Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện Tim Hà Nội

Chỉ định của colistin trong điều trị Theo Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2015, colistin được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn khi không còn sử dụng được các kháng sinh khác [1]: - Điều tr

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN ĐỨC BÌNH

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

2 THS Đỗ Thị Bích Thủy

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược Lâm Sàng

2 Bệnh viện Tim Hà Nội

HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

– Bộ môn Dược Lâm Sàng, Đại học Dược Hà Nội, là người giảng viên luôn tận tình

hướng dẫn, sát sao động viên em trong suốt quá trình nghiên cứu

Em xin trân trọng cảm ơn Ths Đỗ Thị Bích Thủy – Trưởng khoa Dược, Bệnh viện

Tim Hà Nội, là người đã tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ em trong quá trình nghiên cứu tại

bệnh viện

Em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới BS Phạm Quang Huy – Trưởng phòng Kế

Hoạch Tổng Hợp, Bệnh viện Tim Hà nội, người đã giúp đỡ, hướng dẫn em chu đáo

trong quá trình tra cứu và thu thập thông tin tại bệnh viện

Em xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Thị Thu Thủy– Bộ môn Dược Lâm Sàng,

Đại học Dược Hà Nội, là người đã luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành

khóa luận này

Xin chân thành cảm ơn tập thể các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng đã nhiệt

tình giúp đỡ và cho em những ý kiến đóng góp quý báu

Xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo cùng tập thể cán bộ nhân viên khoa Dược,

phòng Kế Hoạch Tổng Hợp – Bệnh viện Tim Hà Nội đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận

lợi giúp đỡ em hoàn thành nghiên cứu

Cuối cùng, em xin dành lời cảm ơn tới gia đình và những người bạn đã luôn là nguồn

động lực, tiếp sức cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019

Phan Đức Bình

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC KÝ TỰ VIẾT TẮT

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về colistin 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học của colistin 2

1.1.2 Phổ tác dụng của colistin 2

1.1.3 Độ nhạy cảm của vi khuẩn với colistin 3

1.1.4 Cơ chế tác dụng của colistin 4

1.1.5 Kháng colistin 5

1.1.6 Dược động học và dược lực học 5

1.2 Sử dụng trong điều trị 8

1.2.1 Chỉ định của colistin trong điều trị 8

1.2.2 Phối hợp trong điều trị 9

1.2.3 Chế độ liều của colistin trong điều trị 10

1.3 Độc tính trên thận của colistin 13

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 16

2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ 16

2.2 Nội dung nghiên cứu 16

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.2 Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu: 16

2.2.3 Các định nghĩa và quy ước trong nghiên cứu: 19

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 22

3.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin 22

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 22

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân 24

3.1.3 Đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân 28

3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân 33

3.2.1 Đặc điểm về chỉ định colistin 33

3.2.2 Đặc điểm phác đồ colistin phối hợp 36

3.2.3 Đặc điểm đường dùng và liều dùng 37

3.2.4 Đặc điểm hiệu quả điều trị và thời gian sử dụng colistin 41

3.3 Đặc điểm về độc tính trên thận 41

3.3.1 Đặc điểm theo dõi chức năng thận trên bệnh nhân 41

3.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính thận và phân loại 43

3.3.3 Thời gian xuất hiện độc tính thận 43

3.3.4 Các yếu tố nguy cơ của độc tính thận 45

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 48

4.2 Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân 50

4.2.1 Các đặc điểm về chỉ định colistin 50

4.2.2 Đặc điểm phối hợp kháng sinh trong sử dụng 51

4.2.3 Đặc điểm về chế độ liều 51

4.2.4 Đặc điểm hiệu quả điều trị và thời gian sử dụng colistin 52

4.3 Đặc điểm về độc tính trên thận 53

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……….55 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của colistin 2

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của colistin 4

Hình 1.3 Các mô hình PK/PD dự đoán hiệu quả colistin với P.aeruginosa trong nghiên cứu của Khan và nghiên cứu của Dudhani 8

Hình 3.1 Phân bố liều theo chức năng thận trên bệnh nhân người lớn 40

Hình 3.2 Tần suất theo dõi chức năng thận người lớn 42

Hình 3.3 Tần suất theo dõi chức năng thận trẻ em 42

Hình 3.4 Độc tính thận tích lũy theo thời gian ở bệnh nhân người lớn 44

Hình 3.5 Độc tính thận tích lũy theo thời gian ở bệnh nhân trẻ em 44

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm của colistin được công bố theo các tổ chức 3

Bảng 1.2 Tổng hợp kết quả một số nghiên cứu về hiệu quả phác đồ phối hợp colistin 10 Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều theo FDA, EMA 12

Bảng 1.4 Hiệu chỉnh liều theo Garonzik và Đồng thuận quốc tế 12

Bảng 1.5 Các nghiên cứu về yếu tố nguy cơ độc tính trên thận của colistin 14

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE 20

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn AKIN 21

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân 22

Bảng 3.2 Khoa phòng có bệnh nhân được chỉ định colistin 23

Bảng 3.3 Các bệnh lý mắc kèm 24

Bảng 3.4 Thủ thuật xâm lấn, phẫu thuật trên bệnh nhân 25

Bảng 3.5 Bệnh lý nhiễm khuẩn trong thời gian nằm viện 26

Bảng 3.6 Phân loại chức năng thận trước chỉ định colistin trên nhóm bệnh nhân người lớn 27

Bảng 3.7 Kết quả điều trị và thời gian nằm viện 27

Bảng 3.8 Các bệnh phẩm vi sinh 28

Bảng 3.9 Các vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân 29

Bảng 3.10 Vi khuẩn là chỉ định đích của colistin 30

Bảng 3.11 Đặc điểm kháng thuốc của các vi khuẩn là chỉ định đích của colistin 31

Bảng 3.12 Độ nhạy cảm với colistin trước chỉ định 32

Bảng 3.13 Đặc điểm chung về chỉ định colistin 33

Bảng 3.14 Chỉ định colistin theo đích vi khuẩn 34

Bảng 3.15 Kháng sinh dùng trước phác đồ kinh nghiệm 35

Bảng 3.16 Phác đồ colistin phối hợp 36

Bảng 3.17 Đặc điểm liều nạp trên bệnh nhân người lớn 37

Bảng 3.18 Đặc điểm liều duy trì 38

Bảng 3.19 Đặc điểm thay đổi liều duy trì 39

Bảng 3.20 Hiệu quả điều trị với colistin 41

Bảng 3.21 Tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận và phân loại 43

Bảng 3.22 Yếu tố nguy cơ về bệnh và thuốc ở nhóm người lớn 45

Bảng 3.23 Yếu tố nguy cơ về bệnh và thuốc ở nhóm trẻ em 46

Bảng 3.24 Các yếu tố nguy cơ liên quan tới sử dụng colistin 47

máu

creatinin

quản lý thuốc châu Âu

độ ức chế vi khuẩn tối thiểu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Những năm trở lại đây, các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc,

