Viêm thận lupus

Đáp ứng tự miễn khởi dẫn từ tự kháng nguyên và không tùy thuộc tế bào T Những tự kháng nguyên là DNA/Nucleosome

VIÊM THẬN LUPUS

ROBERT C ATKINS VIỆT NAM THÁNG 11/2005

SINH BỆNH HỌC CỦA SLE

o Đáp ứng tự miễn khởi dẫn từ tự kháng nguyên và

không tùy thuộc tế bào T

o Những tự kháng nguyên là DNA/Nucleosome

o Mỗi tự kháng thể (phản ứng khác nhau với những

kháng nguyên cầu thận) gây ra những tổn thương

khác nhau và những thể bệnh lý khác nhau

o Tự kháng thể tạo ra từ những tế bào B dơới tác động hoạt hoá của tế bào T tự phản ứng thâm nhập vào thận gây viêm mạch máu và viêm thận mô kẽ

PHÂN LOẠI HÌNH THÁI HỌC CỦA

VIÊM THẬN LUPUS THEO CỦA WHO

Viêm cầu thận xơ hóa tiến triển

PHÂN LOẠI VIÊM THẬN LUPUS

Loại V – Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển

Weening J et al, Kidney Int, 2004; 65:521

ĐIỀU TRỊ HIỆN TẠI - 2000

o Bệnh phức tạp, do nhiều căn nguyên

o Không điều trị đặc hiệu khi chưa xác

định rõ cơ chế sinh bệnh học

o Điều trị cần nhắm tới cả đáp ứng miễn dịch dịch thể( tế bào B) và miễn dịch tế bào (tế bào T)

o Nhiều chọn lựa điều trị để ức chế toàn bộ những đáp ứng viêm và miễn dịch

NHỮNG NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ

VIÊM THẬN LUPUS

o Không có điều trị lành bệnh

o Mục đích – Giảm triệu chứng và chậm tiến triển

o Các thuốc có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng – điều trị cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ

o Tuy nhiên ít có nghiên cứu để xác định rõ hiệu

quả so với những tác dụng phụ (NIH)

o Khó đánh giá hiệu quả vì:

 Không tiên đoán được bệnh nền tảng

 Không thể theo dõi chính xác hoạt tính của bệnh

TỈ LỆ SỐNG CÒN CỦA BN SLE

Tất cả LUPUS

1953-69 49

1970-79 82

1980-89 86

1990-95 92

% % Sống còn 5 năm Viêm thận Viêm thận LUPUS nhóm IV 44 17

67 55

82 80

82 82

Cameron-ISN 1997

SỐNG CÒN SAU 5 NĂM CỦA

VIÊM THẬN LUPUS

Viêm thận Lupus

Độc tế bào +++

+Độc tế bào TM ++

ĐIỀU TRỊ – CÂN NHẮC GIỮA

HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH

 Bệnh nặng (hoặc tái phát )

- điều trị tích cực

4. Duy trì

- hạn chế tác dụng phụ của thuốc.

- tuân thủ điều trị

ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY CỦA VIÊM THẬN LUPUS

Những nguyên lý căn bản :

2. Hầu hết loại III hay IV theo WHO (viêm cầu thận

tăng sinh) đều tiến triển đến suy thận Những

thử nghiệm đối chứng đưa ra lợi ích chậm Điều trị bằng ức chế miễn dịch phối hợp

3. Loại II (trung mô) và V (màng) theo WHO – tiến

triển thay đổi Không có thử nghiệm đối chứng Điều trị theo kinh nghiệm.

4. Loại VI theo WHO (tiến triển )

 Có kết quả tốt với lọc thận và thay thận

 Không có vai trò của miễn dịch trị liệu

Những phác đồ thường dùng

Phác đồ NIH

Cyclophosphamide truyền TM mỗi tháng 0,5– 1.0g/m² trong 6 tháng + steroids

Duy trì Cyclophosphamide mỗi 3 tháng trong

DIỄN TIẾN CỦA 11 BN VIÊM THẬN LUPUS

DÙNG PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ NIH

NHỮNG PHƯƠNG THỨC ĐIỀU TRỊ KHÁC

TRONG VIÊM THẬN LUPUS NẶNG

o Trích huyết tương – không hiệu quả

o TM Gamma-globulin – chưa được

chứng minh

o Chiếu xạ toàn bộ hệ bạch huyết – ít

được sử dụng

o Thuốc kháng đông và kháng tiểu cầu

– chưa được chứng minh

THỬ NGHIỆM ĐỐI CHỨNG ĐIỀU TRỊ BẰNG THAY HUYẾT TƯƠNG TRONG VIÊM THẬN LUPUS NẶNG

Lewis và cs NEJM 326-373, 1992

o SLE 111, IV &V – S Creatinine 180

o Trị liệu chuẩn – 48 bệnh nhân

- Prednisolone (60mg20mg) &

- Cyclophosphamide( 8 tuần)

