :

- Tổng hợp và dự trư.î

- Giải phóng

- Tác dụng hậu synapse

- Khử hoạt tính của thần kinh trung gian

-Các chất trung gian hóa học (TGHH) của hệ  được gọi chung làCatecholamin (CAT) Dưới ảnh hưởng của xung tác thần kinh hoặc kích thích điện,các chất TGHH được giải phóng ra khỏi các kho dự trữ, vượt qua synapse để tác dụnglên các receptor đặc hiệu với chúng ở các tế bào nhận cảm Các receptor của Adrenalin

và Nor adrenalin được gọi là receptor Adrenalinenergic, của Dopamine gọi là receptorDopaminergic

Ahlquíst (1948) đã chia các receptor Adrenalinenergic thành 2 loại: và .Năm 1966 Land và Arnold, Mc Auliff còn chia  thành 1 và 2

Năm 1974 các receptor  được chia ra 1 và 2

 -1: receptor sau synapse có tác dụng co mạch, tăng huyết áp

 -2: receptor trước synapse có tác dụng điều hòa, khi kích thích sẽ làmgiảm giải phóng Noradrenalin ra khe synapse, đồng thời làm giảm tiết renin gây

hạ huyết áp, 2 có nhiều ở hệ  trung ương

-Các tác dụng chủ yếu của hệ  sau khi kích thích và ức chế

(+) : co mạch, hủy glycogen, tiêu mỡ, dãn đồng tử

+ Dược động học: Nor adrenalin bị gan làm mất hoạt tính nên không dùng đượcqua đường uống Nồng độ trong máu tăng nhanh nhưng cũng nhưAdrenalin, tác dụngchóng hết Thuốc được đào thải dưới dạng các chất chuyển hóa trong nước tiểu.

+Tác dụng dược lý:Tác dụng ưu thế đối với các receptor  và tác dụng yếu đốivới receptor  của tim Noradrenalin không vượt qua hàng rào máu não, không có tácdụng trung ương

Đối với mạch: Tiêm tĩnh mạch Noradrenalin sau vài giây sẽ gây co mạch đốivới các mạch ở da, niêm mạc và các phủ tạng, do đó làm tăng sức cản ngoại vi và tănghuyết áp, cả huyết áp tâm thu lẫn huyết áp tâm trương Ở người bình thường, tănghuyết áp tâm thu sẽ làm tăng đột ngột áp lực ở vùng quai động mạch chủ và xoangđộng mạch cảnh làm xuất hiện phản xạ phế vị với hậu quả là làm huyết áp giảm và timđập chậm lại Tác dụng  này mạnh và dữ dội nhưng ngắn

Đối với tim: Noradrenalin có tác dụng vừa phải Với liều thấp và trung bình gâytăng nhịp tim, tăng cung lượng tim Với liều cao gây nhịp chậm và cung lượng timgiảm

Đối với mạch vành: Làm dãn mạch vành và làm tăng cung lượng mạch vành.Noradrenalin không làm dãn phế quản, tác dụng trên chuyển hóa glucid vàlipide không bằng Adrenalin

+Chỉ định: Chủ yếu trong các trường hợp trụy tim mạch có liệt mạch

-Các dẫn xuất của Noradrenalin:

-Phenylephrine hoặc Metaraminol

-Naphazoline, Oxymetazoline

1.2.Loại kích thích 

-Isoprenaline: Có tác dụng kích thích các receptor  rất mạnh

+Dược động học:

Isoprenaline kích thích các receptor 1 và 2 Sự kích thích này làm tăng AMPvòng của mô hoạt động.

Thuốc bị phá hủy ở dạ dày do vậy thương dùng ngậm dưới lưỡi hoặc tiêm tĩnhmạch

Dãn phế quản

Dãn các cơ trơn thành ruột

Thúc đẩy qúa trình phân hủy glycogen của các cơ (tác dụng 1), làm glucosemáu tăng và quá trình phân hủy lipide (tác dụng 2), làm tăng acide béo trong máu

+Chỉ định:

Bloc nhĩ thất gây mạch rất chậm

Nhịp chậm xoang, hội chứng yếu nút xoang với mạch rất chậm nếu điều trịbằng Atropine không có kết quả

Nhịp xoắn đỉnh có rối loạn huyết động nặng

Sốc, nhất là trong sốc nhiễm khuẩn

Isoprenaline còn được dùng trong cấp cứu ngừng tim, bloc nhĩ thất hoàn toàn.+Chống chỉ định:

Suy mạch vành, hạ huyết áp kèm theo

Nhịp nhanh xoang > 140 lần/ phút

Cường giáp

Suy mạch vành cấp và đặc biệt nhồi máu cơ tim cấp

+Tác dụng không mong muốn:

Run rẩy, đau đầu, đỏ bừng mặt, buồn nôn

Hạ huyết áp đột ngột nếu trước đó huyết áp cũng đã thấp

Thiếu máu cơ tim nhất là trên thể trạng có suy mạch vành sẵn

Loạn nhịp tim do tăng kích thích ở cả nhĩ lẫn thất: nhịp nhanh xoang, rung vàcuồng nhĩ, ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất

+Liều lượng và cách dùng:

Trường hợp khẩn cấp có thể truyền tĩnh mạch Isuprel 1mg trong 250 ml dungdịch glucose đẳng trương, cần theo dõi mạch, huyết áp Ngưng truyền khi mạch tănglên 140 lần/ phút, xuất hiện ngoại tâm thu thất, có rối loạn tái cực kiểu thiếu máu cơtim.