đặc biệt là P.aeruginosa, A.baumannii và K.pneumoniae đã và đang gia tăng mạnh mẽ

[33] Khi các kháng sinh nhóm beta-lactam, aminoglycosid hoặc quinolon không còn hiệu quả nữa thì polymyxin, đặc biệt là colistin, được xem như giải pháp cuối cùng (last line) trong điều trị Để đảm bảo duy trì được kháng sinh mang tính chất “cứu cánh” cho các trường hợp nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, Bộ Y tế đã đưa ra quyết định 772/QĐ-BYT quy định colistin thuộc danh mục các kháng sinh hạn chế kê đơn, cần được quản lý sử dụng chặt chẽ

Bên cạnh đó, nhiều báo cáo cho thấy độc tính trên thận của thuốc là một vấn đề đáng lo ngại trong điều trị [24], [47] Tính phức tạp của các trường hợp nhiễm khuẩn đa kháng thuốc cũng như tính không thống nhất giữa các tài liệu hướng dẫn sử dụng đã dẫn tới nhiều bất cập trong thực hành sử dụng colistin trên lâm sàng, đặc biệt là trong việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và ngăn ngừa tác dụng không mong muốn của thuốc Bệnh viện Tim Hà Nội là một bệnh viện chuyên khoa tim mạch với đặc điểm bệnh nhân có tỷ lệ thức hiện các can thiệp tim mạch cao, thời gian điều trị tại các khoa hồi sức kéo dài, trong đó có cả đối tượng bệnh nhi Nhiều bệnh nhân trong quá trình điều trị mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng và cần được điều trị với colistin Tuy nhiên, việc khai thác thông tin về đặc điểm vi khuẩn học trên những bệnh nhân này còn nhiều hạn chế do bệnh viện không có khoa Vi Sinh, các mẫu vi sinh cần được gửi và thực hiện tại khoa Vi Sinh bệnh viện Bạch Mai Dữ liệu thống kê từ khoa Dược cho thấy sử dụng colistin đang có xu hướng gia tăng nhanh trong những năm gần đây Chính vì những

vấn đề trên, nghiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại bệnh viện Tim Hà

Nội” được thực hiện với mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm các bệnh nhân được sử dụng colistin trên toàn bệnh viện từ tháng

6 năm 2017 tới tháng 12 năm 2018

2 Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin tại bệnh viện: chỉ định, đường dùng, chế độ liều, phác đồ điều trị

3 Khảo sát tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về colistin

1.1.1 Cấu trúc hóa học của colistin

Colistin là một kháng sinh thuộc nhóm polymyxin có công thức hóa học là

C52H98N16O13 Colistin được đưa vào sử dụng dưới 2 dạng là: colistin sulfat và colistin methansulfonat (CMS)

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của colistin

Cấu trúc hóa học của colistin là một hỗn hợp các polypeptid mạch vòng gồm polymyxin E1 và polymyxin E2 (hay còn gọi là colistin A và colistin B) [10], [28]

1.1.2 Phổ tác dụng của colistin

Hầu hết các vi khuẩn Gram âm đều nhạy cảm với colistin, thuốc cũng có tác

dụng In-vitro trên nhiều vi khuẩn đa kháng (MDR) Gram-âm như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii Colistin có tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, bao gồm Escherichia coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp Stenotrophomonas maltophila và các loài Aeromonas (ngoại trừ A jandaei) cũng nhạy cảm với colistin [10]

Colistin cũng được báo cáo có tác dụng trên Mycobacteria, bao gồm Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium

tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei, và Mycobacterium smegmatis [21]

Các vi khuẩn Gram âm không nhạy cảm với colistin bao gồm Proteus, Morganella, Serratia och Providencia [10], Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, Edwardsiella [21] Vi khuẩn Gram dương, cầu khuẩn Gram âm cũng không

nhạy cảm với colistin [10]

1.1.3 Độ nhạy cảm của vi khuẩn với colistin

Điểm gãy nhạy cảm (SB – Susceptibility Breakpoint) của vi khuẩn với colistin

được xác định dựa trên colistin sulfat Hiện nay, cả EUCAST (European committee

on Antimicrobial Testing) và CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) đều

khuyến cáo sử dụng phương pháp vi pha loãng trong xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với colistin Năm 2018, EUCAST công bố điểm gãy nhạy cảm của 2 chủng

vi khuẩn A.baumannii và P.aeruginosa với colistin là 2mg/L [71] CLSI 2018 sử

dụng phương pháp vi pha loãng trong xác định độ nhạy cảm cũng đưa ra SB của

colistin trên A.baumannii và P.aeruginosa là 2mg/L [12]

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm của colistin được công bố theo các tổ chức

Vi Khuẩn Điểm gãy nhạy cảm của colistin (mg/L)

1.1.4 Cơ chế tác dụng của colistin

Colistin hoạt động thông qua cơ chế hai giai đoạn [10], [28]

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của colistin [28]

Giai đoạn đầu tiên nhắm vào lớp lipopolysaccharid (LPS) ở lớp áo ngoài của vi khuẩn LPS bao gồm một phân tử lipid và một phân tử polysaccharid, được giữ ổn định bởi các cation hóa trị II, đặc biệt là Ca2+ và Mg2+ Colistin có các amin mang điện dương có thể thay thế cạnh tranh Ca2+ và Mg2+ trong LPS, đồng thời cấu trúc vòng cồng kềnh phá vỡ cấu trúc LPS nhỏ gọn Điều này làm mất toàn vẹn màng, cho phép colistin và các chất khác thâm nhập vào khoang tế bào chất [10] [28]

Trong giai đoạn thứ hai, colistin tấn công màng tế bào và tăng tính thấm của các phân tử phân cực Điều này thực hiện được nhờ tương tác của các peptid lớn mang điện dương với màng phospholipid mang điện âm Điện tích dương lớn làm giảm sự

ổn định của các ion dương trên bề mặt tích điện âm của màng, đồng thời sự chèn cấu trúc hình nón của colistin trong màng làm cấu trúc của lớp màng tế bào bị tổn hại

Sự gián đoạn của màng tế bào dẫn đến tăng tính thấm của các ion và các hợp chất phân cực, gây ra suy giảm hô hấp tế bào và giảm tính toàn vẹn màng cuối cùng dẫn đến chết tế bào và phân giải [10], [28]

1.1.5 Kháng colistin

Việc sử dụng colistin ngày càng tăng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đã dẫn đến sự gia tăng kháng colistin ở nhiều nước trên thế giới Trong nghiên cứu của Gales và cộng sự trên các chủng vi khuẩn phân lập được từ châu Á-Thái Bình Dương

và Mỹ Latinh, có 0,4% P.aeruginosa, 0,9% Acinetobacter spp và 1,5% Klebsiella spp kháng colistin [22] Tuy nhiên các đánh giá này dựa trên điểm gãy nhạy cảm do