o Trị liệu chuẩn+ thay huyết tương – 40 bệnh

nhân (34L tuần 3 lần trong 4 tuần) theo dõi trong 3 năm

o Ngưng thử nghiệm sớm vì khôngï cải thiện với thay huyết tương

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG CỦA SLE

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG CỦA SLE

Thay huyết tương : những kết quả chính yếu khi thêm vào steroids+độc tế bào

CÓ CẦN PHẢI SINH THIẾT THẬN KHÔNG ?

o Chủ yếu để chẩn đoán ban đầu, phân Chủ yếu để chẩn

loại và chế độ điều trị

o Xác nhận “tái phát”

o Xác định ngừng hoạt động

VIÊM THẬN LUPUS TRONG 3 NĂM-

TRUNG TÂM Y KHOA MONASH

43 bệnh nhân (chiếm 7% tồng số sinh thiết thận)

DÙNG THÊM THUỐC ĐỘC TẾ BÀO CÓ LỢI ÍCH HƠN CHỈ STEROIDS ?

Có thể thêm

Phương pháp COCHRANE

o Đề cương chi tiết được công bố trước đó (Cochrane Library, phát hành 1,2001)

o TIÊU CHUẨN NHẬN VÀO : RCTs hay gần như RCTs

o Nghiên cứu có hệ thống toàn diện

Medline(1966 -2004), Embase(1988-2004) và Cochrane Controlled Trial Registry.

o Trích xuất dữ liệu, phân tích dữ liệu và đánh giá chất lượng phương pháp được thực hiện bởi 2 nhà nghiên cứu độc lập

Study RR (random)

95% CI

01 Cyclophosphamide

Steinberg 1971 2.63 [0.13, 54.64] Donadio 1978 1.08 [0.36, 3.28] Austin 1986 0.68 [0.31, 1.48] Sesso 1994 0.71 [0.14, 3.66] Gourley 1996 4.91 [0.66, 36.40]

Subtotal (95% CI) 0.98 [0.53, 1.82]

Total events: 29 (Treatment), 15 (Control)

Test for heterogeneity: Chi² = 4.43, df = 4 (P = 0.35), I² = 9.7%

RR (random) 95% CI

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours treatment Favours control

TỬ VONG

Cyclophosphamide + steroids vs steroids alone

Study RR (random)

95% CI

01 Cyclophosphamide

Donadio 1978 0.72 [0.23, 2.25] Austin 1986 0.37 [0.13, 1.08] Boumpas 1992 0.73 [0.28, 1.92] Sesso 1994 0.71 [0.14, 3.66] Gourley 1996 0.74 [0.29, 1.86]

Subtotal (95% CI) 0.63 [0.39, 1.03]

Total events: 27 (Treatment), 26 (Control)

RR (random) 95% CI

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours treatment Favours control

SUY THẬN MÃN GĐ CUỐI

Cyclophosphamide + steroids vs steroids

alone

Study RR (random)

95% CI

01 Cyclophosphamide

Austin 1986 0.47 [0.22, 1.03] Boumpas 1992 0.52 [0.27, 1.02] Sesso 1994 0.86 [0.29, 2.56] Gourley 1996 0.74 [0.34, 1.59]

Subtotal (95% CI) 0.59 [0.40, 0.88]

Total events: 35 (Treatment), 32 (Control)

Test for heterogeneity: Chi² = 1.22, df = 3 (P = 0.75), I² = 0%

RR (random) 95% CI

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours treatment Favours control

Créatinine HT tăng gấp đôi

Cyclophosphamide + steroids hoặc chỉ steroids

Study RR (random)

95% CI

Subtotal (95% CI)

Total events: 27 (Treatment), 17 (Control)