Trong các trường hợp khác, chỉ cần cho ngậm dưới lưỡi

+ Các thuốc có tác dụng dãn mạch: Tác dụng dãn mạch của các thuốc kích thích

 là tác dụng kéo dài như (Isoxsuprine hoặc Duvadilan) có thể dùng điều trị viêm độngmạch

+ Đối với sản khoa: Các thuốc kích thích  có tác dụng kích thích chọn lọc 2kéo dài (Salbutamol, Terbutaline) hoặc không chọn lọc (Ritodrine hoặc Pré - par) đãđược dùng trong sản khoa trong trường hợp đe dọa sẩy thai Các tác dụng trên chuyểnhóa (tăng glucose huyết) nên chống chỉ định trong đái tháo đường

-Adrenalinenaline: Là hormon của tủy thượng thận, bị phá hủy nhanh trong cơthể bởi các enzyme MAO và COMT, tác dụng chóng hết

-Tác dụng dược lý:Adrenalin tác dụng trên cả  và 

Do tác dụng kích thích :Adrenalin làm co các mạch ở da, niêm mạc và các cơquan

Do tác dụng kích thích :Adrenalin làm dãn mạch ở các cơ vân, đồng thời làmtăng sức co bóp cơ tim, tăng tần số tim, tăng cung lượng tim Do các ảnh hưởng nhưvậy, sức cản ngoại vi chỉ tăng vừa phải, huyết áp tâm thu tăng cao nhưng huyết áp tâmtrương còn giữ mức bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ

Đối với động mạch vành:Adrenalin làm dãn mạch, tăng cung lượng vành vàtăng cung cấp oxy cho cơ tim,Adrenalin làm giảm cung lượng thận và tăng tiết renin

Nhịp tim nhanh và dễ gây loạn nhịp.

Nếu thuốc được dùng liên tục sẽ làm co động mạch kéo dài nên dễ gây thiếumáu nặng cho một số vùng rất nhạy cảm như thận, các phủ tạng khác, nội tâm mạc ởtim co mạch đột ngột ở một số khu vực khác như não, phổi gây nên một số tai biếnnguy hiểm

Đau thắt ngực và các biểu hiện khác của suy mạch vành

Ưïc chế trương lực và nhu động các cơ dạ dày, ruột, làm dãn các cơ vòng (tácdụng  và )

Dãn đồng tử, giảm áp lực nội nhãn, giảm tiết thủy dịch (tác dụng )

-Dopamin: Là tiền chất của Noradrenalin và là chất kích thích các receptorDopaminergic Với liều cao sẽ kích thích các receptor  và 

-Dược động học: Tác dụng bắt đầu 2-4 phút sau khi tiêm tĩnh mạch Thời gianbán hủy là 1,75 phút Đào thải chủ yếu qua nước tiểu

U tế bào ưa crôm (pheochromocytome)

Nhịp nhanh thất, ngoại tâm thu thất

-Tác dụng không mong muốn:

Dopamin có thể gây các tác dụng không mong muốn khi dùng qúa liều: buồnnôn và nôn, co mạch ngoại biên, rối loạn nhịp (nhịp nhanh xoang), cơn đau thắt

-Liều lượng và cách dùng:

Nên dùng liều < 20g /kg /phút, trung bình 5 -10g /kg/ phút Truyền nhỏ giọttĩnh mạch trong dung dịch glucose hoặc natri clorua đẳng trương.

Ngừng thuốc đột ngột dễ gây trụy tim mạch vì vậy phải gỉam liều dần trước khingừng truyền nhỏ giọt tĩnh mạch

Không được hòa lẫn thuốc trong dung dịch natri bicarbonat hoặc bất kỳ mộtdung dịch kiềm nào vì thuốc mất tác dụng trong các dung dịch đó

2 Thuốc kích thích  gián tiếp

-Ephedrine và các dẫn xuất: có tác dụng dãn phế quản, co mạch tại chỗ

-Amphetamine: ngoài tác dụng tâm thần kinh còn có tác dụng kích thích  giántiếp như: co mạch ngoại biên, kích thích tim, dãn phế quản, dãn đồng tử

-Metaraminol: Dùng trong một số trường hợp sốc

II.CÁC THUỐC ỨC CHẾ GIAO CẢM1.Các thuốc ức chế 

U tế bào ưa crôm

Cấp cứu các trường hợp cao huyết áp

Bệnh mạch máu ngoại biên

Năm 1964, Block và cộng sự phát hiện được Propranolol dùng được trên lâmsàng vì ít tác dụng phụ hơn so với Pronetalol và từ đó nhiều chất có tác dụng tương tự

đã ra đời

2.1.Dược động học