CLSI và EUCAST công bố năm 2010 khi mà điểm gãy nhạy cảm của các vi khuẩn được xác định cao hơn so với thời điểm hiện tại

Còn tại Việt Nam, bài báo của Tatsuya Tada và Phạm Hồng Nhung công bố vào

năm 2017 đã phát hiện 2 trường hợp nhiễm khuẩn E.Coli Mcr – 1 kháng colistin với

nồng độ ức chế tối thiểu MIC colistin là 4mg/L [58]

Cơ chế kháng colistin có thể là đề kháng đột biến (mutational) hoặc đề kháng thích nghi (adaptive) [21] Nhiều nghiên cứu khác nhau đã đưa ra các cơ chế đề kháng như: thay đổi của màng ngoài tế bào vi khuẩn, thay đổi lipopolysaccharid, giảm các protein đặc trưng bên ngoài màng, giảm thành phần Ca2+ và Mg2+

màng [28], [65] Cơ chế kháng colistin ở vi khuẩn Gram âm thường gặp nhất là giảm liên kết thuốc với màng ngoài do vi khuẩn tái cấu trúc lipopolysaccharid dẫn tới dừng hoặc giảm tương tác ban đầu với cơ chế kháng khuẩn [10]

1.1.6 Dược động học và dược lực học

1.1.6.1 Dược động học

Thông tin về dược động học của colistimethate sodium (CMS) và colistin còn hạn chế Có nhiều bằng chứng cho thấy dược động học ở những bệnh nhân nặng (critically ill) khác với những bệnh nhân bị rối loạn sinh lý ít nghiêm trọng hơn và những người tình nguyện khỏe mạnh

Hấp thu

Theo đường tĩnh mạch, sau khi đưa vào cơ thể, tiền thuốc CMS được chuyển thành colistin hoạt tính Colistin thường được hình thành chậm, với nồng độ trong huyết tương tăng chậm [61] Sau khi tiêm tĩnh mạch, colistin đạt nồng độ đỉnh sau 2 giờ ở bệnh nhân khỏe mạnh, đối với những bệnh nhân nặng nồng độ đỉnh đạt được sau 7 giờ [44]

Khi được sử dụng theo đường khí dung, hấp thu colistin phụ thuộc vào kích thước hạt, hệ thống khí dung và tình trạng phổi [69]

Ở người bình thường, colistin gần như không được hấp thu qua đường tiêu hóa [69]

Phân bố

Sau tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch, CMS được phân bố rộng rãi vào các mô cơ thể, nhưng chỉ có một nồng độ không đáng kể đạt được trong dịch khớp, màng phổi, hoặc dịch màng ngoài tim Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng colistin có thể gắn thuận nghịch và tồn lưu trong các mô cơ thể như gan, thận, phổi, tim và cơ Trong trường hợp không có viêm màng não, sự thâm nhập của thuốc vào dịch não tủy (CSF) là rất ít, nhưng tăng khi có viêm màng não [13], [73]

Khoảng 50% colistin liên kết với protein huyết tương, đặc biệt là alpha 1 acid glycoprotein Trên các bệnh nhân nặng, liên kết colistin-protein huyết tương tăng do tăng sản xuất protein này trong các bệnh lý cấp tính [13] Tỷ lệ liên kết có thể tăng tới 72%[18]

Thế tích phân bố của CMS và colistin ở người khỏe mạnh lần lượt vào khoảng 0,19 L/kg, 0,17 L/kg[29] Thể tích phân bố tăng lên ở các bệnh nhân nặng Trong nghiên cứu của Karnik về dược động học của colistin ở những bệnh nhân nặng nhiễm trực khuẩn Gram âm, Vd của các bệnh nhân trong nghiên cứu được ghi nhận dao động trong khoảng từ 0,2 – 0,5 L/kg [27]

Thải trừ

Khoảng 60 % CMS được thải qua thận, 25% được chuyển thành colistin trong

cơ thể, trong đó chỉ hơn 1 % colistin được bài tiết trong nước tiểu [37] Colistin có thể được loại bỏ qua thận hoặc không qua thận và có khả năng tích lũy tại thận Trong suy giảm chức năng thận, thải trừ CMS giảm dẫn tới tăng chuyển hóa CMS thành colistin và tăng nồng độ colistin trong máu [38]

Ở người khỏe mạnh, sau một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất, thời gian bán thải trung bình của CMS là 0,7–2,0 giờ và của colistin là 3,0–4,0 giờ [18] Nghiên cứu của Plachouras đã chỉ ra rằng: trên bệnh nhân nặng không suy thận, thời gian bán thải của CMS và colistin tương ứng là 2,3 giờ và 14,4 giờ khi dùng 3 triệu đơn vị CMS mỗi 8 giờ [49] Ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận, thời gian bán thải của colistin kéo dài Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20ml/phút, thời gian bán thải của colistin dao động từ 10 đến 20 giờ [13]

Nghiên cứu dược động học trên trẻ em

Trong nghiên cứu của Nakwan trên 7 trẻ sơ sinh sử dụng liều colistin 150.000 IU/kg: sau một liều duy nhất, giá trị nồng độ colistin huyết tương tối đa (Cmax) là 3,0 ± 0,7 mg/L, thời gian bán thải (t1/2) là 9,0 ± 6,5 giờ Nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định là 1,1 ± 0,43 mg/L 6 giờ sau khi dùng, nồng độ colistin trong huyết tương là <2 mg/L ở tất cả bệnh nhân và <1 mg/L ở 5 trẻ Tác giả kết luận rằng các bệnh nhi sử dụng mức liều nghiên cứu không đạt nồng độ colistin tối ưu và việc sử dụng mức liều cao hơn nên được xem xét [45] Nghiên cứu của Antachopoulos trên bệnh nhân nhi sử dụng CMS ở mức liều 60.000-225.000IU/kg/ngày cũng cho thấy nồng độ colistin trong máu của các bệnh nhi không vượt quá điểm gãy nhạy cảm 2 mg/L [6]

1.1.6.2 Dược lực học:

Colistin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Nồng độ kháng sinh trên

MIC cho kết quả diệt khuẩn rất nhanh [13] Trong các nghiên cứu In vitro, colistin cho thấy tác dụng diệt khuẩn nhanh phụ thuộc thuộc nồng độ trên A baumannii, K pneumoniae và P aeruginosa [61] Tác dụng diệt khuẩn hậu kháng sinh (PAE) của

colistin là rất yếu, vi khuẩn có thể phát triển trở lại trong vòng 24 giờ ngay cả khi nồng độ colistin đạt 64 MIC trước đó [43]