Test for heterogeneity: Chi² = 3.73, df = 5 (P = 0.59), I² = 0%

RR (random) 95% CI

Favours treatment Favours control

Nhoểm trùng chính yếu

Cyclophosphamide + steroids hoặc chỉ steroids

01 Cyclophosphamide

Steinberg 1971 0.29 [0.01, 6.07] Donadio 1978 0.54 [0.11, 2.69] Austin 1986 0.46 [0.14, 1.47] Boumpas 1992 3.17 [0.16, 63.45] Sesso 1994 2.14 [0.22, 21.10] Gourley 1996 1.12 [0.53, 2.40]

0.87 [0.50, 1.51]

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

Study RR (random)

95% CI

Subtotal (95% CI)

Total events: 47 (Treatment), 9 (Control)

Test for heterogeneity: Chi² = 2.27, df = 2 (P = 0.32), I² = 11.8%

RR (random) 95% CI

Favours treatment Favours control

Suy chức năng buồng trứng

Cyclophosphamide + steroids hoặc chỉ steroids

01 Cyclophosphamide

Austin 1986 3.33 [0.90, 12.35] Boumpas 1992 9.07 [0.56, 147.16] Gourley 1996 1.67 [0.86, 3.24]

2.18 [1.10, 4.34]

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

Tóm tắt những kết quả chính

 Cyclophosphamide cải thiện kết quả ở thận nhưng không thay đổi được tỉ lệ tử vong

RR 0,59 [0,40-0,88]

 Azathioprine giảm tỉ lệ tử vong, không cải

thiện kết quả lâu dài của viêm thận

LIỆU CYCLOPHOSPHAMIDE TM ĐƯỢC ƯA CHUỘNG HƠN ĐƯỜNG

UỐNG KHÔNG?

Có thể có, vì

- hiệu quả tốt hơn

- tuân thủ điều trị tốt hơn

- ít ác tính hơn

Nhưng:

- bất tiện

- tăng độc tính trên bàng quang và

buồng trứng, rụng tóc và nhiễm trùng.

LIỆU TM CYCLOPHOSPHAMIDE (TM) CÓ TỐT HƠN AZATHIOPRINE (UỐNG)

TRONG ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ VIÊM THẬN DO LUPUS KHÔNG?

 Tỉ lệ sống còn về lâu dài như nhau

 Vẫn chưa có thử nghiệm lâm sàng có

i ch ng

đố i ch ng ứ

đố ứ

ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ VÀ

“ĐỢT VIÊM THẬN BÙNG PHÁT”

 Điều trị tích cực với corticoid tấn công (IV) và cyclophosphamide uống làm giảm số đợt

bùng phát và diễãn tiến đến suy thận

Tỉ lệ sống còn của thận: 93%/ 10năm

67%/ 20năm

Ponticelli ndt

CÓ THỂ NGỪNG ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ ?

 Mục đích: ức chế được bệnh vói ít tác

dụng phụ nhất

 Sử dụng corticoid liều thấp +/-

azathioprine

 Thời gian: 3-5 năm

 Tiếp tục điều trị 1năm sau khi bệnh ngừng hoạt động

THẬN NHÂN TẠO VÀ GHÉP THẬN CÓ PHẢI LÀ LỰA CHỌN TỐT CHO

VIÊM THẬN LUPUS GĐ CUỐI?

 Có

 20% viêm thận do lupus sẽ diễn tiến

suy thận giai đọan cuối trong 5 năm

 Điều trị qùa mức và có độc tính cao

không được chấp nhận vì với lupus tỉ lệ sống của bệnh nhân đựợc lọc máu và ghép thận không giảm