Thực hiện nghiên cứu In-vitro trên 3 chủng Pseudomonas aeruginosa, Bergen

đã chỉ ra rằng trong 3 thông số fCmax/MIC, fT>MIC và fAUC/MIC, chỉ số có khả năng dự đoán tác dụng diệt khuẩn tốt nhất của colistin là fAUC/MIC [9] Nghiên cứu

của Khan và Dudhani cũng đã chứng minh kết quả tương tự [19], [30]

Hình 1.3 Các mô hình PK/PD dự đoán hiệu quả colistin với P.aeruginosa trong

nghiên cứu của Khan và nghiên cứu của Dudhani [30]

1.2 Sử dụng trong điều trị

1.2.1 Chỉ định của colistin trong điều trị

Theo Dược Thư Quốc Gia Việt Nam (2015), colistin được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn khi không còn sử dụng được các kháng sinh khác [1]:

- Điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm: nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu - sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm (dùng theo đường tiêm)

- Ðiều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp (dạng hít), đặc biệt ở người bệnh bị

xơ nang

- Ðiều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, và phối hợp với các thuốc khác để khử nhiễm chọn lọc ở đường tiêu hóa cho người bệnh chăm sóc tăng cường (dùng theo đường uống)

- Ðiều trị nhiễm khuẩn tai ngoài (dùng colistin sulfat và CMS để nhỏ vào tai)

Theo thông tin của FDA, CMS đường tiêm được chỉ định điều trị cho các nhiễm

khuẩn do các chủng Gram âm nhạy cảm gây ra, đặc biệt là các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm CMS không được chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng

do Proteus hay Neisseria Để giảm kháng thuốc và duy trì hiệu quả của CMS, CMS

chỉ nên được dùng để điều trị và phòng ngừa các nhiễm trùng do các chủng nhạy cảm gây ra hoặc được dự đoán với khả năng cao là do các chủng đó gây ra Trong trường hợp thiếu các thông tin về vi sinh và độ nhạy cảm của vi khuẩn, mô hình nhạy cảm và tình hình dịch tễ ở địa phương có thể được sử dụng làm căn cứ lựa chọn phác

đồ theo kinh nghiệm [72]

Sử dụng trên bệnh nhi

Nghiên cứu về sử dụng colistin trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, Antachopoulos C đã chỉ ra rằng CMS phần lớn được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn huyết và viêm phổi (thường là viêm phổi liên quan tới thở máy)[5] Trong nghiên cứu của Karaaslan trên 26 trẻ nữ và 32 trẻ nam sử dụng colistin do nhiễm trùng MDR-Gram âm, colistin được sử dụng trong nhiễm khuẩn huyết trên 37,7% bệnh nhi, viêm phổi 31%, sốc nhiễm khuẩn 11,4%, nhiễm trùng vết thương 9,8%, nhiễm trùng đường tiết niệu 8,1%

và viêm màng não 1,6% Tất cả các vi khuẩn phân lập trước chỉ định đều kháng

carbapenem Các vi khuẩn phân lập được theo thứ tự giảm tần suất là: Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae , Stenotrophomonas maltophilia …Thời gian điều trị colistin trung bình là 12 ngày [26]

1.2.2 Phối hợp trong điều trị

Theo Đồng thuận quốc tế về tối ưu hóa sử dụng các polymyxin, colsitin được khuyến cáo phối hợp cùng ít nhất 1 kháng sinh khác trong điều trị nhiễm khuẩn [62] Phối hợp colistin với các kháng sinh khác giúp tăng hoạt tính kháng khuẩn và giảm kháng thuốc

Đối với câu hỏi liệu colistin có hiệu quả hơn trong sử dụng kết hợp với các loại kháng sinh khác hay không, nghiên cứu của Hirsch và Tam trên 55 bệnh nhân nhiễm

K pneumoniae điều trị bằng colistin cho thấy colistin đơn độc kém hiệu quả hơn so

với kết hợp [25] Trong phân tích meta trên các nhiễm trùng do vi khuẩn Gram-âm kháng carbapenem, Zusman cũng chỉ ra rằng polymyxin đơn trị liệu có liên quan đến

tỷ lệ tử vong cao hơn so với kết hợp [68] Trong nghiên cứu thuần tập của Gutierrez, đơn trị liệu colistin liên quan tới tỷ lệ tử vong cao hơn so với kết hợp với tigecyclin

và carbapenem [23] Nhìn chung, các loại thuốc thường được kết hợp với colistin là carbapenem, tigecyclin, aminoglycosid, và fosfomycin [53]

Bảng 1.2 Tổng hợp kết quả một số nghiên cứu về hiệu quả phác đồ phối hợp

Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày được giảm rõ ràng ở nhóm dùng phác

đồ phối hợp 12,5% so với 66,7%

ở nhóm đơn trị liệu Durante-

Sbrana [55] - K.pneumoniae tiết

Carbapenemase

- Colistin + tigecyclin

Phác đồ phối hợp với chế độ liều cao chứng minh hiệu quả trên 24/26 bệnh nhân

1.2.3 Chế độ liều của colistin trong điều trị

Colistin được đưa vào sử dụng dưới 2 dạng: colistin sulfat và colistin methansulfonat sodium (CMS) Để tránh nhầm lẫn giữa liều lượng CMS và colistin dạng base, liều được thể hiện dưới dạng đơn vị quốc tế (IU) của CMS

1 triệu đơn vị (MIU) tương ứng với 80mg CMS và được quy đổi tương đương khoảng 33,3mg dạng colistin có hoạt tính (CBA)

1.2.3.1 Liều đường tĩnh mạch

- Vai trò của liều nạp

Trong các trường hợp nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng, bệnh nhân cần đạt được nồng độ điều trị trong máu nhanh chóng Ở bệnh nhân nặng, thể tích phân

bố tăng do tăng tính thấm mao mạch Tốc độ chuyển CMS thành colistin trong

cơ thể chậm dẫn tới mất 2-3 ngày để đạt nồng độ điều trị trong máu nếu không

có liều nạp [35] Việc sử dụng liều nạp giúp bệnh nhân nhanh đạt nồng độ điều trị trong máu, đặc biệt là trên các bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng

- Các chế độ liều đươc phê duyệt bởi EMA, FDA và theo Đồng thuận quốc tế về

tối ưu hóa sử dụng các polymyxin

 Theo EMA:

Liều nạp là 9MIU đối với bệnh nhân nặng;

Liều duy trì là 9 MIU/ 2-3 lần trên ngày [70]

 Theo FDA:

Liều nạp là 5mg/kg (tối đa 300mg CBA);

Liều duy trì hàng ngày: 2,5-5 mg/kg CBA; tối đa 5mg/kg [42]

 Theo Đồng thuận quốc tế về tối ưu hóa sử dụng polymyxin:

Liều nạp là 9MIU; Liều duy trì đầu dùng sau liều nạp 12-24 giờ;

Liều duy trì ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường: 9-10,9 MIU/2 lần/ngày [62]

- Chế độ liều được đề xuất bởi Garonzik

Chế độ liều được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng là chế độ liều được

đề xuất bởi Garonzik và cộng sự [46]

 Liều nạp (mg CBA) = Cđích × 2 × trọng lượng cơ thể lí tưởng IBW (kg)

 Để đạt nồng độ đích là 2 mg/L đối với bệnh nhân 75 kg; liều nạp được khuyến cáo là 300mg CBA ( 9MIU) Mức liều nạp tối đa được khuyến cáo là 300mg CBA ( 9MIU)

 Liều duy trì đầu tiên nên được dùng sau liều nạp 12h

 Tổng liều duy trì hàng ngày trên bệnh nhân không lọc máu (mg CBA) = Cđích

× 10(0.0048 × ClCr + 1.825)

- Hiệu chỉnh liều duy trì trên bệnh nhân suy thận

Bảng 1.3 Hiệu chỉnh liều theo FDA, EMA

Clcr(ml/phút) Liều (mg CBA) Clcr(ml/phút) Liều (MIU)

>80 2,5-5 2-4 lần/ ngày <50-30 5,5-7,5 MIU 50-79 2,5-3,8 2 lần/ ngày <30-10 4,5-5,5 MIU 30-49 2,5 1-2 lần/ ngày <10 3,5 MIU

10-29 1,5 mỗi 36h

Bảng 1.4 Hiệu chỉnh liều theo Garonzik và Đồng thuận quốc tế

Clcr (ml/phút) Liều (mg CBA/ ngày) Liều (MIU/ ngày)

- Chế độ liều với bệnh nhi

EMA phê duyệt mức liều trên bệnh nhi căn cứ theo trọng lượng cơ thể [70]:

 Với trẻ < 40 kg: 75000-150000 IU/kg/ ngày chia 3 lần

 Với trẻ trên 40 kg: Sử dụng mức liều như người lớn

 Chưa có thông tin về hiệu quả trong việc sử dụng liều nạp trên trẻ em mắc bệnh nặng

 Chưa có khuyến cáo về hiệu chỉnh liều trên trẻ em suy giảm chức năng thận

1.3 Độc tính trên thận của colistin

Độc tính trên thận của colistin có biểu hiện là giảm lượng nước tiểu, tăng nồng

độ creatinin huyết thanh, protein niệu, tiểu máu, trụ niệu Hoại tử ống thận cấp tính cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng colistin [35], [47]

Cơ chế gây độc tính thận của colistin được giải thích do colistin làm tăng tính thấm tế bào biểu mô ống thận, gây rò rỉ các cation, anion và nước dẫn đến tế bào bị phồng lên và ly giải, quá trình này phụ thuộc vào nồng độ và thời gian phơi nhiễm [47] Tuy nhiên, cơ chế tích lũy thuốc trong tế bào thận cho đến nay vẫn chưa được

rõ ràng

Tần suất xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng colistin được chỉ ra khác nhau giữa các nghiên cứu, nguyên nhân có thể do sự khác biệt trong định nghĩa độc tính trên thận và đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu Tỷ lệ xuất hiện độc tính thận của colistin trong nghiên cứu của Dalfino trên bệnh nhân dùng liều nạp 9 MIU và liều duy trì 4,5 MIU hai lần mỗi ngày là 17,8% [14] Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Gia Bình và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân dùng liều trung bình 4,1±1,6MIU ghi nhận tỷ lệ xuất hiện độc tính thận trên bệnh nhân là 21,4% [11] Thời gian khởi phát độc tính trên thận của colistin được báo cáo trong các nghiên cứu cũng có nhiều điểm khác biệt Trong nghiên cứu của Deryke và công sự, 100% bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận trong vòng 5 ngày điều trị [17] Tuy nhiên, nghiên cứu của Pogue và cộng sự nhận thấy phần lớn độc tính xảy ra trong tuần đầu của đợt điều trị [50] Trong nghiên cứu thuần tập của Ko và cộng sự, AKI xảy ra trên 54,6% bệnh nhân, trong đó 70% xảy ra sớm (trong vòng 7 ngày đầu của đợt điều trị), 30% còn lại xảy ra muộn hơn Những bệnh nhân xuất hiện AKI sớm có tỉ lệ tử vong cao hơn những bệnh nhân xuất hiên AKI muộn [32]

Các yếu tố nguy cơ của độc tính thận colistin có thể được phân loại là: các yếu

tố liên quan đến sử dụng colistin; các yếu tố thuốc dùng kèm và các yếu tố liên quan đến bệnh nhân như tuổi tác, giới tính, các bệnh mắc kèm, mức độ nghiêm trọng của bệnh… [47]

Về yếu tố liên quan tới liều dùng, nghiên cứu của Pogue và cộng sự trên 126 bệnh nhân HSTC đã xác định liều hàng ngày với mức liều > 5,0 mg/kg/ngày là một yếu tố nguy cơ độc lập gây độc thận [50] Tuy nhiên, nghiên cứu của Hartzell và cộng sự hay nghiên cứu của Kwon và cộng sự [24], [34] lại xác định liều tích lũy có

liên quan tới nguy cơ xuất hiện độc tính thận và không tìm thấy mối liên quan giữa liều hàng ngày với độc tính

Các thuốc dùng kèm trong quá trình điều trị cũng có thể là nguy cơ phát sinh độc tính thận khi sử dụng colistin, đặc biệt là các thuốc cũng có tác dụng không mong muốn trên thận Nhiều nghiên cứu đã chỉ sự liên quan của độc tính thận với việc sử dụng đồng thời một số các loại thuốc như: thuốc lợi tiểu furosemid, kháng sinh nhóm aminoglycosid, vancomycin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ƯCMC), thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), corticosteroid, thuốc ức chế calcineurin (ciclosporin, tacrolimus), và các thuốc vận mạch

Bảng 1.5 Các nghiên cứu về yếu tố nguy cơ độc tính trên thận của colistin

Ngiên cứu Tiêu chuẩn

đánh giá độc tính thận

Kim và cs

(2009) [31]

SCr>2mg/dl, giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR)≥50%

và/hoặc nước tiểu dưới 500ml/ngày

15/42 (31,9%) bệnh nhân

có độc tính thận

Giảm albumin huyết thanh dưới 3,2 g/dl; Sử dụng đồng thời NSAIDs

Sử dụng cùng lúc ≥ 3 thuốc độc thận khác

Rocco và cs

(2013) [52]

RIFLE 31/90 (34%) ở nhóm dùng

colistin đơn độc và 26/57 (45%) ở nhóm dùng colistin với kháng sinh độc thận khác có xuất hiện độc tính thận