VIÊM THẬN DO LUPUS GIAI

ĐỌAN CUỐI Ở ÚC

Tất cả bn 70% 82%

SỬ DỤNG CYCLOSPORIN A TRONG VIÊM THẬN LUPUS

 Ức chế tổng hợp IL-2

 Làm giảm độ hoạt động viêm thận

lupus nhóm IV theo WHO

 Có thể làm giảm đạm niệu trong viêm thận lupus nhóm V theo WHO

 Không làm giảm nồng độ kháng thể

kháng ds DNA

 Có thể không có lợi trong giai đoạn

cấp nhưng có vai trò trong điều trị duy trì

SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL TRONG VIÊM THẬN LUPUS

 Ưùc chế tăng sinh và kết dính của

lymphocyte

 Trên chuột: làm giảm tổn thương của viêm thận lupus

 Được dùng rộng rãi trong ghép thận

 Đã được dùng cho 2bn viêm thận lupus

nhóm III, IV và giảm được đạm niệu

Briggs et al Am J Kid Dis 1998

2-CHLORO 2 DEOXYADENOSINE

(2-CdA) TRONG VIÊM THẬN DO LUPUS

 Thúc đẩy lymphocyte chết theo chương

trình do làm giảm adenosine deaminase

 12 bn / nghiên cứu giai đoạn 1

 Truyền TM / 7ngày → chỉ làm giảm tế

bàoT và B

 Sau 1 năm ~ 50% Đáp ứng giảm đạm niệu và tiểu máu

 An toàn và ít gây nhiễm trùng

Davis et al NIH Arthitis & Rheumatism 1998

CÒN MMF ?

phân phối ngẫu nhiên không đăc hiệu

2.5mg/kg/ngày

thành Aza 1.5mg/kg/ngày

Lui bệnh một phần: 0.3g/ngày< đạm niệu <

Chan TM et al NEJM 2000;343:1156-62

 Không có sự khác biệt trong việc lui bệnh

hoàn toàn hay một phần.(Có nghiên cứu nào thiết kế tốt để chỉ ra sự khác biệt ?

Hiện tại chưa có nghiên cứu nào )

 Không có sự khác biệt về:

 .Thời gian đạt được lui bệnh .Tai biến nhiễm trùng

 Tái phát

 Tử vong: MMF=0, Cyclo=2

 Tiếp tục theo dõi thử nhiệm trước

 Đổi MMF sang Aza từ tháng 12

 48 bn thdõi 1năm, 41bn 2năm, 26bn 3năm

 Không khác biệt trong việc lui bệnh

hoàn toàn hay một phần Creatinin và

Clearance creatinin như nhau

 MMF có tỉ lệ nhiễm trùng thấp hơn (p=0.001)

 Tỉ lệ tái phát: 46% /MMF, 17% /

Appel Get al.ASN abstract 2003

côngvới MMF & Cyclo (IV)

một phần, creatinine, đạm niệu, XN huyết thanh

Cyclo TM

Contreras G et al.NEJM,2004;350(10):971-80

(MMF/ điều trị duy trì)

vào nghiên cứu hoặc bằng phong bì đóng kín

hispanic và da đen – điều trị tấn công cyclophos + corticoid hàng tháng (7 liều)

trì (tất cả đều kết hợp với Pred 0.5mg/kg/ngày)/ 1-3 năm

- 0,5-1.0g cyclophos (IV) mỗi 3 tháng

- 1-3mg/kg/ngày aza (uống)

- 500-3000mg/ngày mycophenolate

C ontreras G et al

NEJM,2004;350(10):971-80

30tháng/ Aza 42 bn điều trị 6 đợt , 6-7 liều

MMF (p=0.003 Aza vs Cyclo)

ESRF ): 3 bn/ Cyclo, 1bn/ MMF, 1 bn/Aza (tỉ lệ

sống sót của thận p= ns)

(p=0.02 MMF vs Cyclo)

đọan điều trị duy trì

Adam A et al ASN Abstract 20004

hành

hay MMF,tất cả đều kết hợp với corticoid

NHỮNG GỢI Ý TRONG THỰC HÀNH

LÂM SÀNG

nhất trong điều trị DPLN

NHƯNG

chưa có đủ bằng chứng từ những thử nhhiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đưa ra liều, đường

dùng và thời gian điều trị lý tưởng

vong : một phản ánh của thới đại ( những năm đầu

KHUYẾN CÁO

 Điều trị tấn công khởi đầu với

Cyclophosphamide & corticoid dường như vẫn còn được chấp thuận

 Có thể đổi sang thuốc ít độc hơn,

như azathioprine hay mycophenolate, sau 3-6 tháng nhưng điều này vẫn

chưa có bằng chứng chắc chắn

HƯỚNG ĐIỀU TRỊ VIÊM THẬN

LUPUS TRONG TƯƠNG LAI

công nhưng có độc tính

như: deoxyspergualin ức chế cả 2 nhánh của đáp ứng miễn dịch

thụ thể có nhiều hứa hẹn

khi phát triển các điều trị đặc hiệu về miễn dịch