Sự có mặt của sốc nhiễm khuẩn

và mức độ nặng của bệnh (thông qua điểm SASP II)

Zaidi

2014 [66]

Tăng ≥ 50%

SCr hoặc tăng SCr trên ≥ 0,3 mg/dl

16/125 (12,8%) có độc tính thận

Sử dụng đồng thời gentamicin; vancomycin; thuốc ức chế bơm proton, furosemid; NSAIDs, ƯCMC đều không liên quan đến độc tính thận

143/329 (43,5 %) Bệnh nhân có độc tính

Liều dùng hàng ngày, tuổi; albumin huyết thanh; hematocrit và dùng đồng thời kháng sinh glycopeptid

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Tim Hà Nội trong khoảng thời gian từ tháng 6 năm 2017 đến hết tháng 12 năm 2018 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Các hồ sơ bệnh án có sử dụng colistin trong quá trình điều trị tại bệnh viện

2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ

- Các hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có thời gian sử dụng colistin < 48 giờ

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.1.1 Thiết kế:

Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án

2.2.1.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Nhóm nghiên cứu tiến hành tra cứu thông tin các bệnh nhân có sử dụng colistin trong khoảng thời gian nghiên cứu từ cơ sở dữ liệu của Phòng Công Nghệ Thông Tin, sau đó lấy thông tin về tên, ngày nhập viện, ngày ra viện và tra mã lưu trữ bệnh án ở Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp và lấy bệnh án ở kho lưu trữ bệnh án

Trong quá trình thu thập dữ liệu, nghiên cứu thu được 72 bệnh án sử dụng colistin, sau khi áp dụng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn lại trừ, có 70 bệnh án được đưa vào nghiên cứu

2.2.1.3 Phân nhóm:

Các bệnh nhân trong nghiên cứu được chia thành 2 phân nhóm:

- Nhóm bệnh nhân trên 18 tuổi: Nhóm người lớn; Có 36 bệnh nhân

- Nhóm bệnh nhân dưới 18 tuổi: Nhóm trẻ em; Có 34 bệnh nhân

2.2.2 Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu:

2.2.2.1 Đặc điểm các bệnh nhân được sử dụng colistin:

- Đặc điểm chung của bệnh nhân:

 Đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi (độ tuổi trung bình); Tỷ lệ nam, nữ; Cân nặng trung bình và phân bố bệnh nhân theo thể trạng cơ thể

 Khoa phòng chỉ định colistin: Số lượng bệnh nhân sử dụng colistin tại các khoa trong thời gian nghiên cứu

- Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

 Bệnh lý mắc kèm: Phân bố bệnh nhân theo số bệnh mắc kèm; Tỷ lệ từng bệnh

lý mắc kèm trên bệnh nhân (Bệnh mắc kèm là các bệnh lý không thuộc bệnh

lý nhiễm khuẩn được ghi trong bệnh án)

 Chẩn đoán nhiễm khuẩn trên bệnh nhân: Tên các chẩn đoán nhiễm khuẩn được ghi trong bệnh án và tỷ lệ các nhiễm khuẩn này trên bệnh nhân (Được phân loại theo cơ quan nhiễm khuẩn)

 Các can thiệp, thủ thuật có nguy cơ gây nhiễm khuẩn: Các loại can thiệp: phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn được thực hiện trên bệnh nhân trước khi sử dụng colistin và tỷ lệ thực hiện các can thiệp này trên bệnh nhân

 Đặc điểm chức năng thận tại thời điểm chỉ định colistin theo độ thanh thải creatinin của nhóm người lớn và phân loại bệnh nhân dựa theo chức năng thận theo khuyến cáo hiệu chỉnh liều của Đồng thuận quốc tế về tối ưu hóa

sử dụng polymyxin

 Tỷ lệ các kết quả điều trị: Tỷ lệ bệnh nhân khỏi; đỡ giảm; nặng thêm, tử vong

 Thời gian nằm viện: Thời gian nằm viện trung bình của bệnh nhân

- Đặc điểm vi sinh:

 Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh

 Tên các mẫu bệnh phẩm cấy vi khuẩn và tỷ lệ dương tính;

 Tên các vi khuẩn phân lập được trước chỉ định và trong điều trị colistin và tỷ lệ; Tên và tỷ lệ các vi khuẩn là đích chỉ định của colistin; (được xác định là vi khuẩn được ghi trong biên bản hổi chẩn sử dụng colistin hoặc là vi khuẩn trong bệnh phẩm đước cấy ngay trước chỉ định colistin)

 Đặc điểm kháng thuốc của các vi khuẩn phân loại theo: MDR; XDR; PDR

 Tỷ lệ vi khuẩn được thử độ nhạy cảm với colistin

2.2.2.2 Đặc điểm về sử dụng colistin:

- Chỉ định của colistin:

 Chỉ định colistin, phân loại dựa trên cơ quan nhiễm khuẩn

 Vị trí của colistin trong liệu trình điều trị: Tỉ lệ colistin được chỉ định để điều trị theo kinh nghiệm ngay từ đầu; Tỉ lệ colistin được sử dụng như phác đồ thay thế

 Cơ sở chỉ định: Tỷ lệ bệnh nhân có biên bản hội chẩn sử dụng colistin trước

sử dụng; Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định theo kinh nghiệm, theo kết quả vi sinh

- Các phác đồ kháng sinh sử dụng phối hợp với colistin: Tên các phác đồ kháng sinh được dùng phối hợp với colistin và tỷ lệ sử dụng

- Đường dùng và liều dùng:

 Đường dùng: sổ lượng, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng colistin theo các đường dùng

 Liều nạp: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều nạp; Tỷ lệ các mức liều nạp được sử dụng; Các “Khoảng cách liều duy trì và nạp” được sử dụng và tỷ lệ sử dụng

 Liều duy trì: Đặc điểm về tổng liều, khoảng cách đưa thuốc được sử dụng và

tỷ lệ sử dụng; Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi liều duy trì trong điều trị và lý do thay đổi; Đặc điểm phân bố liều duy trì theo các mức chức năng thận

- Thời gian sử dụng: thời gian sử dụng colistin trung bình

- Hiệu quả điều trị sau khi sử dụng colistin:

 Hiệu quả lâm sàng: Tỷ lệ bênh nhân đáp ứng hoàn toàn; Đáp ứng một phần; Không đáp ứng với điều trị

 Hiệu quả vi sinh: Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng vi sinh; Không đáp ứng vi sinh sau điều trị

(Hiệu quả điều trị được đánh giá tại thời điểm kết thúc sử dụng colistin.)

2.2.2.3 Độc tính trên thận của colistin:

- Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm đánh giá chức năng thận theo creatinin huyết thanh trước khi sử dụng colistin

- Tần suất theo dõi chức năng thận theo creatinin huyết thanh trong quá trình sử dụng colistin

- Tỷ lệ bệnh nhân phát sinh độc tính thận và phân loại mức độ độc tính thận

- Thời gian xuất hiện độc tính thận: là thời gian ghi nhận độc tính thận sớm nhất

kể từ khi bắt đầu dùng colistin ở bệnh nhân có xảy ra độc tính thận

- Các yếu tố nguy cơ độc tính thận: Sự khác biệt giữa hai đối tượng có và không

có biến cố trên thận về các yếu tố nguy cơ: yếu tố bệnh nhân, yếu tố sử dụng thuốc, yếu tố thuốc dùng kèm

2.2.3 Các định nghĩa và quy ước trong nghiên cứu:

2.2.3.1 Định nghĩa về hiệu quả điều trị:

Về đánh giá và phân loại hiệu quả lâm sàng và vi sinh, nhóm nghiên cứu tham khảo phân loại đáp ứng điều trị được sử dụng trong nghiên cứu của Luna trên bệnh nhận viêm phổi bệnh viện [40] và nghiên cứu của Batirel A trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [8] Hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh được nhóm nghiên cứu đánh giá tại thời điểm bệnh nhân ngừng sử dụng colistin

Định nghĩa hiệu quả lâm sàng:

- Bệnh nhân được coi là đáp ứng hoàn toàn về mặt lâm sàng khi cải thiện toàn bộ

các triệu chứng và dấu hiệu nhiễm khuẩn (Thân nhiệt, bạch cầu, CRP, PCT ) về bình thường tại thời điểm đánh giá

- Bệnh nhân được coi là đáp ứng một phần về mặt lâm sàng nếu các triệu chứng

và dấu hiệu nhiễm khuẩn có cái thiện nhưng chưa trở về giá trị bình thường tại thời điểm đánh giá

- Bệnh nhân được coi là không đáp ứng về mặt lâm sàng nếu các triệu chứng và

dấu hiệu nhiễm khuẩn nặng hơn hoặc không đổi tại thời điểm đánh giá

Định nghĩa hiệu quả vi sinh:

- Bệnh nhân được coi là đáp ứng về mặt vi sinh khi có kết quả vi sinh dương tính

trước hoặc trong khi sử dụng colistin nhưng không cấy ra tác nhân gây bệnh tại thời điểm đánh giá với bệnh phẩm tương tự

- Bệnh nhân được coi là không đáp ứng về mặt vi sinh khi trước hoặc trong khi

sử dụng colistin có kết quả vi sinh dương tính, tại thời điểm đánh giá vẫn cấy ra tác nhân ban đầu

- Không đánh giá được: Bệnh nhân không làm xét nghiệm vi sinh trước hoặc trong khi sử dụng colistin; Có kết quả vi sinh âm tính trước và trong khi sử dụng; Bệnh nhân không làm xét nghiệm vi sinh khi kết thúc điều trị colistin

2.2.3.2 Định nghĩa về các mức độ kháng thuốc của vi khuẩn

- MDR: Đa kháng - là không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh trong ít nhất 3 nhóm kháng sinh được thử

- XDR: Kháng mở rộng - là không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh của tất cả các nhóm ngoại trừ 1 hoặc 2 nhóm được thử

- PDR: Toàn kháng - là không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử [41]

2.2.3.3 Độ thanh thải creatinine trên bệnh nhân:

Độ thanh thải creatinin của bệnh nhân người lớn được tính theo công thức Cockroft – Gault:

𝐶𝐿𝑐𝑟 (𝑚𝑙/𝑝ℎú𝑡) = (140 − 𝑇𝑢ổ𝑖) × 𝐶â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔(𝑘𝑔)

𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛(𝜇𝑚𝑜𝑙 𝐿⁄ ) × 0,815 × 𝑘 Nam: k = 1; Nữ: k = 0,85

2.2.3.4 Định nghĩa độc tính trên thận:

- Đối với người lớn: độc tính thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng colistin [39]

- Đối với trẻ em, độc tính thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc tăng trên 0,3mg/dl duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng colistin [57]

- Mức độ độc tính trên người lớn được phân loại dựa trên tiêu chuẩn RIFLE Đối với trẻ em được phân loại theo tiêu chuẩn AKIN

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE [39]

Phân độ RIFLE GFR / creatinine huyết thanh Thể tích nước tiểu

R – Nguy cơ Tăng creatinine huyết thanh 1,5 lần

hoặc giảm GFR >25%

< 0,5 ml/kg/giờ trong 6 giờ

I – Tổn thương Tăng creatinine huyết thanh 2 lần

hoặc giảm GFR >50%

< 0,5 ml/kg/giờ trong 12giờ

F – Suy thận Tăng creatinine huyết thanh 3 lần

hoặc giảm GFR >75%

< 0,3 ml/kg/giờ trong 24giờ hoặc vô niệu trong 12giờ

L – Mất chức năng Mất chức năng thận > 4 tuần

E – Giai đoạn cuối Suy thận giai đoạn cuối > 3 tháng

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn AKIN [57]

Phân độ AKIN Creatinin huyết thanh Nước tiểu

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

- Sử dụng phần mềm SPSS và Microsoft Excel để thống kê và phân tích số liệu

- Thống kê mô tả được thực hiện bằng phần mềm SPSS Statistic 22 Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân

vị Các biến định tính được mô tả theo số lượt và tỷ lệ %

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

3.1.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học

Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân về tuổi, giới tính, thể trạng được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân

Nhóm bệnh nhân Người lớn (N=36) Trẻ em (N=34) Tuổi: TB ± SD/ TV (khoảng tứ phân vị)

Phân loại thể trạng: số lượng (%)

64,7% tổng số bệnh nhân 2 nhóm Cân nặng ở nhóm người lớn là 52,0 ± 10,9 Kg và của nhóm trẻ em là 4,0 (2,1-6,2) Kg BMI trung bình ghi nhận ở nhóm người lớn là 20,89 ± 3,51 Phân loại thể trạng nhóm bệnh nhân người lớn theo BMI cho thấy, số bệnh nhân

có thể trạng bình thường chiếm đa số (52,8%)

3.1.1.2 Khoa có bệnh nhân được chỉ định colistin

Số lượng bệnh nhân sử dụng colistin tại các khoa phòng trong viện trong khoảng thời gian nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Khoa phòng có bệnh nhân được chỉ định colistin

Số bệnh nhân Tỷ Lệ (%) Người lớn (N=36)

Ở nhóm bệnh nhân người lớn, 2 khoa có số bệnh nhân sử dụng colistin nhiều nhất lần lượt là Hồi Sức Tích Cực (47,2%) và Gây Mê Hồi Sức(47,2%) Còn ở nhóm bệnh nhi, 70,6% bệnh nhân nằm ở khoa Hồi Sức Nhi

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

3.1.2.1 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm

Tất cả các bệnh nhân trong 2 phân nhóm đều mắc ít nhất 1 bệnh lý mắc kèm ngoài bệnh nhiễm khuẩn Phân bố số bệnh mắc kèm và tỉ lệ các loại bệnh mắc kèm trên mỗi bệnh nhân được thể hiện ở bảng sau

Bảng 3.3 Các bệnh lý mắc kèm

Nhóm bệnh nhân Người lớn (N=36)

Có thể thấy, ở cả 2 nhóm đa số bệnh nhân có từ 1 – 2 bệnh lý mắc kèm với 77,8%

ở nhóm người lớn và 97,1% ở nhóm trẻ em Do đặc thù bệnh viện là bệnh viện chuyên khoa tim mạch nên 100% các bệnh nhân trong nghiên cứu đều có bệnh lý trên tim mạch Ngoài ra, bệnh lý hô hấp là bệnh lý thường gặp ở cả 2 nhóm với tỷ lệ lần lượt là 27,8%

và 29,4% Ở nhóm người lớn, 2 nhóm bệnh lý thận-tiết niệu và thần kinh đều chiếm 19,4% số bệnh nhân, tiếp theo là bệnh về nội tiết-đái tháo đường với 16,7%

3.1.2.2 Can thiệp, thủ thuật xâm lấn, phẫu thuật trên bệnh nhân

Số can thiệp, thủ thuật xâm lấn trên mỗi bệnh nhân và tỉ lệ các loại can thiệp , thủ

thuật được thể hiện ở bảng sau:

Bảng 3.4 Thủ thuật xâm lấn, phẫu thuật trên bệnh nhân

Nhóm bệnh nhân Người lớn (N=36)

Ở cả 2 nhóm, 100% bệnh nhân được thực hiện ít nhất một thủ thuật xâm lấn, tỷ lệ

bệnh nhận có 4-6 thủ thuật xâm lấn chiếm đa số với tổng tỷ lệ là 69,4% ở nhóm người

lớn và 79,4% ở nhóm trẻ em Thủ thuật phổ biến nhất ở 2 nhóm là thở máy xâm nhập

(94,4% và 82,4%) Tỷ lệ bệnh nhân thực hiện phẫu thuật trước sử dụng colistin ở 2 nhóm

lần lượt là 66,7% và 70,6%; trong đó đa số là phẫu thuật lồng ngực (61,1% và 70,6%)

3.1.2.3 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn trên bệnh nhân

Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn phân loại theo cơ quan nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong cả đợt điều trị được thể hiện trong bảng sau

Bảng 3.5 Bệnh lý nhiễm khuẩn trong thời gian nằm viện

Chẩn đoán nhiễm khuẩn

Nhóm bệnh nhân Người lớn (N=36)

Số lượng (%)

Trẻ em (N=34)

Số lượng (%) Nhiễm khuẩn hô hấp

Nhiễm khuẩn huyết

3.1.2.4 Đặc điểm chức năng thận tại thời điểm trước khi sử dụng colistin

Nghiên cứu chỉ phân loại chức năng thận trên nhóm bệnh nhân người lớn do trên trẻ

em, chưa có khuyến cáo phân loại chức năng thận để hiệu chỉnh liều sử dụng colistin Tại thời điểm trước chỉ định colistin, nhóm người lớn có 1 bệnh nhân không tính được CLcr, có 3 bệnh nhân lọc máu liên tục, chức năng thận theo CLcr của 32 bệnh nhân còn lại được phân loại trong bảng sau:

Bảng 3.6 Phân loại chức năng thận trước chỉ định colistin trên nhóm bệnh nhân

3.1.2.5 Kết quả điều trị và thời gian nằm viện

Kết quả điều trị và thời gian nằm viện của cả đợt điều trị tại bệnh viện của 2 nhóm bệnh nhân được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.7 Kết quả điều trị và thời gian nằm viện

Nhóm bệnh nhân Người lớn (N=36)

Số lượng (%)

Trẻ em (N=34)

Số lượng (%) Kết quả điều trị

Min: 13; Max:111

40 (29-85) Min: 10; Max: 237

Ở cả 2 nhóm, kết quả điều trị khỏi và đỡ giảm đều chiếm tỷ lệ lớn với tổng tỷ lệ 2 kết quả điều trị này là 61,1% ở nhóm người lớn, 55,9% ở nhóm trẻ em

Đa số bệnh nhân ở 2 nhóm có thời gian nằm viện từ 1-2 tháng với trung vị và khoảng

tứ phân vị là 46 (30-68) ngày và 40 (29-85) ngày

3.1.3 Đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân

3.1.3.1 Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh

Trong cả quá trình nằm viện, nhóm người lớn có 34/36 bệnh nhân (94,4%) được làm xét nghiệm vi sinh với 32/34 (94,1%) bệnh nhân phân lập được vi khuẩn Trong khi đó,

số lượng bệnh nhân ở nhóm trẻ em được làm xét nghiệm vi sinh là 100% với 21/34 (61,8%) bệnh nhân phân lập được vi khuẩn

Số lượng (%)

Trẻ em

Số lượng (%) Mẫu bệnh phẩm

có tỷ lệ dương tính với vi khuẩn thấp: 16,8% và 9,4%

3.1.3.3 Các vi khuẩn phân lập được trong điều trị

Các vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân trong quả trình điều trị nhiễm khuẩn tính tới khi kết thúc sử dụng colistin được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.9 Các vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân

Thời gian điều trị Trước chỉ định colistin Trong điều trị colistin Người lớn Trẻ em Người lớn Trẻ em

Vi khuẩn phân lập được

Ở cả 2 nhóm nghiên cứu, đa số các chủng vi khuẩn phân lập được đều là Gram âm; Trong đó 2 loại vi khuẩn chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả 2 nhóm trước chỉ định colistin là:

Acinetobater baumannii (44,4% và 50%); Klebsiella pneumoniae (24,4% và 28,6%)

Trong thời gian điều trị với colistin, vi khuẩn phân lập được nhiều nhất ở nhóm người

lớn là Klebsiella pneumoniae (28,1%), còn ở nhóm trẻ em là Acinetobater baumannii

với (33,3%)

3.1.3.4 Các vi khuẩn là chỉ định đích của colistin

Bảng 3.10 Vi khuẩn là chỉ định đích của colistin

Nhóm bệnh nhân Người lớn

Chủng vi khuẩn phổ biến nhất liên quan tới chỉ định colistin là Acinetobater

baumannii với 55,6% ở nhóm người lớn và 53,8% ở nhóm trẻ em, tiếp theo là

Klebsiella pneumoniae với 30,6% và 23,1% lần lượt ở hai nhóm Ngoài chủng

S.maltophila, các vi khuẩn chỉ định đích của colistin đa số phân lập được từ đờm